原料药申报资料技术要求

1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析 李李 眉眉 一一. 概概 述述 ( (一一) )原料药的概念原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成、半合成以及微生 物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过 一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制 成的成的, 用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分， 简称简称API（active pharmaceutical ingredient）。）。 vAPI（Activity Pharmaceutical Ingr

2、edient）：）： v 用于药品生产的一种物质或混合物。当用于药品生产的一种物质或混合物。当 它被用于药品生产时，它会成为药品中的它被用于药品生产时，它会成为药品中的 一种活性成分。这种物质用来促进药理学一种活性成分。这种物质用来促进药理学 活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗 或疾病的预防方面有直接的作用，或影响或疾病的预防方面有直接的作用，或影响 人体的功能结构的一种物质。人体的功能结构的一种物质。 (二二) 国内外原料药的注册管理方式国内外原料药的注册管理方式 中国中国- 实行批文号管理。药品生产企业实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申独立注册

3、申 报报, 获得产品批准文号。获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药 除外）。除外）。 药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条：单独申：单独申 请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药 品批准文号、品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药医药 产品注册证产品注册证，且必须通过合法的途径获得。，且必须通过合法的途径获得。 研究用原料药不具有药品批准文号、研究用原料药不具有药品批准文号、进口药进口药 品注册证品注册证或者或者医药产品注册证医药产品注册证的，必须的，必须 经国家

4、食品药品监督管理局批准。经国家食品药品监督管理局批准。 药品注册管理办法药品注册管理办法第九十五条第九十五条:“:“申请申请 进口药品制剂，进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。范的研究资料。” v附件附件2规定规定- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：明文件，包括： -原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件 -药品质量标准药品质量标准 -检验报告检验

5、报告 -原料药生产企业的三证（营业执照、原料药生产企业的三证（营业执照、药品生药品生 产许可证产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书） - 销售发票销售发票 - 供货协议供货协议 v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定 - 基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将将不予批准不予批准： a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货途径获得而未能提供该原料药合法来源

6、证明和供货 协议的；协议的； b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销生产企业已被吊销药品生产许可证药品生产许可证的；的； c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报， 原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种 原因不予不批准或予以退审的；原因不予不批准或予以退审的； d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全

7、 性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化化 学药品注射剂基本技术标准学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研已有国家标准药品研 究技术指导原则究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和等相关要求进行充分研究，原料药和 辅料的质量达不到注射用要求的。辅料的质量达不到注射用要求的。 国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量

8、研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标 国外国外(欧美、加拿大等欧美、加拿大等)- 一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF， Drug Master FileDr

9、ug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称，或称CEP) DMFDMF资料的要求资料的要求 药品主卷（药品主卷（DMF，Drug Master File )是是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或

10、 物品的有关保密资料。物品的有关保密资料。 共分四类共分四类- I类：原料药类：原料药 / 药物活性成分药物活性成分 还包括在药物活性成分（还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体）合成中的中间体 II类：包装材料类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品类：药品 还包括药品中间体还包括药品中间体 药品主控文件内容药品主控文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分） 题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”） 部分部分 “保密保密”部部 分分 原料药原料药+ 3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称

11、、结构、性 质）质） + 3.2.S.2生产生产+ 3.2.S.2.1生产商生产商+ 3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述流程图和简要描述+ 3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+ 3.2.S.2.4 关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+ 3.2.S.2.5 生产工艺验证生产工艺验证+ 3.2.S.2.6 生产工艺研究生产工艺研究+ 药品主文件内容药品主文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分） 题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”） 部分部分 “保密保密”部部 分分 3.2.S.3 特性描述特性描述+

