生物化学与分子生物学：10.非营养物质代谢

1、第第 十十 四四 章章 非营养物质代谢非营养物质代谢 Metabolism of nonnutritive material 第第 一一 节节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver 一、一、体内非营养性物质有内源性和外体内非营养性物质有内源性和外 源性两类源性两类 （一）非营养物质（一）非营养物质: : 既不作为构建组织细既不作为构建组织细 胞的成分，又不作为能源物质。胞的成分，又不作为能源物质。 内源性：内源性：如激素、神经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等 外源性：外源性：如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒

2、物等 （二）（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一一 肝脏肝脏人体的生化中心人体的生化中心 肝的生物转化作用是机体重 要的保护机制 （三）生物转化的概念（三）生物转化的概念 机体对内、外源性的非营养物质进行代谢机体对内、外源性的非营养物质进行代谢 转变，改变其生物活性，增强其水溶性和极性，转变，改变其生物活性，增强其水溶性和极性， 使其易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为使其易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为 生物转化生物转化(biotransformation)。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用（解毒作用（detoxification） 肝是

3、生物转化的主要器官；肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转 化功能化功能 。 n生物转化的主要场所生物转化的主要场所 二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型 v概概 述述 第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应 第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应 * 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 * * 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不 大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合, , 即第即

4、第 二相反应，才最终排出。二相反应，才最终排出。 （一）氧化反应（一）氧化反应最多见的生物转化反应最多见的生物转化反应 1. 微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系： 其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450的的加单氧酶加单氧酶。 u 存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网) u 组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色细胞色 素素 P450还原酶还原酶 u 催化的基本反应催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 基本特点基本特点 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入能直接激活氧分子，其中一个氧原子

5、加入 底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称 为为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。 目目 录录 u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物 u 举例：举例： NH2 NH2HO 苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚 值得注意的是，有些致癌物质经氧化后丧值得注意的是，有些致癌物质经氧化后丧 失活性，而有的本来没活性的物质氧化后会失活性，而有的本来没活性的物质氧化后会 变成有毒或致癌的物质：变成有毒或致癌的物质： OCH3 O O O O O NADPH+H+ + O2 O OCH3 O O O O O H2N N HN N N O + OH OCH3 O

6、O O O O H2N N NH N N O P450 黄曲霉素黄曲霉素B B1 1经此系统作用生成的黄曲霉素经此系统作用生成的黄曲霉素 2,3-2,3-环氧化物可与环氧化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起 DNADNA突变。突变。 黄曲霉素黄曲霉素B B1 1 2,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素 DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤 环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物 黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 多 芳 香 烃 加 单 氧 酶 系 加 氧 O 环 氧 化 物 （ 致 癌 物 ） 水 化 酶 水 化 谷 胱 甘 肽

7、 -S-环 氧 化 物 转 移 酶 GSH 非 酶 促 反 应 分 子 重 排 OH 酚 类 葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物 二 氢 二 醇 衍 生 物 OH H OH H 谷 胱 甘 肽 结 合 物 OH SG 多环芳烃的生多环芳烃的生 物转化过程物转化过程 目目 录录 2. 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类 单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) u 存在部位：肝存在部位：肝线粒体内（活性最强）线粒体内（活性最强） u 催化的反应催化的反应 催化催化胺类胺类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛 RCH2NH2+

8、O2+H2O2RCHO+NH3+H2O u 使得肠道中的胺类丧失活性，有解毒功能使得肠道中的胺类丧失活性，有解毒功能 u作用于内源性胺类（组胺，作用于内源性胺类（组胺，5-HT5-HT等）和外源等）和外源 性胺类（如药物性胺类（如药物 致幻药致幻药 麦司卡林等）麦司卡林等） CH2CH2NH2 OCH3 OCH3 H3CO CH2CHO OCH3 OCH3 H3CO NH3 + H2O2 MAO CH2COOH OCH3 OCH3 H3CO 3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧 基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林 3,4,5-三甲氧三甲氧 基苯乙醛基苯乙醛 3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及

9、醛脱氢酶系 u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中 u 催化的反应催化的反应 CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸催化醛类生成酸 CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+ CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+ CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ CH3CH2OH + NAD+

10、CH3CHO + NADH + H+ n 肝微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system, MEOS） MEOS是乙醇是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在加单氧酶，产物是乙醛，仅在 血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 乙醇诱导乙醇诱导MEOS不但不但不能使乙醇氧化产生不能使乙醇氧化产生ATP， 还可增加对氧和还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化的消耗，而且还可催化 脂质过氧化脂质过氧化产生羟乙基产生羟乙基自由基自由基，后者可进一步促，后者可进一步促 进脂质过氧化，引发进脂质过氧化，引发肝损伤肝损

