药理学课件：第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

1、n在肾功衰时，噻嗪类利尿作用弱，因此降 压作用降低 n肾血流量减少，不利于尿素氮 肌酐排泄 因此高血压伴肾功不全时不用 1.噻嗪类药物为何不用于肾功不全？ 2.糖皮质激素有部分弱的盐皮质激素的特点，保钠排钾，促 进水钠重吸收 但是又能拮抗醛固酮增多和拮抗抗利尿激素作用，而产生利 尿作用.这到底什么情况? 醛固酮正常存在情况下，糖皮质激素有较弱的盐皮质激素 样作用，长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体，显示 留钠排钾作用； 而在继发性醛固酮增多症时，糖皮质激素有抗醛固酮和拮 抗抗利尿激素的作用，显示排钠利尿的功效。 第四十章大环内酯类、林可霉素 类及多肽类抗生素 (Macrolides, lin

2、comycins and polypeptide antibiotics） 第一节 大环内酯类抗生素 分类 抗菌作用及机制(掌握) 耐药机制 体内过程（略） 代表药(掌握) 是一类具有14 16元大环内酯基本化学结构的抗生素 O O R1 OH R1 OH C2H5 O R1 O R1 O R1 O R1 R2 O O OH N(R1)2 R1 R1 OR1 R1 HO 第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 （14元环） 第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素 （辉瑞公司希舒美、维宏） 14元环 15元环 16元环 分 类 第三代大环内酯类：酮

3、基大环内酯类者。 泰利霉素telithromycin和ABT 773 （罗素公司罗力得、严迪） （雅培公司克拉仙、利迈先） 一、抗菌作用及机制 抗菌作用 抗菌谱（窄,与青霉素相似而略广） 第一代 大多数G菌包括MRSA有效 极少数G 杆菌(百日咳杆菌、嗜血杆菌) G 球菌：脑膜炎双球菌 部分厌氧菌 其它：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原 体、弓形虫 、非典型分枝杆菌 略广 相似 抗菌活性： 抑菌作用（治疗剂量） 杀菌作用（高浓度） 快速抑菌剂 第二代 抗菌谱扩大，抗菌活性增强，对G 杆菌有效 14大环内酯类 16大环内酯类 抗菌作用机制 抑制细菌蛋白质合成:不可逆地结合到50S亚基 14元大环内酯

4、类阻断肽酰基元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA的移位的移位 16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应 少数促使肽酰基少数促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离从核糖体上解离 特点： 与林可霉素类和氯霉素合用可发生拮抗作用 对哺乳动物细胞几无影响 特点： 1.细菌对红霉素易产生耐药性 2.本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。 对第一代大环类耐药的菌株对第二代仍敏感。 对第二代大环类耐药的菌株对第一代也耐药。 3.由单一耐药向多药耐药发展，MLS耐药（大环内酯-林可霉素- 链阳菌素耐药） 二、耐药机制 产生灭活酶 靶位改变 （核糖体的结

5、合部位甲基化产生耐药） 摄入减少 4.外排增加 酯酶、葡萄糖酶(水解酶) 磷酸化酶、乙酰转移酶和核苷 转移酶(钝化酶) l细菌膜成分发生改变 l出现新的成分 l链球菌Mef l葡萄球菌和粪肠球菌Msr 三、三、体内过程体内过程 1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐， 静脉滴注用乳糖酸红霉素。静脉滴注用乳糖酸红霉素。 2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 红、阿霉素胆汁浓度高（红、阿霉素胆汁浓度高（10倍）。倍）。 3. 消除：主要经肝脏代谢，消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄。胆汁排泄。 1

6、.在酸性环镜中不稳定, 故常制成肠溶片、包肠 溶膜、酯及酯化物的盐类 2.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 过敏的患者； 3.军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原 体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎 、白喉带菌者的首选药。 4. 不良反应主要有胃肠道反应 和 肝损害 红 霉 素 克拉霉素 对酸稳定,但首过消除明显。 第二代大环内酯类,抗菌活性强于红霉素。 对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用是 大环内酯类中最强者 应用同红霉素，亦与甲硝唑合用于消化性 溃疡的抗HP治疗(可用阿莫西林替换)。 不良反应的发生率低。 阿奇霉素 抗菌谱较红霉素略广，且对G 菌抗菌活性强于 红霉素。甚