12、3.2.S.3.1 解释解释+ 3.2.S.3.2 杂质杂质+ 3.2.S.4 原料药质量控制原料药质量控制+ 3.2.S.5 参比标准品参比标准品+ 3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+ 3.2.S.7稳定性稳定性+ 3.2.A 附属设备附属设备 3.2.A.1 生产车间及设备生产车间及设备 + + 3.2.A.2 外来物安全性评估外来物安全性评估 + DMF公开部分公开部分 生产方法概要生产方法概要 v合成路线概述（流程图）合成路线概述（流程图） v包括纯化方法在内的简要描述包括纯化方法在内的简要描述 v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） v未使用

13、动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用） DMF保密部分保密部分 生产方法的详细描述生产方法的详细描述 v合成路线或生产工艺的详细流程图。合成路线或生产工艺的详细流程图。 v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。和一批有代表性的工业化生产批量收率。 v应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工。重新加工。 v生产工艺中使用的所有原材料质量标准。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 v每一生产阶段进行的质量控制检查（反

14、应结每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。准。 v研磨设备详细情况及工艺参数。研磨设备详细情况及工艺参数。 DMF保密部分保密部分 发酵工艺发酵工艺 应提供的其它资料：应提供的其它资料： v微生物来源及分类微生物来源及分类 v培养基组成培养基组成 v前体前体 v防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方 v用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述 DMF保密部分保密部分 植物提取植物提取 应提供的其它资料：应提供的其它资料： 植物种类及提取部位植物种类及提取部位 产地及采集时间产地及采集时间 化肥、杀虫剂、杀真菌

15、剂等的性质（如适用）化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用） 确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性 结构解析及确证结构解析及确证 v 对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论 v 清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和和MS v 如果有药典标准品，应同时获得如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比与药典参比 标准品的标准品的UV和和IR光谱图。光谱图。 理化性质理化性质 v粒度分布粒度分布 对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物 粒度分布结果粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查使用质量标准中的适当限度

16、进行粒度分布检查 多晶型多晶型 应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂 中）中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检 查查 杂质研究杂质研究 药典标准药典标准 有关物质有关物质 内控杂质内控杂质 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过 0.1%） 残留溶剂残留溶剂 催化剂催化剂 原料药质量控制原料药质量控制 质量标准质量标准 性状性状 鉴别鉴别 含量测定含量测定 杂质杂质 其它特殊检验项目其它特殊检验项目 分析方法及验证分析方法及验证 应稳定以支持稳定性试验应稳

17、定以支持稳定性试验 批分析批分析 符合质量标准要求符合质量标准要求 包装包装 尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准 稳定性稳定性 参照参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果进行的稳定性考察结果 实际数值结果实际数值结果 使用商品包装使用商品包装 根据拟定的质量标准检验原料药根据拟定的质量标准检验原料药 承诺继续考察批次承诺继续考察批次 无菌无菌API的其它要求的其它要求 质量标准中应包括的检验项目质量标准中应包括的检验项目 重金属检验重金属检验 细菌内毒素检验细菌内毒素检验 无菌检验无菌检验 API以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一接触的所有材料（如一 级包装材料）的

18、灭菌工艺验证级包装材料）的灭菌工艺验证 符合符合GMP要求要求 运输考察运输考察 药物主控资料药物主控资料 统计资料统计资料 已经有超过已经有超过3300份份DMF上报至加拿大卫生上报至加拿大卫生 部。部。DMF来自来自40个国家（美国、意大利、西个国家（美国、意大利、西 班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚 等）等）, 超过超过840家公司家公司 每年超过每年超过250份新的份新的DMF上报给加拿大卫生上报给加拿大卫生 部（部（10年前为年前为50份）份） 多数为多数为I类药类药DMF（API） 正在对正在对DMF指导原则进行评审指导原则进行评审 修订当前

19、的指导原则和管理程序修订当前的指导原则和管理程序 加拿大卫生部加拿大卫生部DMF系统优势系统优势 v为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; v资料仅评审一次，评审程序更加高效资料仅评审一次，评审程序更加高效; v与其它药政管理机构（如欧盟与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致）保持一致; 药品主控文件药品主控文件 主要不足主要不足 I类药品主控文件类药品主控文件 缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息 起始原材料太复杂起始原材料太复杂 缺乏合成缺乏合成/生产方法生产方法