11、伤。 ADH与MEOS之间的比较 ADHMEOS 肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体 底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2 对乙醇的对乙醇的 Km值值2mmol/L 8.6mmol/L 乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有 与乙醇氧化相关的与乙醇氧化相关的 能量变化能量变化 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能耗能耗能 （二）还原反应（二）还原反应 硝基还原酶类硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物：相应还原产物：相应胺类胺类 （三）水解反应（三）水解反应 多种水解酶类多种水解酶类 u结

12、合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、 毒物或激素均可发生结合反应毒物或激素均可发生结合反应 u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、 甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 （四）结合反应（四）结合反应 1. 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG脱氢酶脱氢酶 * 催化酶催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶

13、(UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例：举例： + UDPGA OH 苯酚苯酚 C C O C C C OH OH OH H H H H H O COOH + UDP 苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷 雌酮雌酮 O OH 2. 硫酸结合反应硫酸结合反应 * 硫酸供体硫酸供体 3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶催化酶 硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例举例 PAPS +PAP 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 O HO3SO v严重肝病患者，肝功能减弱，导致血中雌酮过高，严重肝病患者，肝功能减弱，导致血中雌酮过

14、高， 局部血管扩张形成局部血管扩张形成“蜘蛛痣蜘蛛痣”和和“肝掌肝掌” N OCNHNH 2 + CH3COCoA N OCNHNHCOCH 3 + HS-CoA NHSO 2 H 2N R+SCoA O CH 3 CCH 3 CNHSO 2 NHR O +C oASH 3、 酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径 异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A 磺胺磺胺 N-乙酰磺胺乙酰磺胺 4、甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应、甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应 N CONH2 + S-腺苷甲硫氨酸 甲基转移酶 N CONH2

15、CH3 + + S-腺苷同型半胱氨酸 甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM) 尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 大量服用尼克酰胺大量服用尼克酰胺时，由于其可消耗甲基，引起胆碱和 卵磷脂合成障碍，而成为致脂肪肝因素 5、谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应、谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应 O OCH3 O O O O O +GSH GST OCH3 O O O O O SG HO 黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷谷 胱甘肽胱甘肽 谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产 物环氧化物物环氧化物 催化这类反应的酶称为催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S-

16、转移酶（转移酶（glutathione S- transferase, GST）。 6 6、某些氨基酸可以与异源物的羧基结合、某些氨基酸可以与异源物的羧基结合 COOH+ CoASH + ATPCOSCoA+ AMP + PPi COSCoA + COOHCH2 H NC O + CoASH 苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA 甘氨酸甘氨酸 苯甲酰苯甲酰CoA 苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸 胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸 酶酶 类类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位 第一相反应第一相反应 氧化酶类氧化酶类 单加氧酶系单加氧酶系 NADPH+HNADPH+H+ +、O O2 2、

17、细胞色素、细胞色素P P450 450 内质网内质网 胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NADNAD+ + 胞液或线粒体胞液或线粒体 还原酶类还原酶类 硝基还原酶硝基还原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH+HNADPH+H+ + 内质网内质网 偶氮还原酶偶氮还原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH+HNADPH+H+ + 内质网内质网 水解酶类水解酶类 胞液或内质网胞液或内质网 第二相反应第二相反应 葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 活性葡糖醛酸（活性葡糖醛酸（UDPGAUDPGA） 内质网内质网 硫酸基转移酶硫酸基转移酶 活性硫酸（

18、活性硫酸（PAPSPAPS） 胞液胞液 谷胱甘肽谷胱甘肽S- S-转移酶转移酶 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH） 胞液与内质网胞液与内质网 乙酰基转移酶乙酰基转移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘氨酸 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 S- S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 （SAMSAM） 胞液与内质网胞液与内质网 参与肝生物转化作用的酶类 生物转化反应的特点生物转化反应的特点 （一）生物转化的第一相与第二相反应往往是（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是 连续进行的连续进行的 （二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（二）非营养物质可经多种反应实现生物转