7、至于对某些细菌表 现为杀菌效应。 第二代大环内酯类, 对肺炎支原体的作用是大环内酯类中 最强的，但对金葡菌、肺炎球菌的抗菌活性弱于红霉素。 耐酸，口服用于呼吸道感染的治疗 不良反应较红霉低。 第二节 林可霉素类抗生素 代表药 抗菌作用 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin） 抗菌谱较窄，与红霉素相似。 最主要特点是对各类厌氧菌、G+有强大 抗菌作用。 但对 G-杆菌、肠球菌、MRSA、肺炎支原体无效。 14大环内酯类 林可霉素类16大环内酯类 抗菌作用机制 机制（与红霉素相同） 与G+菌核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 红霉素 拮抗作用 临

8、床应用 对厌氧菌有高效厌氧菌所致的口腔、腹腔和 妇科感染。 骨组织中浓度高金葡菌所致的急、慢性骨髓 炎及关节感染首选。 主要不良反应有胃肠道反应，腹泻发生率高 第三节 多肽类抗生素 万古霉素类 代表药 抗菌作用 机制 万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（诺卡菌属） 主要对G菌具有强大杀菌作用，尤其是对 MRSA和MRSE。 抑制细胞壁粘肽的合成繁殖期杀菌剂 临床应用 不良反应 严重的G菌感染，特别是MRSA、 MRSE和肠球菌属所致感染。 对-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染 其他抗生素引起的伪膜性肠炎。 耳毒性、肾毒性、过敏反应、胃肠反应。 避免与氨基糖苷类、高效类利尿药合用 二重

9、感染：广谱抗生素长期大量 应用，使敏感菌受 抑，不敏感菌(如真菌等) 乘机在 体内生长繁殖所造成的继发感染 。 多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E） 1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4. 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性 Summary（1） 1. 大环内酯类抗菌谱的特点： “广”在对 有效 2.大环内酯类的抗菌机理： 3. 红霉素首选用于 4. 克拉霉

10、素对 作用最强 阿齐霉素对 作用最强 与青霉素相似而略广 抑制蛋白质的合成 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者 G+菌、军团菌、肺炎衣原体 肺炎支原体 军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌 5. 林可霉素类主要作用于 对 无效 6. 林可霉素类的抗菌机理： 7. 林可霉素类主要特点： 8. 林可霉素类首选用于： 9. 万古霉素类对 作用强大，对 无效 10. 万古霉素类的抗菌机理： 11. 万古霉素类主要用于 Summary（2） G+菌，G-杆菌 与红霉素相同 骨组织浓度高 金葡菌性急、慢性骨髓炎 G+菌G-菌 抑制细胞壁的合成 MRSA、MRSE所致的感染 Chapte

11、r41 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） 一.定义 二.分类 三.共性 四.常用氨基糖苷类抗生素 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 1.抗菌作用 2.作用机制 3.耐药机制 4.体内过程 5. 临床应用 6.不良反应 天然来源：如streptomycin,gentamicin. 人工半合成品：aminkacin,netilmicin 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、 阿米卡星 抗 菌 作 用 抗菌谱 G-杆菌 大肠杆菌 变形杆菌属 克雷伯菌属 肠杆菌属 志贺菌属 枸橼酸杆菌属 沙雷氏菌属 沙门氏菌 埃希氏菌属 需 氧 肠 杆 菌 科 痢疾杆菌 伤寒杆

12、菌 副伤寒杆菌 粘质沙雷氏菌 液化沙雷氏菌 深红沙雷氏菌 肺炎克雷伯杆菌 臭鼻克雷伯杆菌 鼻硬结克雷伯杆菌 产气、阴沟等杆菌 普通、奇异等 产碱杆菌属 不动杆菌 嗜血杆菌属 铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌 G+ G+球菌 G-需氧G-杆菌 G- 小 杆 菌 流感 副流感 其 它 杆 菌 （MRSA、MRSE ） TB杆菌 只对需氧菌有效 杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关 PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。 具有FEE（初次接触效应）。 碱性环境中抗菌活性增强 抗菌活性 快速杀菌药，对静止期细菌有效 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 抗菌作用机制 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 1. 起

13、始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪 曲， mRNA错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。 增加胞浆膜的通透性 （三）细菌的耐药机制 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙 酰转移酶 2. 外膜通透性下降 如铜绿假单菌对链霉素耐药 3. 修饰靶蛋白 如结核杆菌对链霉素的耐药 (四)、体内过程 1、吸收：口服难吸收，多采用肌肉注射。 2、分布：肾皮质、内耳内、外淋巴液中浓度高， 消除亦较慢。且不能透过血脑屏障，甚至于脑膜 炎时也难达有效治疗浓度。 3、消除 主要以原形经肾排泄，除奈替

