第七章 抗肿瘤药 第一节生物烷化剂

1、 Cancer new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues. 癌癌 = 岩岩 “癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累 累累毒根深臧，穿孔透里毒根深臧，穿孔透里” “乳癌，其疮型嵌凹如岩乳癌，其疮型嵌凹如岩” Cancer Cancer, which may arise from any type of cell and in any b

2、ody tissue, is not a single disease but a large number of diseases classified according to the tissue and type of cell of origin. 癌癌 恶性肿瘤恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病 肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法 手术治疗；手术治疗； 化学治疗化学治疗； 放射治疗；放射治疗； 综合治疗；综合治疗； 中医治疗；中医治疗； 西医治疗西医治疗 肿瘤治疗肿瘤治疗 Chemot

3、herapeutic cure is possible in a high percentage: uterine cancer; acute leukemia, especially in children; Hodgkins disease and diffuse large-cell lymphoma; testicular carcinoma; ovarian carcinoma; small-cell carcinoma of the lung; and several of the cancers of children are examples. 抗肿瘤药简介抗肿瘤药简介 始自四

4、十年代氮芥始自四十年代氮芥 现化学治疗已经有很大进展现化学治疗已经有很大进展 联合化疗和综合化疗的阶段联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人治愈病人 明显地延长病人的生命明显地延长病人的生命 基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究进展对肿瘤特性的研究进展 分子生物学、细胞生物学的研究分子生物学、细胞生物学的研究 为药物提供了新的方向和新的作用靶点为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为 临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提

5、 供了依据供了依据 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-靶点靶点 作用于作用于DNA 烷化剂烷化剂 代谢物代谢物 作用于有丝分裂过程作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分某些天然活性成分 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-作用原理和来源作用原理和来源 烷化剂烷化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物 第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂 Bioalkylating Agents 生物烷化剂的定义生物烷化剂的定义 在体内能形成在体内能形成缺电子缺电子活泼中间体或其活泼中间体或其 它具有活泼的它具有活泼的亲电性亲电性基团的化合物基团的化合

6、物 进而与生物大分子中含有丰富电子的进而与生物大分子中含有丰富电子的 基团基团（如（如DNA、RNA或某些重要的或某些重要的 酶类）酶类）（如氨基、巯基、羟基、羧基、（如氨基、巯基、羟基、羧基、 磷酸基等）磷酸基等） 发生发生共价结合共价结合，使其丧失活性，使其丧失活性 毒副反应毒副反应 属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 恶心恶心 呕吐呕吐 骨髓抑

7、制骨髓抑制 脱发等脱发等 烷化剂分类烷化剂分类-化学结构化学结构 氮芥类氮芥类 乙撑亚胺类乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类亚硝基脲类 肼类肼类 盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 结构和化学名结构和化学名 N-甲基甲基- N-（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐 （N-Methyl- N-（2-chloroethyl）2- chloroethylaminehydrochloride） 发现发现-化学武器化学武器 发现发现-芥子气芥子气 来源于芥子气来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气第一次世界大战期间作为毒气

8、烷化剂毒剂烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用由于对人的毒性太大，不可能作为药用 结构特点结构特点 N Cl Cl 烷基化部分烷基化部分 （双（双-氯乙氨基）氯乙氨基） 载体部分载体部分 （本品为甲基）（本品为甲基） 载体部分载体部分 脂肪氮芥脂肪氮芥 载体部分为载体部分为脂肪烃基脂肪烃基 改善药代动力学性质改善药代动力学性质 在体内的吸收、分布等在体内的吸收、分布等 N Cl Cl 脂肪氮芥脂肪氮芥 氮原子碱性较强氮原子碱性较强 游离状态和生理游离状态和生理pH时，使时，使-氯原子离去生成氯原子离去生成乙撑亚乙撑亚 胺胺离子

9、离子 成为亲电性的强烷化剂成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 N Cl Cl -Cl N Cl X N X Cl -Cl Y N X N X Y SN2亲核取代亲核取代 脂肪氮芥的烷基化历程脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应（双分子亲核取代反应（SN2） 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大选择性比较差，毒性比较大 作用机理作用机理 稳定性稳定性 水溶液中很不稳定水溶液中很不稳

