新生儿遗传性疾病诊治进展

1、 出生缺陷包括出生缺陷包括： 1.1.出生时有可见畸形出生时有可见畸形 2.功能障碍功能障碍 我国系我国系人口大国，出生缺陷高发国，约占出人口大国，出生缺陷高发国，约占出 生人口总数生人口总数46, 社会关注的重大卫生问题社会关注的重大卫生问题 先天残疾每年新增先天残疾每年新增80120万，其中肉眼可万，其中肉眼可 见先天畸形儿见先天畸形儿2030万万 我国每年先天愚型治疗费超过我国每年先天愚型治疗费超过20亿，先心治亿，先心治 疗费疗费120亿，苯丙酮尿症治疗亿，苯丙酮尿症治疗5亿亿 WHOWHO提出预防出生缺陷的三级概念：尽力防止出提出预防出生缺陷的三级概念：尽力防止出 生缺陷的发生及出生

2、，并进行可能的治疗生缺陷的发生及出生，并进行可能的治疗 1.1.一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 2.2.二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生 3.3.三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗 一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括以婚前检查以及孕期保健为中心，包括 合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟 戒酒，避免放射线照射及接触同位素，戒酒，避免放射线照射及接触同位素， 减少环境污染，避免高龄生育；普遍开减少环境污染，避免高龄生育；普遍开 展生殖健康教育、遗传咨询展生殖健康教育、

3、遗传咨询 二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生 对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不 良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查， 一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿 的出生的出生 产前筛查、产前诊断：超检查、母血生产前筛查、产前诊断：超检查、母血生 化测定等化测定等 三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗 l新生儿群体疾病普查新生儿群体疾病普查 l疑有先天性疾病的，出生后即尽可能疑有先天性疾病的，出生后即尽可能 利用血生化检查或染色体分析，作出利用血生化检查或染色体

4、分析，作出 遗传病的早期诊断，及时治疗遗传病的早期诊断，及时治疗 19941994年年中华人民共和国中华人民共和国 母 婴 保 健 法母 婴 保 健 法 第第 2 42 4 条 ：条 ： “对婴儿开展预防接种，对婴儿开展预防接种， 逐步开展新生儿疾病筛查逐步开展新生儿疾病筛查” 20012001年年中华人民共和国中华人民共和国 母婴保健法实施办法母婴保健法实施办法第第 三条，新生儿疾病筛查是三条，新生儿疾病筛查是 母婴保健技术之一母婴保健技术之一 20022002年卫生部、残联年卫生部、残联中中 国提高出生人口素质，减国提高出生人口素质，减 少出生缺陷和残疾行动计少出生缺陷和残疾行动计 划划(

5、2002-2010) (2002-2010) 遗传性代谢病是出生缺陷中重要的一组疾遗传性代谢病是出生缺陷中重要的一组疾 病，危害严重，病种多、单病种发病率低、病，危害严重，病种多、单病种发病率低、 欧美统计总体发病率高达欧美统计总体发病率高达1/500 1/1000 ， 临床诊治困难临床诊治困难 经济发达国家都建立了新生儿筛查体系，经济发达国家都建立了新生儿筛查体系， 列入国家卫生法，或者通过行政手段进行列入国家卫生法，或者通过行政手段进行 实施，新生儿筛查覆盖率接近实施，新生儿筛查覆盖率接近100% 意义：对危害严重的先天性、遗传意义：对危害严重的先天性、遗传 性代谢病，在新生儿早期，临床症

6、性代谢病，在新生儿早期，临床症 状未表现之前进行普查，通过及时状未表现之前进行普查，通过及时 治疗，避免或降低智能落后及残疾治疗，避免或降低智能落后及残疾 发生发生 新生儿筛查新生儿筛查 疾病危害严重，早期症状不明显疾病危害严重，早期症状不明显 有一定发病率有一定发病率 筛查疾病可以治疗筛查疾病可以治疗 筛查方法简单，适合大规摸开展筛查方法简单，适合大规摸开展 筛查成本筛查成本/效益好效益好 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 发病率：发病率：1/11,000 1/11,000 血中苯丙氨酸浓度增高，影响脑的正常血中苯丙氨酸浓度增高，影响脑的正常 发育发育 临床特点：毛发、皮肤颜色浅淡，身上