20、/纯化步骤的详细内容（如纯化步骤的详细内容（如 收率、批量）收率、批量） 所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整 （如杂质控制不充分）（如杂质控制不充分） 缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内 部杂质（名称和结构）的资料部杂质（名称和结构）的资料 缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、 毒性杂质等）的相应依据毒性杂质等）的相应依据 限度无法接受（不符合限度无法接受（不符合ICH或药典标准）或药典标准） 缺乏对对映异构体杂质和缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构

21、或潜在双立体异构 体的质量控制体的质量控制 无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控 制）制） 缺乏对参照标准特性的描述缺乏对参照标准特性的描述 COS/CEP的资料要求的资料要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历 史（上市国及产品）、史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现状态及同意进行现 场核查的声明、质量标准场核查的声明、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料： 详细的生产工艺详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法

22、的验证 杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与药典杂质及溶剂（与 工艺相关）的限度工艺相关）的限度 COS/CEPCOS/CEP资料的特点资料的特点 1. CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药 2. 独立申请独立申请, 集中评估集中评估 3. 申请人可以是生产商申请人可以是生产商,贸易商或代理商

23、贸易商或代理商 4. 需需符合原料药符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查执行现场检查 vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写要求文件的编写要求 - - CTD格式 CTD的背景介绍的背景介绍 什么是什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件； 2001年年8月，月，ICH(人用药品注册技术要求国际人用药品注册技术要求国际 协调会协调会)发行文件发行文件M

24、4Q Common Technical Document (通用技术文件通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门的申目的：为如何组织递交给药政管理部门的申 请文件提供了一个通用技术文件格式请文件提供了一个通用技术文件格式 v该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品 管理部门和制药行业接受。管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达就药品注册的格式达 成统一意见；成统一意见； 范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用 药也接受这个格式；药也接受这个格式； 总目录总目录 1.1 M1目录目录 或或 总

25、目录总目录, 包括包括 M1 2.1 CTD总目录总目录 (Mod 2,3,4,5) Module 1 Module 3Module 4Module 5 2.1 2.2 2.3 2.42.5 2.62.7 Module 2 3.1 M3目录目录 4.1 M4目录目录 5.1 M5目录目录 编号系统编号系统 1.0区域管理信息区域管理信息 1.1M1目录或总目录目录或总目录 2.1CTD目录目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2引言引言 2.3质量概述质量概述 2.4非临床研究回顾非临床研究回顾 2.5临床研究回顾临床研究回顾 2.7临床研究总结临床研究总结 2.6非临床研究的文字及表格总结非

26、临床研究的文字及表格总结 Module 1 Module 3Module 4Module 5 2.1 2.2 2.3 2.42.5 2.62.7 1.0 质量研究质量研究 非临床研究非临床研究 报告报告 临床研究临床研究 报告报告 Module 2 申请文件的构成申请文件的构成 v模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息 对于美国对于美国DMF文件，模块文件，模块1的要求应包括的要求应包括- （1）COVER LETTER （首页）（首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信）声明信） （3）Administrative Page（行政信息）（行政信息）

27、（4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）（美国代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授权信）（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）（证书持有人转移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受（新持有人的接受 函）函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭）的取消与关闭） （9） Patent statement （专利声明）（专利声明） v欧洲欧洲CEP证书申请：

28、证书申请： （1）申请表）申请表 （2）letter of Authorisation （授权信）（授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability （证书持有人与生产商不同的声明信）（证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明） （5）declaration on the us