19、化 （多样性）（多样性） （三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性（三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性 影响因素：影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、年龄、性别、疾病、诱导物、 抑制物等抑制物等 意义：意义：指导用药指导用药 四、影响生物转化作用的因素四、影响生物转化作用的因素 灰婴综合征（gray baby sydrome） v氯霉素不能解毒而引起的中毒 v肝微粒体UDP-葡糖醛酸转移酶：出生后逐渐生成，8 周时达到成人水平 v少食、呼吸抑制、心血管性虚脱、发绀 年龄 性别 v女性醇脱氢酶活性高于男性 肝脏疾病 v。 药物或者毒物对酶的诱导作用 药物之间竞争结合酶 食物 第三节第三节 血

20、红素的生物合成血红素的生物合成 Biosynthesis of Heme 血红素血红素(heme)为体内一类含血红素蛋白为体内一类含血红素蛋白 的辅基，此类蛋白几乎都与细胞氧的运输和利用的辅基，此类蛋白几乎都与细胞氧的运输和利用 有着密切关系，如血红蛋白（有着密切关系，如血红蛋白（Hb）、肌红蛋白）、肌红蛋白 （Mb）、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等。）、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等。 血红素属铁卟啉化合血红素属铁卟啉化合 物，由卟啉环与物，由卟啉环与Fe2+ 螯合而成。螯合而成。 二、血红素的生物合成及调节二、血红素的生物合成及调节 * * 合成的组织和亚细胞定位合成的组织和亚细胞

21、定位 参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的 幼红细胞和网织红细胞中合成幼红细胞和网织红细胞中合成 * * 合成原料合成原料 甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+ （一）血红素合成过程分为（一）血红素合成过程分为4个阶段个阶段 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红 细胞不能合成；细胞不能合成； 合成的原料简单：琥珀酰合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸 Fe2+等小分子物质；等小分子物质； 合成过程的起始与最终过程在线粒体，中合成过程的起始与最终过程在线粒体，中 间过程在胞液。间过程在胞液。 * * 血红素合

22、成的特点血红素合成的特点 合成过程合成过程 ALAALA的生成：的生成： ( ( - -氨基氨基- - - -酮戊酸，酮戊酸， - - aminolevulinic acid)aminolevulinic acid) + HSCoA + CO2 ALA合酶合酶 （磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛） 反应部位：线粒体反应部位：线粒体 COOH H2C CH2 CSCoA O CH2NH2 COOH COOH H2C CH2 C CH2NH2 O ALAALA合酶是血红素合成的关键酶合酶是血红素合成的关键酶 ALAALA生成后从线粒体进入胞液生成后从线粒体进入胞液 胆色素原的生成胆色素原的生成 ALA脱水

23、酶脱水酶 2H2O 反应部位：胞液反应部位：胞液 N H OH O OH O NH2 COOH CH 2 CH 2 C C N O HH HH ALAALA脱水酶含巯基，对重金属敏感脱水酶含巯基，对重金属敏感 尿卟啉原与粪卟啉原的生成尿卟啉原与粪卟啉原的生成 4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯 尿卟啉原尿卟啉原 粪卟啉原粪卟啉原 尿卟啉原尿卟啉原 同合酶同合酶 尿卟啉原尿卟啉原 同合酶同合酶 尿卟啉原尿卟啉原 脱羧酶脱羧酶 反应部位：胞液反应部位：胞液 胞液中的粪卟啉原胞液中的粪卟啉原再进入线粒体再进入线粒体 血红素的生成血红素的生成 反应部位：线粒体反应部位：线粒体 粪卟啉原粪卟啉原

24、 原卟啉原原卟啉原 原卟啉原卟啉血红素血红素 粪卟啉原粪卟啉原 氧化脱羧酶氧化脱羧酶 亚铁螯合酶亚铁螯合酶 原卟啉原原卟啉原 氧化酶氧化酶 血红素血红素：反馈抑制：反馈抑制ALAALA合酶并可阻抑酶的合成合酶并可阻抑酶的合成 维生素维生素B B6 6缺乏缺乏：也影响血红素合成：也影响血红素合成 高铁血红素高铁血红素强烈抑制（血红素过多可氧化成强烈抑制（血红素过多可氧化成MHbMHb） 某些固醇类激素某些固醇类激素可诱导其生成可诱导其生成 合成的调节合成的调节 ALA ALA合酶合酶 是血红素合成的限速酶，辅酶为是血红素合成的限速酶，辅酶为VitB6VitB6 与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟

25、与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟 以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖 和分化。和分化。红细胞生成的主要调节剂红细胞生成的主要调节剂 可被血红素可被血红素 、重金属等抑制、重金属等抑制( (铅中毒的铅中毒的 特征之一：血红素合成受抑制）特征之一：血红素合成受抑制） 亚铁螯合酶还需要还原剂亚铁螯合酶还需要还原剂( (如谷胱甘肽如谷胱甘肽) )。 ALA ALA脱水酶与亚铁螯合酶脱水酶与亚铁螯合酶 促红细胞生成素促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)(erythropoietin, EPO) 第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代