7、临床特点：毛发、皮肤颜色浅淡，身上 有鼠臭味，智能发育落后，抽痉，有鼠臭味，智能发育落后，抽痉， 确诊：测定血苯丙氨酸确诊：测定血苯丙氨酸 多数由于甲状腺发育不良引起多数由于甲状腺发育不良引起 发病率约发病率约1:40001:4000 引起智能发育落后和生长障碍引起智能发育落后和生长障碍 出生时出生时TSHTSH升高，升高，T4T4降低、骨龄延迟降低、骨龄延迟 生后生后6 6个月逐渐出现智能发育落后个月逐渐出现智能发育落后 甲状腺素治疗甲状腺素治疗 开展了开展了苯丙酮尿症、苯丙酮尿症、 先天性甲低、先天性甲低、先天性肾先天性肾 上腺皮质增生症的新生儿筛查上腺皮质增生症的新生儿筛查 筛查新生儿筛

8、查新生儿7171万，数百名儿童避免或者减轻万，数百名儿童避免或者减轻 了智能残疾了智能残疾 为全省各地培训了大量新生儿筛查技术人员为全省各地培训了大量新生儿筛查技术人员 发展了能筛查发展了能筛查3030多种遗传性代谢病的串联质多种遗传性代谢病的串联质 谱新生儿筛查技术谱新生儿筛查技术 南京市妇幼保健院对新生儿筛查的贡南京市妇幼保健院对新生儿筛查的贡 献献 国际：国际：19901990年，年，MillingtonMillington，美国，美国 美国，加拿大，英国，德国，澳大利亚，美国，加拿大，英国，德国，澳大利亚， 日本，台湾，韩国已成为国家法定的新生日本，台湾，韩国已成为国家法定的新生 儿疾

9、病儿疾病 筛查技术。筛查技术。 国内：国内： 20022002年，上海交通大学医学院附属新华年，上海交通大学医学院附属新华 医院医院 高通量、可检测几十种遗传代谢病的串联质谱技高通量、可检测几十种遗传代谢病的串联质谱技 术适合新生儿和高危人群的筛选，成本相对较低。术适合新生儿和高危人群的筛选，成本相对较低。 一种实验检测一种实验检测一种一种疾病疾病 一种实验检测一种实验检测多种多种疾疾 病病 先进技术串联质谱检测先进技术串联质谱检测的特点的特点 l一次可以检测数十种小分子一次可以检测数十种小分子 物质物质 l检测检测3030多种疾病多种疾病 l特异性强，检测分子量，由特异性强，检测分子量，由

10、内标定量内标定量 l灵敏度高：可达灵敏度高：可达nmol/L l可以检测微量血可以检测微量血(采用血滤纸片采用血滤纸片)，便于标本寄送，便于标本寄送 l高通量：一台仪器每天可以检测高通量：一台仪器每天可以检测500600个样品个样品 选择性高危儿童选择性高危儿童(3100例例)筛查结果筛查结果 分类分类 阳性阳性 8%) 氨基酸代谢病氨基酸代谢病50 % 有机酸血症有机酸血症44 % 脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍 6 % 诊断依据临床症状、常规临床生化试验、负荷试验和尿诊断依据临床症状、常规临床生化试验、负荷试验和尿GC-MSGC-MS有机有机 酸分析酸分析 共发现共发现2525种疾病种疾病

11、串联质谱新生儿筛查串联质谱新生儿筛查10万例万例 遗传代谢病发病率遗传代谢病发病率1:5500 串联质谱技术诊断的疾病谱串联质谱技术诊断的疾病谱 氨基酸代谢病氨基酸代谢病 苯丙酮尿症苯丙酮尿症枫糖尿病枫糖尿病 磷酸氨甲酰合成酶缺乏磷酸氨甲酰合成酶缺乏 同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症高甲硫氨酸血症高甲硫氨酸血症精氨酸酶缺乏精氨酸酶缺乏 酪氨酸血症酪氨酸血症I型型酪氨酸血症酪氨酸血症II型型精氨琥珀酸尿症精氨琥珀酸尿症 暂时性酪氨酸血症暂时性酪氨酸血症高鸟氨酸血症高鸟氨酸血症瓜氨酸血症等瓜氨酸血症等 有机酸代谢紊乱有机酸代谢紊乱 丙酸血症丙酸血症异戊酸血症异戊酸血症戊二酸血症戊二酸血症II型型 戊二