29、e of substances of animal/human origin （TSE风险的声明）风险的声明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明） 模块模块2部分部分 v模块模块2 文件综述文件综述 v本模块是对药物质量，非临床和临床实验本模块是对药物质量，非临床和临床实验 方面内容的高度总结概括，也称方面内容的高度总结概括，也称专家报告专家报告， 必须由合格的和有经验的人员编写该部分必须由合格的和有经验的人员编写该部分 文件。文件。 编号系统编号系

30、统: M2 模块模块3部分部分 模块模块3：质量部分：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信提供药物在化学，制剂和生物学方面的信 息息 模块模块M3 模块模块4部分部分 v模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 v提供原料药和制剂在毒理学和药理学实提供原料药和制剂在毒理学和药理学实 验方面的内容验方面的内容 模块模块5部分部分 v模块模块5：临床研究报告：临床研究报告 v提供制剂在临床实验方面的内容提供制剂在临床实验方面的内容 20102010年年9 9月月 ,SFDA:,SFDA: 起草起草药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定 及其相关附件及其相关附件, ,并公开征求

31、意见并公开征求意见 v 近期拟发布管理规定正文近期拟发布管理规定正文 v 配套指导原则陆续发布配套指导原则陆续发布 v 给予较长时间的过渡期给予较长时间的过渡期 我国实施审批制度的问题我国实施审批制度的问题 v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材 料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使 用只能主要依赖于其批准证明文件用只能主要依赖于其批准证明文件 v药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督 检查不能溯源、监管效率不高检查不能溯源、监管效率不高 v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和

32、药药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药 用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管 理部门承担了企业应当承担的责任理部门承担了企业应当承担的责任 建立我国建立我国DMF制度的目标制度的目标 我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想 v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台， 逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。 基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致： v自愿报送原则自愿报送原则 v分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则 v不单独进行实质审

33、查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则 v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则 v持有者授权使用原则持有者授权使用原则 v变更控制的原则变更控制的原则 我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容 v范围范围：包括原料药、中药提取物、药：包括原料药、中药提取物、药 用辅料、直接接触药品的包装材料和用辅料、直接接触药品的包装材料和 容器。容器。 v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技格式技 术资料的过程。术资料的过程。 v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，具体维护、操作和使用， 并以相关技术指导原则规范具体品种并以相关技术指导原则规范具体品种 范围的

34、技术资料提交。范围的技术资料提交。 v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查， 制剂厂选择供应商。制剂厂选择供应商。 中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件 v2010年年5月月5日发布了日发布了关于对关于对CTD格式申格式申 报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函 201086号）号） v2010年年9月月30日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTD 格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求 （国食药监注（国食药监注 2010387号）号） 化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求 vCTD格式申报主要研究信息汇

35、总表（原料药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药） vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂） vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药） vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂） 重点专注重点专注. 原料药原料药CTD格式申报资料格式申报资料 撰写要求撰写要求 原料药质量控制体系原料药质量控制体系 物料控制物料控制 / 包装包装 材料控制材料控制 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 工艺参数工艺参数环境控制环境控制过程控制过程控制 中间体控制中间体控制 和检测和检测 原料药原料药 基本信息基本信息

36、 特性鉴定特性鉴定 原料药的控制原料药的控制 生产信息生产信息 对照品对照品 包装材料和容器包装材料和容器 稳定性稳定性 CTDCTD格式申报资料的格式申报资料的 推行与最新要求推行与最新要求 v强调强调: : 对药品研发的影响对药品研发的影响五大亮点五大亮点 重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性; ; 重视对晶型研究的系统性重视对晶型研究的系统性; ; 杂质的定性与溯源杂质的定性与溯源; ; 强化对原辅料的理化性质的研究强化对原辅料的理化性质的研究; ; 引入了国外的放行标准概念引入了国外的放行标准概念; ; 二二. 原料药制备工艺研究的原料药制备

37、工艺研究的 主要内容及评价要点主要内容及评价要点 原料药生产的特点原料药生产的特点 v往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程 v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程 v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化 过程过程 v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 v同一反应设备有时会于不同的反应同一反应设备有时会于不同的反应 v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过 程分析技术的应用越来越多程分析技术的应用越来越多 v

