谷氨酸受体神经生物学

1、谷氨酸的神经生物学谷氨酸的神经生物学 作用作用 一、概况一、概况 谷氨酸谷氨酸(glutamate, Glu)是代谢中间物是代谢中间物 脑含量很高明显高于肝脏脑含量很高明显高于肝脏,且各脑区无差异且各脑区无差异 具有强烈兴奋作用具有强烈兴奋作用 呈现呈现Ca+依赖性释放依赖性释放 发现了高亲合力转运体发现了高亲合力转运体 (glutamate/aspartate, GLAST; glutamate transporter, GLAST-1) 二二 受体分类受体分类: 离子型受体离子型受体 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 AMPA GluR1 Glu CNQX GluR2 AMPA GluR3 Gl

2、uR4 Kainate GluR5 Glu CNQX GluR6 KA GluR7 KA1 KA2 NMDA NR1 Glu AP5 NR2A NMDA MK801 NR2B NR2C NR2D 代谢型受体代谢型受体 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET mGluR5 MPEP Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8 三、离子型受体三、离子型受体(Ionotropic Receptor,

3、 iGluR) ： （一）（一）NMDA受体：受体： 1受体亚单位受体亚单位 NMDA受体由两种亚单位组成，受体由两种亚单位组成，NR1和和NR2 NR1是组成是组成NMDA受体的基本单位，而受体的基本单位，而NR2是调是调 节亚单位。节亚单位。NR2又可分为又可分为NR2A、2B、2C、2D四种。四种。 功能性功能性NMDA受体由受体由NR1与与1个或多个个或多个NR2亚基亚基 组成四聚体。组成四聚体。 2受体与胞浆蛋白的相互作用受体与胞浆蛋白的相互作用 受体的受体的C末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功 能调控，能与能调控，能与NMDA受体相互作用的主要

4、是被称作突受体相互作用的主要是被称作突 触后致密区触后致密区PSD-95等胞内蛋白质。等胞内蛋白质。 与胞浆蛋白相互作用的意义在于与胞浆蛋白相互作用的意义在于：（：（1）受体的定）受体的定 位，受体通过位，受体通过NR2与与PSD-95的结合共定位于兴奋性突的结合共定位于兴奋性突 触区；（触区；（2）形成信号传导复合物参与信息传递；（）形成信号传导复合物参与信息传递；（3） 以成簇聚集的方式在膜上存在；（以成簇聚集的方式在膜上存在；（4）与细胞骨架的锚）与细胞骨架的锚 定。与定。与NR2亚基结合的亚基结合的 PSD-95 通过与细胞骨架蛋白通过与细胞骨架蛋白 结合，将结合，将NMDA受体和其他

5、相关的信号分子结合在一受体和其他相关的信号分子结合在一 起。起。 3受体受体-通道功能特征通道功能特征 (1) Zn2+（一）（一） (2) H+（一）（一）PH6.0完全阻断完全阻断 (3)甘氨酸：甘氨酸：Co-agonist (4)多胺：甘氨酸依赖性多胺：甘氨酸依赖性 非甘氨酸依赖性非甘氨酸依赖性 (5)Mg2+电压依赖性阻断通道，电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，基本不开放， 去极化后去极化后Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。意义与通道亲和力降低并移出通道。意义: 使通道受化学，电压双重控制。使通道受化学，电压双重控制。 (6) 竞争性阻断剂竞争性阻断剂 AP5 ,受体阻断剂，

6、受体阻断剂，NMDA受体受体 antagonist; 非竞争性阻断剂非竞争性阻断剂MK801，通道阻断剂，通道阻断剂 blocker NMDA受体受体 模式图模式图 不同类型的细不同类型的细 胞受体的作用胞受体的作用 模式模式 Ca2+与 NMDA 反应的 关系 NMDA受 体 -通道 被Mg2+ 抑制 甘氨酸甘氨酸 加强加强 NMDA 受体的受体的 电反应电反应 突触后两种电反应突触后两种电反应,即快反应和慢反应即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms) 谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图 3.生理作用生理作用 (1) 参与突触传递参与突触传递 (2) 参

7、与突触传递可塑性参与突触传递可塑性 刺激刺激schaffer侧支引起侧支引起CA1区兴奋区兴奋,若给高若给高 频刺激（条件刺激）频刺激（条件刺激）, 再给测试刺激将引起再给测试刺激将引起 强烈反应，而且持续时间延长，即突触递长强烈反应，而且持续时间延长，即突触递长 时程增强（时程增强（long-term potentiation, LTP）。）。 图示海马的结构及产生图示海马的结构及产生LTP的示意图的示意图 海马分为三个区海马分为三个区,由颗粒细胞构成的齿回由颗粒细胞构成的齿回(DG),由锥由锥 体细胞构成的体细胞构成的CA3区和区和CA1区区,以及三条通路以及三条通路,由嗅皮由嗅皮 层发出

8、到齿回的前穿质纤维层发出到齿回的前穿质纤维(perforant path, pp),由由 齿回发出到齿回发出到CA3区的苔状纤维区的苔状纤维(mossy fiber, mf)及由及由 CA3区发出到区发出到CA1去的去的Schaffer纤维纤维/侧支侧支.它们依次它们依次 形成突触联系形成突触联系,而且都是谷氨酸能突触。而且都是谷氨酸能突触。 刺激刺激Schaffer纤维可以在纤维可以在CA1区记录到区记录到EPSP(测测 试刺激试刺激),但在该刺激前给予一个短串高频刺激但在该刺激前给予一个短串高频刺激(强直强直 刺激刺激)后后,在在CA1区记录到的区记录到的EPSP增加增加,且持续时间延且持