12、酸血症戊二酸血症I型型甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 3 3羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A裂解酶缺乏裂解酶缺乏 3甲基巴豆酰辅酶羧化酶缺乏等甲基巴豆酰辅酶羧化酶缺乏等 脂肪酸氧化缺陷病脂肪酸氧化缺陷病 短链乙酰辅酶短链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏脱氢酶缺乏中链乙酰辅酶中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏脱氢酶缺乏 长链乙酰辅酶长链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏脱氢酶缺乏长链羟化乙酰辅酶长链羟化乙酰辅酶A脱氢酶缺乏脱氢酶缺乏 肉碱棕榈油酰合成酶缺乏肉碱棕榈油酰合成酶缺乏1型和型和2型等型等 可在新生儿发病前，通过群体筛查检测出疾病，可在新生儿发病前，通过群体筛查检测出疾病， 并且通过饮食治疗或者药物治疗，纠正代谢异并且

13、通过饮食治疗或者药物治疗，纠正代谢异 常常 可以使疾病预测，发病前诊断可以使疾病预测，发病前诊断 可以预防，通过干预预防发病可以预防，通过干预预防发病 推动了对以前认为是不治之症的遗传性代谢病推动了对以前认为是不治之症的遗传性代谢病 治疗和预防治疗和预防 更多的遗传病被检出：先天性甲状腺功能减低症、更多的遗传病被检出：先天性甲状腺功能减低症、 先天性肾上腺皮质增生症、半乳糖血症、枫糖尿先天性肾上腺皮质增生症、半乳糖血症、枫糖尿 病、生物素酶、同型胱氨酸尿症、病、生物素酶、同型胱氨酸尿症、G-6-PD缺乏、缺乏、 镰状红细胞贫血、囊性纤维变性镰状红细胞贫血、囊性纤维变性(CF) 等等 新生儿筛查

14、使全世界数十万儿童避免了智力落后新生儿筛查使全世界数十万儿童避免了智力落后 和残疾。有的患者成为医师、律师和残疾。有的患者成为医师、律师 降低发病率和死亡率，提高人口素质，避免家庭降低发病率和死亡率，提高人口素质，避免家庭 的不幸，减轻社会负担的不幸，减轻社会负担 患者为社会创造财富患者为社会创造财富 新生儿筛查的重要贡献新生儿筛查的重要贡献: 经济效益和社会效益经济效益和社会效益 l 临床症状和体征：缺乏特异性临床症状和体征：缺乏特异性 l 实验室检查：缺乏特异标志物实验室检查：缺乏特异标志物 l 影像学检查：缺乏特异性表现影像学检查：缺乏特异性表现 串联质谱技术串联质谱技术MS-MSMS-

15、MS：测定多种氨基酸和酰基肉碱：测定多种氨基酸和酰基肉碱 气相色谱质谱联用技术气相色谱质谱联用技术GC-MSGC-MS：测定多种有机酸：测定多种有机酸 两者联用，诊断遗传代谢病两者联用，诊断遗传代谢病 l遗传代谢病的发病率：遗传代谢病的发病率： 单病种发病率不高，总发病率达单病种发病率不高，总发病率达:1/2000-6000:1/2000-6000 l发病急，猝死率高。发病急，猝死率高。 l我国每年至少有我国每年至少有2020万患儿因遗传代谢病而万患儿因遗传代谢病而 残疾或死亡，而遗传代谢病必须依赖残疾或死亡，而遗传代谢病必须依赖 实验室诊断。实验室诊断。 新生儿筛查是挽救这些生命的唯一方法新

16、生儿筛查是挽救这些生命的唯一方法 Ala D4- Ala Val D8-Val Le u D2- Leu Met D3-Met Phe D5- Phe Tyr C6- Tyr Asp Glu D3- Asp D3-Glu 基因突变基因突变 酶的合成停止酶的合成停止 酶的活性降低酶的活性降低 膜及受体转运异常膜及受体转运异常 底物蓄积底物蓄积 正常代谢产物缺乏正常代谢产物缺乏 毒性代谢产物蓄积毒性代谢产物蓄积 急性期症状急性期症状： 感染、发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因。两次发作感染、发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因。两次发作 间期可完全正常。表现为共济失调、昏迷等。以呕吐、嗜睡、