38、有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 v污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会 随着工艺带到别的设备中随着工艺带到别的设备中 确定目标化合物确定目标化合物 设计合成路线设计合成路线 制备目标化合物制备目标化合物 结构确证结构确证 工艺优化工艺优化 中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产 研究的一般过程研究的一般过程 需关注的重点问题需关注的重点问题 1. 1. 合成路线的选择合成路线的选择与设计要与设计要有依据有依据； 2. 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要起始原料、试剂和有机溶剂要有标有标 准

39、准; ; 3. 3. 制备工艺的全过程要进行制备工艺的全过程要进行监控监控; ; 4 4 工艺的研究要重视工艺的研究要重视放大与验证放大与验证; ; 关注之一关注之一: : 合成路线的选择合成路线的选择与设计与设计 要有依据要有依据 强调：强调：合理性合理性 新的化学实体新的化学实体 根据其结构特征，综合考虑：根据其结构特征，综合考虑： a. 起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短合成步骤的长短; c. 收率的高低收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求; 确定合理的合成路线。确定合理的合

40、成路线。 根据国内外对类似结构化合物的文献报道，根据国内外对类似结构化合物的文献报道， 进行综合分析，确定适宜的合成方法。进行综合分析，确定适宜的合成方法。 结构已知的药物结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一 个全面的了解，重点关注：个全面的了解，重点关注： a. a. 可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） b. b. 可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控） c. c. 稳定性稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）（中间体质量是否可控、终

41、产品质量和收率是否稳定） d. d. 先进性先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）（所采用路线与文献路线比较的先进性） e. e. 合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） v 工艺路线的确定是工艺研究的第一步工艺路线的确定是工艺研究的第一步, ,也也 是至关重要的一步是至关重要的一步, ,直接决定了后续的各环直接决定了后续的各环 节和研究内容。工艺路线的确定也是其他节和研究内容。工艺路线的确定也是其他 几个环节综合考虑的结果。几个环节综合考虑的结果。 v 工艺路线确定的主要考虑因素工艺路线确定的主要考虑因素: : (1) (1)工业化生

42、产的可能性和可行性工业化生产的可能性和可行性; ; (2) (2)成本成本( (合成策略合成策略 路线长短路线长短 收率收率) ) (3) (3)环保和劳保环保和劳保 v 注意注意: : 充分调研充分调研 反复论证反复论证 深入研究深入研究 综合评估综合评估 慎重确定慎重确定 实例实例1. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） C l C 6 H 5 C 6 H 5 N N Cl C 6 H 5 C 6 H 5 ClNH N + 邻氯苯基二苯基氯甲烷 咪唑 2-5 Cl COOC2H5 Cl C6H5 C6H5 OH Cl C6H5 C6H5 Cl 2C6H6Br, Mg,

43、 乙 醚 SOCl2 邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯2-5 线 路1 Grignard 反 应 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中 应用了应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和 溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上 须有相应的安全措施，而使生产受到限制。须有相应的安全措施，而使生产受到限制。 FriedelCrafts反应 CCl4+3C6H6（C6H5)3CCl Cl CH3 Cl2,PCl5 Cl CCl3 C6H6,

44、 AlCl3 Cl C6H5 C6H5 Cl 2-5 线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。 但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制 得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反 应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致 带来环境污染和设备腐蚀等问题。带来环境污染和设备腐蚀等问题。 线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，本路线以邻氯苯甲酸为

45、起始原料，经过两步氯化， 两步两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体反应来合成关键中间体25。尽。尽 管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反 应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有 上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。 Cl COOH Cl COCl Cl COC6H5 Cl Cl C6H5 Cl Cl C6H5 C6H5 Cl SOCl2 C6H6, AlCl3 C6H6, AlCl3 PCl5 邻 氯 苯 甲 酸 2-5 氯化1

