丙肝治疗的研究进展

1、丙肝治疗的研究进展 难治性患者强化、联合直接抗病毒药物 初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒 载量 既往治疗无效患者复发、无应答 新型小分子药物的研究进展 SVR率率 (%) 派罗欣派罗欣+RBV; * p40岁岁 亚洲人亚洲人 白人白人 黑人黑人否否 是是非非1型型 67* 52 64* 56 69* 51 70* 59* 34 63* 56 61* 48 76* 49 77* 44 331型型 4106 4106 75 kg 女性女性 年龄年龄 人种人种 ALT 肝硬化肝硬化 40岁岁 HCV RNA 基因型基因型 Swain, M et al. EASL 2006; #611; Berg

2、 T, et al. Hepatololgy 2006; 44(Suppl 1): 321A. 筛选患者筛选患者 周周 7248024 派罗欣派罗欣180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林1200 mg/天天 随访随访 派罗欣派罗欣180 g/周周 +利巴韦林利巴韦林1600 mg/天天 随访随访 派罗欣派罗欣270 g/周周 +利巴韦林利巴韦林1200 mg/天天 随访随访 派罗欣派罗欣270 g/周周 +利巴韦林利巴韦林1600 mg/天天 随访随访 A B C D Fried M, et al. HEPATOLOGY, 2008 入组患者为基因1型、体重85kg、HCV RNA水平800,

3、000IU/ml A B C D 72小时小时 1周周 2周周 4周周 12周周 24周周 HCV RNA按log10换算的IU/mL观测均值制图时换算回原始数值 HCV RNA PCR检测结果 (IU/mL) 100 1000 10 000 100 000 1 000 000 10 000 000 时间（天）时间（天） 115294357718599113127141155169 B: 派罗欣派罗欣180 g + 利巴韦林利巴韦林1600 mg D: 派罗欣派罗欣270 g + 利巴韦林利巴韦林1600 mg A: 派罗欣派罗欣180 g + 利巴韦林利巴韦林1200 mg C: 派罗欣派罗

4、欣270 g + 利巴韦林利巴韦林1200 mg Fried MW, et al. Hepatology. 2008; 48(4): 1033-43. 患者比例患者比例 (%) SVR = HCV RNA 50 IU/mL ITT; 丢失=失败 10 15 20 25 30 35 40 45 50 派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg, n=46派罗欣180 g +利巴韦林1600 mg, n=47 派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg, n=47派罗欣270 g +利巴韦林1600 mg, n=47 28% 32% 36% 47% SVR 40% 46% 42% 19% 复发率复发率

5、 Fried MW, et al. Hepatology. 2008; 48(4): 1033-43. 随访随访 随访随访 随访随访 随访随访 时间（周）时间（周） 7248012 派罗欣派罗欣180 g/周周+ 利巴韦林利巴韦林1200 mg天天 派罗欣派罗欣180 g/周周+ 利巴韦林利巴韦林1400 mg或或1600 mg/天天 患者筛查患者筛查 (n=1140) n=190 n=190 n=380 n=380 B A D C 利巴韦林利巴韦林1200 mg/天天 利巴韦林利巴韦林1400 mg或或1600 mg/天天 派罗欣派罗欣 360 g/周周+ 派罗欣派罗欣 360 g/周周+

6、派罗欣派罗欣180 g/周周+ 派罗欣派罗欣180 g/周周+ HCV RNA 阴性阴性 = 使用罗氏使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测试剂检测 15 IU/mL SVR率率 (%) 48 16 49 29 47 34 40 41 023 129132284265569611761 0 10 20 30 40 50 60 n= 派罗欣派罗欣 180 g/wk + RBV 1200 mg/d 派罗欣派罗欣 360/180 g/wk + RBV 1200 mg/d 派罗欣派罗欣 180 g/wk + RBV 1400/1600 mg/d 派罗欣派罗欣 360/180 g/wk + R

7、BV 1400/1600 mg/d Reddy K, et al. AASLD 2009, #61. NAS评分评分3的患者，的患者，派罗欣派罗欣高剂量诱导高剂量诱导 和和/或高剂量或高剂量RBV，能达到更高的，能达到更高的SVR率率 在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量派罗欣派罗欣有较大的安全用药剂量范围有较大的安全用药剂量范围 持续病毒学持续病毒学 应答应答 (SVR) 无应答无应答 复发复发 HCV RNA 阴性阴性 HCV RNA水平水平 检测限 6个月个月 1. Strader D, et al. Hepatolog

8、y 2004; 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081 突破突破 基线基线治疗过程治疗过程 EOT 随访随访 随访结束随访结束 随访随访 +利巴韦林利巴韦林 1000/1200 mg/天天 派罗欣派罗欣180 g/周周 04824123660728496 治疗时间（周）治疗时间（周） N=107 Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A 107例复发患者， 81%患者为基因1型 98例完成72周治疗 42%*接受过派罗欣治疗 54%*接受过PEG-IFN alfa-2b

9、(12KD)治疗 *2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利巴韦林 Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628. 50% 72周周 0 50 25 SVR (%) 33% EPIC研究研究 Kaiser研究研究 既往既往PEG-IFN+RBV复发患者采用复发患者采用 派罗欣派罗欣+RBV再次治疗再次治疗 既往既往PEG-IFN+RBV复发患者采用复发患者采用 PEG-

10、IFN alfa-2b+RBV再次治疗再次治疗 48周周 8% Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528540. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628. 48周周 16% 72周周 0 20 10 SVR (%) 4% EPIC研究研究 REPEAT研究研究 基因基因1/4型，既往型，既往PEG-IFN alfa-2b+RBV 无应答患者采用无应答患者采用派罗欣派罗欣+RBV再次治疗再次治疗 基因基因1型，既往型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者无应答患者 采用采用PEG-