17、肌张间期可完全正常。表现为共济失调、昏迷等。以呕吐、嗜睡、肌张 力低下、惊厥为前驱症状。伴不同原因所致的低血糖、高氨血症和力低下、惊厥为前驱症状。伴不同原因所致的低血糖、高氨血症和 酸中毒酸中毒, ,反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤甚至死亡反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤甚至死亡。 慢性期症状慢性期症状： 消化系统症状消化系统症状 ：长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹：长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹 泻泻 神经系统症状神经系统症状 ：进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障：进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障 碍、共济失调、语言障碍、智能落后碍、共济失调、语言障碍、智能落后 先天

18、性颅脑畸形、脊髓症状群先天性颅脑畸形、脊髓症状群 肌肉症状肌肉症状 ：肌力和肌张力低下、进行性肌病：肌力和肌张力低下、进行性肌病 非特异性症状非特异性症状 ：生长迟缓、免疫缺陷等：生长迟缓、免疫缺陷等 大部分遗传代谢病在新生儿期即发病，大部分遗传代谢病在新生儿期即发病， 约约1/31/3病例有无症状期，或延迟至青春期甚至成病例有无症状期，或延迟至青春期甚至成 人期发病。人期发病。 血常规，尿常规血常规，尿常规 血气分析，血电解质，血糖，血氨，血乳酸血气分析，血电解质，血糖，血氨，血乳酸 肝肾功能肝肾功能 脑电图脑电图 脑脑CT l急性期：纠正水电解质酸碱平衡紊乱急性期：纠正水电解质酸碱平衡紊乱

19、 l左旋肉碱，维生素等左旋肉碱，维生素等 l特殊奶粉特殊奶粉 l酶替代治疗或基因治疗酶替代治疗或基因治疗 预后预后 80% 造成神经系统损害造成神经系统损害 导致多脏器伤害导致多脏器伤害 70% 脑瘫、智力低下、顽固性惊厥、拒食、呕吐、 神经功能异常等一系列严重并发症，甚至引起 昏迷或死亡。 如肝脏肿大、肝功能不全、肾损伤、黄疸、青 光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、皮肤异 常、耳聋等症状。 40% ( (如未及早发现如未及早发现) ) 导致终身残疾或死亡导致终身残疾或死亡 l 喂养困难，再发性呕吐，黄疸喂养困难，再发性呕吐，黄疸 l 抽搐，嗜睡，昏迷抽搐，嗜睡，昏迷 l 肌无力，肌张力减低或

20、增高肌无力，肌张力减低或增高 l 发育落后（智力，运动，语言，体格）发育落后（智力，运动，语言，体格） l 肝脾肿大肝脾肿大 l 心肌肥厚心肌肥厚 l 身体特殊气味身体特殊气味 l 家族史，死胎死产史家族史，死胎死产史 l 长期尿酮体阳性长期尿酮体阳性 l 难治性酸中毒难治性酸中毒 l 反复低血糖反复低血糖 l 高氨血症高氨血症 l 高乳酸血症高乳酸血症 l 肌酸激酶增高肌酸激酶增高 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 瓜氨酸血症瓜氨酸血症I型型 Apert 综合征综合征 极长链酰基辅酶极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。脱氢酶缺乏症。 1. 男性，男性，3天，天，G2P2，胎龄，胎龄

21、39周，出生体重周，出生体重3100 克，克，Apgar评分评分1-5分钟分钟10分。生后人工喂养，分。生后人工喂养， 吃奶好。吃奶好。 2. 家族史：家族史： 第一胎生后第一胎生后3天死亡。太祖母生天死亡。太祖母生9胎成胎成 活一个。活一个。 精神萎反应差一天伴青紫一次入院，入院不久出现四肢抽搐，精神萎反应差一天伴青紫一次入院，入院不久出现四肢抽搐， 呼吸暂停，时有叹息样呼吸，给予呼吸机氧疗。头颅呼吸暂停，时有叹息样呼吸，给予呼吸机氧疗。头颅B超颅内出超颅内出 血。拟诊颅内出血，宫内感染？住院时间血。拟诊颅内出血，宫内感染？住院时间11小时放弃治疗。小时放弃治疗。 4. 送检血氨送检血氨50