10、定 氮芥在氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活以上的水溶液将分解而失活 水溶液水溶液pH为为35， 注射剂的注射剂的pH必须保持在必须保持在3.05.0 缺点缺点 只对淋巴瘤有效只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服不能口服 选择性差选择性差 毒性大毒性大 （特别是对造血器官）（特别是对造血器官） 结构改造结构改造 先导化合物先导化合物-氮芥氮芥 降低毒性降低毒性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反 应性应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 氮芥类药物的合成通法氮芥类

11、药物的合成通法 NR CH2CH2Cl CH2CH2Cl Route 1： RNH2H2CCH2 O + NR CH2CH2OH CH2CH2OH POCl3, NR CH2CH2Cl CH2CH2Cl or SOCl2 Route 2： HN CH2CH2OH CH2CH2OH R+ NR CH2CH2OH CH2CH2OH POCl3, NR CH2CH2Cl CH2CH2Cl or SOCl2 X 环磷酰胺环磷酰胺 Cyclophosphamide 癌得星（癌得星（Endoxan，Cytoxan) NH P O N Cl Cl O .H2O 结构和化学名结构和化学名 N，N-双双-（-氯

12、乙基）氯乙基）-N-（3-羟丙基）羟丙基） 磷酰二胺内酯一水合物磷酰二胺内酯一水合物 N，N-bis（-chloroethyl）-N，O- propylenephosphoricacid esterdiamidehydrate NH P O N Cl Cl O .H2O 1 2 3 4 结构特点结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环环 状磷酰胺内酯状磷酰胺内酯 NH P O N Cl Cl O .H2O 发现发现-增加选择性的前药增加选择性的前药 在肿瘤组织中，在肿瘤组织中，磷酰胺酶磷酰胺酶的活性高于正的活性高于正 常组织常组织 含磷酰氨基的前体药物含磷酰

13、氨基的前体药物 在肿瘤组织中被在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化磷酰胺酶催化裂解成活性的裂解成活性的 去甲氮芥发挥作用去甲氮芥发挥作用 发现发现-降低毒性降低毒性 吸电子的吸电子的磷酰基磷酰基使氮原子上的电子云密使氮原子上的电子云密 度降低度降低 氮原子氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化的亲核性降低了氯原子的烷基化 能力能力 使毒性降低使毒性降低 4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺 体内代谢体内代谢- -作用机理作用机理 H2N P N Cl Cl O O O NH P O N Cl Cl O NH P O N Cl Cl O OH NH P O N Cl Cl O O 肝肝 正常组织正常组织 酶酶 （开环

14、的醛基化合物）（开环的醛基化合物） 无毒无毒 H2N P N Cl Cl O O O 强烷化剂强烷化剂 H2N P N Cl Cl O HO H N Cl Cl 丙烯醛丙烯醛 H2N P N Cl Cl O O O HO + 正常组织正常组织 醛脱氢酶醛脱氢酶 羧酸磷酰胺（羧酸磷酰胺（无毒无毒） 肿瘤细胞肿瘤细胞 非酶途径非酶途径 磷酸氮芥磷酸氮芥 水解水解 去甲氮芥去甲氮芥 膀胱毒性膀胱毒性 作用机理图作用机理图 选择性选择性 在正常组织中在正常组织中 进行酶催化反应生成无毒化合物进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织肿瘤组织 缺乏正常组织所具有的酶缺乏正常组织所具有的酶 选择性选择性 具较

15、强的烷基化能力具较强的烷基化能力 游离羟基在生理游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子条件下解离成氧负离子 负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 降低磷酰基对氮原子的吸电子作用降低磷酰基对氮原子的吸电子作用 稳定性稳定性 水溶液（水溶液（2%）在）在pH4.06.0时，磷酰胺时，磷酰胺 基不稳定，失去生物烷化作用基不稳定，失去生物烷化作用 加热时更易分解加热时更易分解 抗瘤谱抗瘤谱 用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发 性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效

16、毒性比对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比 其它氮芥小其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关可能与代谢产物丙烯醛有关 Cyclophosphamide的合成：的合成： NH POCl3, N ClH2CH2C ClH2CH2C PO Cl Cl 吡 啶 H2NCH2 CH2 CH2HO CH2CH2OH CH2CH2OH N ClH2CH2C ClH2CH2C PO HN O H2O CH3COCH3 N ClH2CH2C ClH2CH2C PO HN O .H2O 油状物，难分离油状物，难分离 类似药物类似药物 异环磷酰胺异环磷酰胺 曲磷胺曲磷