46、 氯化2 FriedelCrafts FriedelCrafts 实例实例2. 头孢类头孢类3异构体异构体 7-ACA母环结构如下：母环结构如下： 头孢吡肟合成过程中产生头孢吡肟合成过程中产生3异构体异构体 的可能机制的可能机制 产生产生3异构体的途径异构体的途径- v途径之一途径之一: 由起始原料中引入的由起始原料中引入的 措施措施 -加强对加强对起始原料质量控制起始原料质量控制, ,对异构体制订严格的对异构体制订严格的 内控指标内控指标 v途径之二途径之二: 由合成过程中引入的由合成过程中引入的 措施措施 -在选择适宜的在选择适宜的工艺路线工艺路线和和反应条件反应条件上下工夫上下工夫, ,

47、尽尽 可能降低可能降低异构体的比例异构体的比例 v工艺路线的选择工艺路线的选择: : 选择一选择一: :先先7 7位酰化位酰化, ,后后3 3位取代位取代 7-ACA7-ACA环内的双键发生重排环内的双键发生重排, ,由由2 3 高达高达 30% 选择二选择二: :先先3 3位取代位取代, ,后后7 7位酰化位酰化, , 并使用二苯甲并使用二苯甲 基作为基作为2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保护基位氨基的保护基 可大大降低终产物中可大大降低终产物中3 v反应条件的选择反应条件的选择 选择一选择一. .使用使用TMSI TMSI 作为作为C C3 3位位乙酰氧基离去反应试剂乙酰氧基离去反应试

48、剂 可控制可控制3异构体的含量异构体的含量 选择二选择二. .使用使用FreonTFFreonTF 作为作为反应溶剂反应溶剂 由于由于2 2异构体在该溶剂中溶解度很低异构体在该溶剂中溶解度很低, ,在反应过程中一旦在反应过程中一旦 生成生成2 2异构体异构体, ,立即从溶剂中沉淀析出立即从溶剂中沉淀析出, ,使反应向使反应向2 2异构化异构化 转移转移, ,大大降低了生成大大降低了生成3异构体的可能性异构体的可能性 关注之二关注之二: : 起始原料、试剂和有机溶剂起始原料、试剂和有机溶剂 要有标准要有标准 强调：强调：规范性规范性 (1) (1) 起始原料的一般要求起始原料的一般要求 v化学名

49、称、组成和结构明确化学名称、组成和结构明确 vAPI的关键结构组件的关键结构组件 v有商业来源有商业来源 v理化性质明确，稳定性满足工艺的要求理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 v有公认的制备方法可查，质量可控有公认的制备方法可查，质量可控 v越接近越接近API的起始原料质控应当越严格的起始原料质控应当越严格 ICH 、FDA 都将原料药生产工艺的都将原料药生产工艺的起始原料起始原料作为作为 GMP要求的起点要求的起点 但起始原料之前的生产和加工过程可以不受但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求要求 的约束。的约束。 在起始原料的选择和质控上在起始原料的选择和质控上- FDA要求申请

50、人应当充分考虑如何要求申请人应当充分考虑如何 降低上市后降低上市后起始原料质量变化可能带起始原料质量变化可能带 来的风险来的风险， 所谓的所谓的质量变化质量变化包括包括: - 起始原料的结构（组成）、起始原料的结构（组成）、 - 杂质概况、杂质概况、 - 含量（效价）含量（效价） - 其它其它 可能影响可能影响制剂行为的质量属性制剂行为的质量属性的变的变 化。化。 作为选择起始原料的依据，申请人应当作为选择起始原料的依据，申请人应当 提供充分的提供充分的生产过程信息生产过程信息，以供，以供FDA对原对原 料药的质量和安全性进行技术评价。料药的质量和安全性进行技术评价。 FDAFDA在评价起始原