22、0umol/L。 5. 串联质谱：瓜氨酸低，尿乳清酸增高串联质谱：瓜氨酸低，尿乳清酸增高 6. 诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 男性男性,2天天17小时，多汗六小时入院。小时，多汗六小时入院。G3P1，足月生理产，足月生理产， Apgar评分评分10分，分，W3550g。生后。生后2天出现汗多，吃奶少，精天出现汗多，吃奶少，精 神反应欠佳，尿少，体温不升。入院后病情进展快，生后第神反应欠佳，尿少，体温不升。入院后病情进展快，生后第3 天出现张口困难，四肢肌张力高，第天出现张口困难，四肢肌张力高，第4天呼吸暂停，全身青紫，天呼吸暂停，全身青紫， 经皮囊加压给氧后缓解

23、，出现抽泣样呼吸渐昏迷、球结膜水肿、经皮囊加压给氧后缓解，出现抽泣样呼吸渐昏迷、球结膜水肿、 瞳孔对光反射迟钝，前囟紧。瞳孔对光反射迟钝，前囟紧。 陈玉林陈玉林,余章斌余章斌,韩树萍韩树萍,朱春朱春,沙莉沙莉,董小玥董小玥,孙青孙青.新生新生 儿瓜氨酸血症儿瓜氨酸血症1例报道并文献例报道并文献 复习复习.中国循证儿科杂志中国循证儿科杂志,2010,5(6):452-457. 2. 肝功能异常：肝功能异常：ALT 137.5IU/L，AST 104.7 IU/L 3. 血氨增高：血氨增高：1692umol/L 2110umol/L 75umol/L 4. 串联质谱：血瓜氨酸明显增高。串联质谱：血

24、瓜氨酸明显增高。 5. 基因分析：基因分析： ASS1 c.970GA/c.970GA纯合突变纯合突变 6. 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 治疗：治疗： 1.非特异性支持非特异性支持 2. 清除氨及其他代谢产物。清除氨及其他代谢产物。 3. 消除分解代谢，增加合成代谢，提供高糖和液体。消除分解代谢，增加合成代谢，提供高糖和液体。 4.改变代谢途径改变代谢途径 精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠 5.限制蛋白质摄入。限制蛋白质摄入。 6.肝移植肝移植 转归：转归： 生长发育正常，智力正常生长发育正常，智力正常 患儿，男性，患儿，男性，1天天23小时，小时，G1P1，胎龄，胎

25、龄40+3， Apgar评分评分9-10分，分， W3450g,生后因呕吐转儿科观察，洗胃后呕吐止，生后因呕吐转儿科观察，洗胃后呕吐止， 吃奶不佳，渐出现反应差拟诊为败血症收住入院。吃奶不佳，渐出现反应差拟诊为败血症收住入院。 2.入院后很快出现昏迷，呼吸衰竭，四肢肌张力增入院后很快出现昏迷，呼吸衰竭，四肢肌张力增 高，四肢厥冷等休克等表现高，四肢厥冷等休克等表现 3.辅助检查：血氨辅助检查：血氨479umuol/l，500umol/l。 血气：代谢性酸中毒血气：代谢性酸中毒 血糖：血糖：2.0mmol/l 肝功能肝功能:正常正常 血培养：阴性血培养：阴性 血常规、血常规、C反应蛋白，降钙素未

26、见异常反应蛋白，降钙素未见异常 串联质谱：瓜氨酸显著降低，谷氨酰胺增高，乳清酸增高，串联质谱：瓜氨酸显著降低，谷氨酰胺增高，乳清酸增高， 伴乳酸，伴乳酸，2-羟基丁酸，丙酮酸升高；羟基丁酸，丙酮酸升高；3-羟基丁酸升高；羟基丁酸升高； 4-羟基苯乳酸，羟基苯乳酸，4-羟基苯丙酮酸升高。羟基苯丙酮酸升高。 4. 诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症。诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症。 患儿，女，患儿，女，1天天23小时，因小时，因“气促伴有鼻塞半天气促伴有鼻塞半天”入院。入院。 患儿系患儿系G1P1，胎龄，胎龄39+5周，无胎膜早破生理产娩出，周，无胎膜早破生理产娩出， 羊水偏少，羊水偏少，度浑浊生理产