11、IFN alfa-2b+RBV再次治疗再次治疗 48周周 n= 检测限：125 IU/mL检测限：50 IU/mL 蛋白酶抑制剂：Telaprevir（特拉波韦，TVR） 和Boceprevir（博赛波韦，BOC）、BI201335以 及TMC435350 聚合酶抑制剂（R1626 ） NS5a抑制剂（PSI -7977） 部分已经在国外上市或正在临床试验，在我国 也将进入临床药物试验。 telaprevir是一种基因1型HCV蛋白酶的特异性靶 向抑制剂，2008年美国肝病年会报告以PEG-IFN -2a联合RBV基础上加用telaprevir治疗难治性丙 型肝炎患者的研究结果显示，73%的既

12、往治疗复发 者以及41%的既往治疗无应答者在治疗12周时 HCV RNA低于检测水平；SVR61%,复发率6% 。 随机、安慰剂对照、临床II期试验 Telaprevir 750 mg/8小时小时+ 派罗欣派罗欣+RBV (n = 79) 派罗欣派罗欣+RBV Telaprevir+派罗欣派罗欣+RBV (n = 79) Telaprevir+派罗欣派罗欣+RBV (n = 17) 派罗欣派罗欣+RBV 基因1型 初治患者* (N = 250) 12周周 *患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。 24周周48周周 48周随访周随访 安慰剂安慰剂+派罗欣派罗

13、欣180 g/周周+RBV1000/1200 mg QD (n = 75) 随访随访24周周 McHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4. 60周随访周随访 随访随访24周周 A B C D 41% 23% 67% 6% 61% 2% 35% 33% 0% 20% 40% 60% 80% 100% SVR复发复发 病毒学应答率（%） PR48T12PR48 T12PR24T12PR12 T: Telaprevir; P: 派罗欣派罗欣; R: RBV McHutchison J, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1827

14、-38. P=0.02 P=0.002 48周随访周随访 （周）周）480 安慰剂安慰剂+派罗欣派罗欣180 g/周周+RBV1000/1200 mg QD (n = 82) Telaprevir 750 mg/8小时小时 +派罗欣派罗欣+RBV (n = 81) Telaprevir 750 mg/8小时小时 +派罗欣派罗欣+RBV(n = 82) 2412 派罗欣派罗欣+RBV Telaprevir 750 mg/8小时小时 +派罗欣派罗欣(n =78) 4 A B C D *患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。 C、D组：若在第4周至第10周未获得

15、RVR或HCV RNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后， 开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。 A组：若12周下降2log，且24周HCV RNA仍未转阴，则停止治疗。 基因1型 初治患者* (N = 323) 随访随访 24周周 60周随访周随访 60周随访周随访 Zeuzem S, et al. AASLD 2008. Abstract 243. 14% 22% 69% 46% 60% 30% 36% 48% 0% 20% 40% 60% 80% SVR率率 复发率复发率 患者比例（%） PR48 T12PR24 T12PR12T12P12 Hezode C, et al. N En

16、gl J Med 2009; 360: 1839-50. T: Telaprevir; P: 派罗欣派罗欣; R: RBV P=0.004 P=0.003 Everson et al, AASLD 2009, poster (1565) 1% 8% 32% 54% 32% 22% 0% 20% 40% 60% 80% 皮疹贫血 患者比例（%） T12/PR24 PR48 T: Telaprevir; P: 派罗欣派罗欣; R: RBV 严重的皮疹 T12/PR24组与组与PR48组间存在显著性差异组间存在显著性差异 随机分组 (1:1:1:1) 周周 480 安慰剂安慰剂+派罗欣派罗欣+RBV

17、 TVR 750mg q8h+派罗欣派罗欣+RBV TVR 750mg q8h+派罗欣派罗欣 基因1型慢性丙肝peg-IFN + RBV 无应答或复发患者，n=453 24$12 180 g/wk 1000-1200 mg/d 首剂的负荷剂量为1125 mg 若未获得EVR (下降2 log)则中止治疗, A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件 $ 若HCV RNA仍为阳性，则中止治疗 派罗欣派罗欣+RBV TVR 750mg q8h +派罗派罗 欣欣 +RBV A B C D 安慰剂安慰剂+派罗欣派罗欣+RBV 派罗欣派罗欣+RBV 随访随访 随访随访 随访随访 随访随访 McH

18、utchison et al, AASLD 2009 McHutchison et al, AASLD 2009 14% 53% 24% 51% 0% 20% 40% 60% 80% SVR率率 患者比例（%） PR48 T24PR48 T24P24T12PR24 T: Telaprevir; P: 派罗欣派罗欣; R: RBV 复发率复发率 52% 4% 53% 28% P0.05 P0.05 McHutchison et al, AASLD 2009 0% 1% 4%4% 6% 25% 3% 1% 9% 5% 1% 10% 0% 10% 20% 30% 3级皮疹级皮疹 3级贫血级贫血 不良

19、事件停药不良事件停药 患者比例患者比例 (%) PR48 T24PR48 T24P24T12PR24 T: Telaprevir; P: 派罗欣派罗欣; R: RBV Telaprevir治疗具有显著的早期病毒学应答率 Telaprevir联合标准治疗获得最佳疗效。 皮疹、贫血在Telaprevir治疗组中较为多发。 McHutchison et al, AASLD 2009; Everson et al, AASLD 2009, poster (1565); Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-50; McHutchison J, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1827-38. N H N O O O N H O O O O N N H O S O F R7227 (ITMN-191) NS