14、米星外， 也都不在 肾小管重吸收。 有利：尿中浓度高，治疗尿路感染 不利：肾皮质蓄积多，半衰期长，易致肾损害。 （五）、临床应用 1. 敏感的需氧G杆菌所致的全身感染。联用广谱 青霉素，第三代头孢菌素及氟喹诺酮类。 2. 口服用于治疗消化道感染，术前准备，肝昏迷 用药，如新霉素 3. 制成软膏或眼膏或冲洗液用于局部感染. 4. 此外，链霉素、卡那霉素可用抗结核病治疗。 1、耳毒性 2、肾毒性 3、神经肌肉麻痹 4、过敏反应 （六）主要不良反应（掌握） 原因 表现 注意事项 内耳淋巴液中药物浓度较高柯蒂器 内、外毛细胞的能量产生及利用受损 Na-k-ATP酶功能障碍毛细胞 功能损伤。 前庭神经损

15、伤：头晕、共济失调等 耳蜗神经损伤：听力进行性下降 警惕先兆症状，并定期作用听力检查。 避免与其他具有耳毒性的药等联合。 儿童、老年、孕妇慎用。 中枢抑制药合用时应慎重。 2、肾毒性 原因 表现 预防 注意事项 在肾皮质大量蓄积肾小管尤其是近曲小管细胞溶 酶体破裂，线粒体损害，钙调节转运过程受阻引 起肾小管肿胀甚至产生急性坏死。 避免合用有肾毒性的药物，如中效利尿药、顺铂、 第一代头孢、万古霉素等。 定期查肾功；肾功能减退者不用。 监测尿量：8h尿量240ml 蛋白尿，管型尿，血尿等等 3、神经肌肉麻痹 产生原因 表现 抢救 应用注意 发生率相对较低。主要与给药剂 量及给药途径有关 药物与突触

16、前膜钙结合部位结合，抑制钙进 入，抑制神经末梢Ach释放，造成神经肌肉 接头处传递阻断 立即静脉注射新斯的明和钙剂。 避免与肌松药、全麻药合用。 血钙过低、重症肌无力者慎用或禁用。 骨骼肌松驰。 4、变态反应 表现：皮疹、药热、血管神经性水肿、过敏 性休克（以链霉素多见，仅次于青霉 素） ，接触性皮炎(新霉素)等 防治 ：（1）皮试（看医院要求） （2）肾上腺素+钙剂 常用氨基糖苷类抗生素的特点 第一个用于临床的氨基糖苷类，亦是第一个抗结核药。 临床应用： （1）兔热病、鼠疫：首选，鼠疫与四环素类联用 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素

17、类 链霉素（Streptomycin） 兔热病 土拉菌属感染 l土拉杆菌是一种微小（0.30.70.2m）、无活动力的革兰 氏阴性球杆菌，在培养基上可具多形性，在组织内可形成荚 膜。 l原发性局部溃疡病损,区域性淋巴结肿,全身性症状,伤寒样发 热,菌血症,有时表现为不典型肺炎。 l直接接触，昆虫叮咬以及消化道摄入传染 l兔热病可感染一百种以上的动物，除了野兔外，主要宿主有 绵羊，犬、猫、猪和马等 (TULAREMIA) 小球状杆菌，革兰阴性 布鲁菌病(brucellosis,布病),也称波状热, 是布鲁菌引起的急性或慢性传染病,属 自然疫源性疾病,临床上主要表现为病 情轻重不,的发热,多汗,关

18、节痛等 庆大霉素（Gentamycin） 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 2、临床用于 （1）一般G-杆菌感染 （2）铜绿假单孢菌感染 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤粘膜及五官的感染 妥布霉素（tobramycin） 对G杆菌作用是庆大霉素的2倍及4倍。对铜绿假单孢菌的作 用是庆大的2-5倍，且对 庆大耐药者仍有效。 与羧苄西林或第三代头孢合用于严重的铜绿假单孢菌感染。 亦用于其它G 杆菌感染，但不作为首选药。 不良反应（耳毒性）较庆大轻。 阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那

19、霉素） 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均 有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选 4. 与-内酰胺类（羧苄西林、头孢菌素）联合可 用于粒细胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并严重的 G-菌感染效果好。 其他氨基糖苷类 抗生素 妥布霉素 对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉 （Tobramycin） 耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星 （ Netilmicin） 耳毒性、肾毒性最小 新 霉 素 （Neomycin） 耳毒性、肾毒性最大 大观霉素 对淋球菌高敏 （Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的 （淋必治） 淋病患者 氯霉素 （chloramphenicol， chloromycetin） 为左旋光学活性（左旋有效）， 合霉素为消旋，已停用 抗菌谱（广谱，偏重于G-菌） G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 过去首选，但易产生耐药性 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效 抗菌活性：一