27、娩出，母孕期无特殊用药及度浑浊生理产娩出，母孕期无特殊用药及 放射线接触史。放射线接触史。 患儿父亲患儿父亲28岁，母亲岁，母亲27岁，均体健，非近亲婚配，否认岁，均体健，非近亲婚配，否认 有特殊不良嗜好。有特殊不良嗜好。 入院体检：头围入院体检：头围35cm，身长，身长50cm，体重，体重3.56kg。特殊。特殊 面容，手足畸形，心、肺及腹部检查未及异常。面容，手足畸形，心、肺及腹部检查未及异常。 头颅前后扁平头颅前后扁平 前额高突前额高突 颜面部呈舟状颜面部呈舟状 颅缝已闭颅缝已闭 前囟指尖大小前囟指尖大小 双眼球前突，双眼球前突， 自然闭眼自然闭眼 时双睑闭合不全时双睑闭合不全 鼻根部稍

28、凹陷鼻根部稍凹陷 上颚狭窄上颚狭窄 双手、足第双手、足第2, 3, 4，5指（指（ 趾）趾） 融为一体，融为一体， 呈对称性并指（趾）畸形，手呈对称性并指（趾）畸形，手 掌呈勺状。掌呈勺状。 胸片：肺炎。胸片：肺炎。 头颅头颅B超：颅内出血超：颅内出血级。级。 肝、肾功能及电解质正常。肝、肾功能及电解质正常。 采集患儿及其父母外周血提取基因组DNA。扩增 该患儿成纤维细胞生长因子受体2基因。 成纤维细胞生长因子受体2基因7号外显子编码区 存在c.758CG突变，其编码的第253位密码子 CCT突变为CGT，导致其蛋白第253位氨基酸由 脯氨酸突变为精氨酸（p.P253R）， 为杂合突变。 患儿

29、患儿FGFR2基因第基因第7外显子测序图，箭头显示外显子测序图，箭头显示c.758CG杂杂 合突变合突变 Apert 综合征综合征又名1型并指（趾）畸形，最早是 1906年由法国医生Apert报道9例并由此命名。 它是一种少见的常染色体显性遗传疾病，特点 是颅缝早闭，颅面部畸形，严重的对称性的并 指（趾）畸形（皮肤和骨骼畸形）。 在亚洲发病率是22.3/百万，美国发病率为15.5/ 百万。 女，女，3天天20小时，因小时，因“反复呕吐伴腹胀反复呕吐伴腹胀3天天”入院，入院，G5P2， 39+1周，于高淳县人民医院剖宫产娩出，羊水清，周，于高淳县人民医院剖宫产娩出，羊水清， Apgar评评9-1

30、0分，出生体重分，出生体重4150g，生后，生后8小时因恶心、小时因恶心、 呕吐伴口吐白沫收住当地医院治疗，予洗胃、禁食、抗呕吐伴口吐白沫收住当地医院治疗，予洗胃、禁食、抗 感染、补液等处理，查转氨酶及心肌酶谱偏高，予保肝感染、补液等处理，查转氨酶及心肌酶谱偏高，予保肝 处理，患儿仍有呕吐，并伴腹胀，转入我院治疗。入院处理，患儿仍有呕吐，并伴腹胀，转入我院治疗。入院 查体查体头围偏大，头围偏大，37cm。 入院予监护，抗炎治疗。在我院查心肌酶谱提示：入院予监护，抗炎治疗。在我院查心肌酶谱提示：乳酸乳酸 脱氢酶脱氢酶7235/L，肌酸激酶，肌酸激酶12475/L，肌酸激酶同工酶，肌酸激酶同工酶

31、568/L，肌钙蛋白正常。予磷酸果糖治疗。查，肌钙蛋白正常。予磷酸果糖治疗。查谷丙转氨谷丙转氨 酶酶98.9u/L，予美能处理。头颅，予美能处理。头颅B超提示颅内出血超提示颅内出血级。级。 其他检查包括血尿粪常规检查，胸腹其他检查包括血尿粪常规检查，胸腹X片，心脏彩超心片，心脏彩超心 电图，电图，TORCH，传染病四项病毒，甲状腺功能及血培，传染病四项病毒，甲状腺功能及血培 养均无异常。养均无异常。送串联质谱阴性送串联质谱阴性。治疗。治疗8天，复查心肌酶天，复查心肌酶 谱和转氨酶均降至正常，呕吐、腹泻症状缓解。予出院。谱和转氨酶均降至正常，呕吐、腹泻症状缓解。予出院。 出院后不久症状再次反复，