17、胺 塞替派塞替派 Thiotepa P S 发现发现 脂肪氮芥类药物都是通过转变为乙撑亚脂肪氮芥类药物都是通过转变为乙撑亚 胺活性中间体而发挥作用胺活性中间体而发挥作用 合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物 N上引入吸电子基，降低毒副作用上引入吸电子基，降低毒副作用 P S 作用机理作用机理 结构中氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺结构中氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺 嘌呤，鸟嘌呤的嘌呤，鸟嘌呤的3-N，7-N进行烷基化进行烷基化 生成生成Thiotepa-DNA烷基化产物烷基化产物 P S 作用机理作用机理-替派的前药替派的前药 对酸不稳定，须静脉注射，在肝中被对酸不稳定

18、，须静脉注射，在肝中被 P450转化为替派起作用转化为替派起作用 P S P O 临床用途临床用途 治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道 癌癌 是治疗膀胱癌的首选药物是治疗膀胱癌的首选药物 直接注射入膀胱直接注射入膀胱 卡莫司汀卡莫司汀 Carmustine Cl NN H Cl O N O 结构和化学命名结构和化学命名 u1，3-双（双（-氯乙基）氯乙基）-1-亚硝基脲亚硝基脲 Cl NN H Cl O N O 1 2 3 作用机制作用机制 N2 + OH+ Cl DNA OH Cl OH 蛋 白 质 烷 基 化 作 用 Cl N N OH OC N R Pr

19、otein N H R O Protein DNA烷基化烷基化 Cl NN H Cl O N O Carmustine 作用特点作用特点 -氯乙基氯乙基有有较强的亲脂性较强的亲脂性，易通过血脑，易通过血脑 屏障进入脑脊液，屏障进入脑脊液， 适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿 瘤和恶性淋巴瘤；瘤和恶性淋巴瘤； 主要副作用为迟发性骨髓抑制。主要副作用为迟发性骨髓抑制。 顺顺 铂铂 Cisplatin Pt Cl Cl NH3 NH3 （Z）-二氨二氯铂二氨二氯铂 （cis-Diaminedichloroplatinium（II） 结构和化学名结构和化学名

20、Pt Cl Cl NH3 NH3 发现发现 B. Rosenberg 物理学家物理学家 1961 发现发现 1969年首次报道年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 Pt Cl Cl NH3 NH3 发现发现 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗 肿瘤活性肿瘤活性 以铂的配合物引起极大重视以铂的配合物引起极大重视 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研 究中较为活跃的领域之一究中较为活跃的领域之一 稳定性稳定性-室温室温 Cispla

21、tin在室温条件下，对光和空气不在室温条件下，对光和空气不 敏感，可长期贮存敏感，可长期贮存 Pt Cl Cl NH3 NH3 稳定性稳定性-反式体反式体 加热至加热至170时即转化为反式时即转化为反式 溶解度降低，颜色发生变化溶解度降低，颜色发生变化 至至270熔融熔融, 分解成金属铂分解成金属铂 稳定性稳定性-水溶液水溶液 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反 式，生成水合物式，生成水合物 稳定性稳定性-水溶液水溶液 水解成低聚物水解成低聚物 无抗肿瘤活性且有剧毒无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转

22、化为可迅速完全转化为Cisplatin 临床上不会导致中毒危险临床上不会导致中毒危险 制剂制剂 通过静脉注射给药通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥 粉粉 用前配成溶液用前配成溶液 pH 在在3.5-5.5 间间 作用机理作用机理 使肿瘤细胞使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂复制停止，阻碍细胞分裂 进入体内后，进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细可扩散通过带电的细 胞膜，在胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定离子浓度较高的条件下较稳定 进入细胞后，由于细胞进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解浓度低，药物水解 为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物 Pt Cl Cl NH3 NH3 Pt OH2 OH2 NH3 NH3 Pt OH OH2 NH3 NH3 Pt OH OH NH3 NH3 作用机理作用机理 扰乱扰乱DNA的正常