51、料的在评价起始原料的合理性合理性时会考察时会考察 以下几个方面的内容：以下几个方面的内容： v1）起始原料选择依据；）起始原料选择依据； v2）起始原料的质量标准；）起始原料的质量标准； v3）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。 另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问 题与题与FDA进行讨论。进行讨论。 起始原料的选择依据起始原料的选择依据 1. 具有具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料 药制备的市场份额仅占

52、很小的部分，即该化药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化 合物在合物在 “药用起始原料药用起始原料”之外的市场中已之外的市场中已 被广泛接受。被广泛接受。 如果该化合物作为如果该化合物作为“非药用起始原料非药用起始原料” 具备的质量不足于保证原料药的质量要求，具备的质量不足于保证原料药的质量要求， 需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么 该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工 艺过程资料一并提交。艺过程资料一并提交。 2、不具有、不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料 v(1) 该起始原料仅用于原料

53、药的生产；该起始原料仅用于原料药的生产； v(2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委 托另一家公司）合成该起始原料；托另一家公司）合成该起始原料； v(3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临 床实验对原料药的需求；床实验对原料药的需求； v(4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托 其它公司进行生产。其它公司进行生产。 不具有不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”起始原料的起始原料的 选择原则选择原则 I 工艺长度工艺

54、长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受并未明确到底保留几步反应是可以接受 的，而是强调的，而是强调- 工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和 安全性可能带来的风险。安全性可能带来的风险。 II 分离和纯化分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的经过分离纯化的 物质物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始 原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量原料大大降低了杂质或降解物可能对

55、原料药质量 造成的负面影响。造成的负面影响。 III 杂质的引入杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料药杂作为起始原料的化合物不应成为原料药杂 质的重要来源。质的重要来源。 判定标准为判定标准为- 起始原料、起始原料中所含的杂质、以及起始原料、起始原料中所含的杂质、以及 杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于 0.1% IV 结构的复杂程度结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的化从质量控制的角度出发，起始原料的化 学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，学结构应当容易与其异构体或类似物相区分， 而且，结构复杂的化合物（如含有多个手而且，结构

56、复杂的化合物（如含有多个手 性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成 工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。 基于以上原因，作为拟定的起始原料，基于以上原因，作为拟定的起始原料， 其其化学结构中能够形成异构体或类似物的结化学结构中能够形成异构体或类似物的结 构和官能团不宜过多构和官能团不宜过多！ 如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红 外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结 构的复杂性而言，适合

57、作为起始原料。构的复杂性而言，适合作为起始原料。 v FDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药审评部门开发出一种新的 仿制药质量评估制度仿制药质量评估制度- 问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR） 包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平 问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的 v帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关

58、帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关 键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数， 并建立与临床功效相关的产品质量标准，准并建立与临床功效相关的产品质量标准，准 备完整统一的审评报告。备完整统一的审评报告。 v帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评 标准，增加工作透明度。标准，增加工作透明度。 v指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念的理念 用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开 发进行风险分析。发进行风险分析。 原料药原料药CMCCMC信息信息 v基本信息：

59、如命名、结构、理化性质；基本信息：如命名、结构、理化性质； v生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、 原料控制、工艺验证和评估；原料控制、工艺验证和评估； v原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认； v原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的 制定依据、和分析方法的验证；制定依据、和分析方法的验证； v原料药的标准品信息；原料药的标准品信息； v包装；包装； v原料药的稳定性。原料药的稳定性。 生产信息生产信息 vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题： -谁生产原料药？谁生产原料药？ -在原料药

60、的生产过程中，原料药的在原料药的生产过程中，原料药的生生 产工艺和控制产工艺和控制是什么？是什么？ v 近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原 料药的料药的药物中间体药物中间体，用一两步反应获得原料药。，用一两步反应获得原料药。 v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管药物管 理档案理档案，或全部合成信息，或全部合成信息- 例如例如: : 药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、 杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的 杂质出现在原料药里