32、外院住院治疗，最终死亡。出院后不久症状再次反复，外院住院治疗，最终死亡。 串联质谱结果提示极长链酰基辅酶串联质谱结果提示极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。脱氢酶缺乏症。 VLCAD由由ACADVL基因编码，位于染色体基因编码，位于染色体17p13.1，含，含20个外显个外显 子。子。 两个突变位点两个突变位点（均为杂合性）（均为杂合性） p.Thr99ThrfsX4 c.295_296delAC 5号外显子号外显子 框移突变框移突变 p.Arg615Ter c.1843CT 20号外显子号外显子 无义突变无义突变 两个突变均造成两个突变均造成ACADVL 氨基酸编码提前终止，很可能影响其蛋氨基酸编

33、码提前终止，很可能影响其蛋 白功能。白功能。 是由于细胞线粒体内脂肪酸是由于细胞线粒体内脂肪酸B氧化中的关键酶极长链氧化中的关键酶极长链 酰基辅酶酰基辅酶A脱氢酶脱氢酶(VLCAD)基因先天缺陷所致的常染基因先天缺陷所致的常染 色体隐性遗传疾病，是一种较罕见的遗传代谢性疾病。色体隐性遗传疾病，是一种较罕见的遗传代谢性疾病。 根据起病年龄和临床表现分为三型：心肌病型、肝型、根据起病年龄和临床表现分为三型：心肌病型、肝型、 肌病型。心肌病型最常见，新生儿及婴儿早期发病，肌病型。心肌病型最常见，新生儿及婴儿早期发病， 病情重，病死率高。病情重，病死率高。 临床诊断可通过血串联质谱检测血肉豆蔻烯酰基肉

34、碱临床诊断可通过血串联质谱检测血肉豆蔻烯酰基肉碱 (C14：1)水平进行，进一步确诊可通过基因诊断、酶水平进行，进一步确诊可通过基因诊断、酶 学分析及脂肪酸氧化流量分析。学分析及脂肪酸氧化流量分析。 治疗上主要包括避免空腹减少长链脂肪酸的摄入，治疗上主要包括避免空腹减少长链脂肪酸的摄入， 补充中链甘油三酯等。补充中链甘油三酯等。 国际儿科学杂志，国际儿科学杂志， 2011.9,38（5），），429-433 多数无家族史，父母近亲婚配后代发病率高。多数无家族史，父母近亲婚配后代发病率高。 有的同胞中有相同不明原因病史：抽搐，脑病，有的同胞中有相同不明原因病史：抽搐，脑病， 败血症，败血症， 反

35、复呕吐，拒食，脱水酸中毒和死亡。反复呕吐，拒食，脱水酸中毒和死亡。 家族性疾病（进行性神经病变）家族性疾病（进行性神经病变） 母亲多次自然流产史母亲多次自然流产史 临床要结合多种确诊实验技术临床要结合多种确诊实验技术 临床：发病年龄、临床症状和表现（经典型，轻临床：发病年龄、临床症状和表现（经典型，轻 型、隐匿型）型、隐匿型） 代谢物：氨基酸、有机酸、糖、脂肪酸、肉碱、代谢物：氨基酸、有机酸、糖、脂肪酸、肉碱、 类固醇激素、钙、磷、金属等类固醇激素、钙、磷、金属等 蛋白质：各种特异性酶活性测定、铜蓝蛋白、血蛋白质：各种特异性酶活性测定、铜蓝蛋白、血 红蛋白红蛋白 基因：基因：DNA测序测序 突

36、变突变 缺失缺失 插入插入 基因芯片基因芯片 1.新生儿群体筛查新生儿群体筛查 2.临床遗传代谢病高危患者临床遗传代谢病高危患者 Suspect an IEM is easy, make a diagnosis is difficulty, never say “never” is a useful maxim. 古人云：圣人不治已病治未病古人云：圣人不治已病治未病 西方谚语：在悬崖边设一道栅栏胜过在西方谚语：在悬崖边设一道栅栏胜过在 悬崖下建一所医院悬崖下建一所医院 预防预防治疗治疗 出生缺陷包括出生缺陷包括： 1.1.出生时有可见畸形出生时有可见畸形 2.功能障碍功能障碍 WHOWHO提出预防出生缺陷的三级