9、续时间延 长即长即LTP。 NMDA 受体拮受体拮 抗剂抗剂AP5 阻断阻断LTP 的产生的产生 阻断钙离子可阻断钙离子可 以阻断以阻断LTP的的 产生产生(2.5ms) Ca+可以通过可以通过 激活激活CaMKII 使其自身磷酸使其自身磷酸 化化,因而持续因而持续 发挥作用发挥作用,即即 使使Ca+浓度已浓度已 降至正常。降至正常。 代谢型谷代谢型谷 氨酸受体氨酸受体 的激动加的激动加 强了强了LTP AMPA受体介受体介 导了导了LTP的持的持 续性作用续性作用,包包 括基因表达的括基因表达的 改变以及改变以及 AMPA受体亲受体亲 和力的增加。和力的增加。 (NO也参与也参与 LTP的产

10、生过的产生过 程程) LTP的意义的意义: 学习和记忆学习和记忆 的基础的基础 新近的资料新近的资料 表明表明LTP在在 痛觉形成中痛觉形成中 亦发挥重要亦发挥重要 作用作用 4.毒性作用毒性作用 谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒，主要是谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒，主要是 NMDA受体的过度激活通过增加细胞内受体的过度激活通过增加细胞内Ca2+发挥发挥 毒性作用毒性作用.脑内的疾病造成的神经元损伤大都与脑内的疾病造成的神经元损伤大都与 Ca2+超载有关超载有关,如脑缺血如脑缺血,中风中风,癫痫癫痫,AD,PD等。等。 Ca2+超载的毒性机制主要是由于超载的毒性机制主要是由于Ca2+浓度增高激

11、浓度增高激 活了细胞内很多酶系统活了细胞内很多酶系统,如如NOS,蛋白水解酶蛋白水解酶,脂质过脂质过 氧化酶氧化酶,从而生成大量自由基从而生成大量自由基,NO,同时线粒体的功同时线粒体的功 能也发生紊乱能也发生紊乱,导致细胞的结构破坏导致细胞的结构破坏,甚至坏死。甚至坏死。 (二二)AMPA&KA受体受体 AMPA受体激动可引起受体激动可引起Na+内流内流,主要参与正常的主要参与正常的 突触传递突触传递,形成突触后反应即形成突触后反应即EPSP。 NMDA受体激动后的主要作用是引起细胞内受体激动后的主要作用是引起细胞内Ca2+ 浓度的变化浓度的变化,即通过即通过Ca2+信号系统来发挥作用。信号

12、系统来发挥作用。 四四 代谢型受体代谢型受体(Metabatropic receptors, mGluRs) Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET mGluR5 MPEP Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8 (一一)突触定位突触定位 mGluRs 的作用与它的突触分布关系密的作用与它的突触分布关系密 切，即切，即mGluRs若是在突触前分布若是在突触前分布,其作用其作用 主要是调节递质的释放主要是调节递质的释放

13、,而分布在突触后则而分布在突触后则 作用是产生突触后效应作用是产生突触后效应,即即EPSP或或IPSP.多多 数情况来看数情况来看,I型型mGluRs分布在突触后分布在突触后,而而II 型和型和III型型mGluRs主要分布在突触前主要分布在突触前,一些一些 区域仍然有区域仍然有II型型mGluRs分布在突触后分布在突触后,但但III 型型mGluRs基本都分布在突触前。基本都分布在突触前。 (二二)生物学作用生物学作用 1. 突触后作用突触后作用 抑制抑制K+电导电导,降低降低K+电流电流 增加细胞内增加细胞内Ca2+浓度浓度 易化易化AMPA受体的作用受体的作用(PKC&Ca2+依赖性依赖

14、性) 易化易化NMDA受体的作用受体的作用(PKC依赖性依赖性) 最早发现的是最早发现的是AP4的突触抑制作用的突触抑制作用,之后发现了之后发现了 其它的其它的mGluRs激动剂同样也有抑作用制激动剂同样也有抑作用制,主要是主要是 II&III型型mGluRs 被激动后发挥的抑制作用。被激动后发挥的抑制作用。 2.突触前作用突触前作用 (1)作用特征作用特征 AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的 电学特征电学特征,如输入阻抗如输入阻抗,膜电位等。膜电位等。 AP4既能抑制既能抑制AMPA受体激动的作用受体激动的作用,同时也能抑同时也能抑 制制NMDA受

15、体激动的效应受体激动的效应,意味着突触前释放的递质意味着突触前释放的递质 减少了减少了,而非突触后效应所致。而非突触后效应所致。 AP4发挥突触抑制作用时发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后外源性谷氨酸对突触后 受体的激动作用不受影响。受体的激动作用不受影响。 AP4可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用, 后者是突触前抑制的标志。后者是突触前抑制的标志。 AP4引起的突触前抑制引起的突触前抑制,主要改变主要改变EPSP的频率而不的频率而不 是幅度。是幅度。 (2)突触前作用机制突触前作用机制 突触前抑制主要通过激活突触前抑制主要通过激活PTX敏感的敏感的G-蛋蛋 白实现其作用。白实现其作用。 具体机制可能涉及不同的途径具体机制可能涉及不同的途径,如抑制突如抑制突 触前触前Ca2+电导电导, 激活激活K+通道而增加通道而增加K+电流电流. 增加增加K+电流可以降低突触前膜的去极化电流可以降低突触前膜的去极化,从从 而减少而减少Ca2+内流量内流量.另外另外,增加增加K+电流可以增电流可以增 加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动 作电位的峰值作电位的峰值,从而减少递质的释放。从而减少递质的释放。