26、谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类是体内铁卟啉类 化合物的主要分解代谢产物，包括化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素胆绿素 (biliverdin)、胆红素胆红素(bilirubin)、胆素原、胆素原 (bilinogen) 和胆素和胆素(bilin)等。等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人胆红素处于胆色素代谢的中心，是人 体胆汁中的主要色素。体胆汁中的主要色素。 胆红素胆红素(bilirubin)来源来源 体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌、肌 红蛋白、细胞色

27、素、过氧化氢酶及过氧化物红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物 酶。酶。 约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。 一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运 生成过程生成过程 部位部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微 粒体与胞液中粒体与胞液中 过程过程 血红蛋白血红蛋白 血红素珠蛋白血红素珠蛋白 氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 N N H N N O C O O O H C O H H O H H n胆红素空间胆红素空间 结构示意图结构示意

28、图 胆红素的特胆红素的特 有结构赋予其亲有结构赋予其亲 脂疏水的性质脂疏水的性质, , 易自由透过细胞易自由透过细胞 膜进入血液。膜进入血液。 N N N N HOOC Fe2+ HOOC 2O2 NADPH+H+ NADP+ CO+H2O Fe3+ H N H N P N P H NOO NADPH+H+ NADP+ H N H N PP H NO O HH 血红素 胆绿素 胆红素 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 H N 胆红素的生成过程胆红素的生成过程 目目 录录 血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用 人体内存在人体内存在3 3种血红素加氧酶同工酶种血红素加

29、氧酶同工酶, ,对人体对人体 起保护作用：起保护作用： HO-1 诱导酶，存在于肝脾骨髓等降解衰老红细胞的组织，保护细胞诱导酶，存在于肝脾骨髓等降解衰老红细胞的组织，保护细胞 HO-2 在大脑中稳定表达，对大脑起抗氧化作用在大脑中稳定表达，对大脑起抗氧化作用 HO-3 CO NO GC PKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化 GC G蛋白蛋白 GTPcGMP 激素激素 R 胞胞 膜膜 生理效应：如心钠素（生理效应：如心钠素（ANP)ANP)、NONO、COCO舒张血管平滑肌、舒张血管平滑肌、 增加血流量，调节血压。增加血流量，调节血压。 1.CO 1.CO 通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用通过激活鸟苷

30、酸环化酶而发挥作用 胆红素是人体胆红素是人体 含量最丰富的内源含量最丰富的内源 性抗氧化剂，是血性抗氧化剂，是血 清中抗氧化活性的清中抗氧化活性的 主要成分。主要成分。 2. 2. 胆红素具有抗氧化作用胆红素具有抗氧化作用 胆绿素还原酶循环胆绿素还原酶循环使得脑细使得脑细 胞中胆红素的抗氧化水平增大一胞中胆红素的抗氧化水平增大一 万倍。万倍。 血液中胆红素的转运血液中胆红素的转运 运输形式运输形式 胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体 v未结合胆红素、游离胆红素、血胆红素未结合胆红素、游离胆红素、血胆红素 分子量变大，无法从肾小球滤过，故正常人分子量变大，无法从肾小球滤过，故正常人 尿液中无游

31、离的血胆红素尿液中无游离的血胆红素 适量的胆红素对人体也有有益的方面：如胆适量的胆红素对人体也有有益的方面：如胆 红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是是 血清中抗氧化活性的主要成分。血清中抗氧化活性的主要成分。 意义意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制增加胆红素在血浆中的溶解度，限制 胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合， 干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubin (bilirubin enc

32、ephalopathy)encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)(kernicterus)。 新生儿生理性黄疸新生儿生理性黄疸 v新生儿出生时血清未结合胆红素水平在新生儿出生时血清未结合胆红素水平在1735 mol/L , 出生后出生后3天可上升至天可上升至80100 mol/L ，一周后逐渐下降，一周后逐渐下降 至至1520 mol/L。约。约50%的新生儿在出生后的新生儿在出生后5天内肉眼天内肉眼 可见黄疸。可见黄疸。 v高未结合胆红素血症可严重的损害新生儿的大脑，产高未结合胆红素血症可严重的损害新生儿的大脑，产 生生核黄疸核黄疸(kernicterus)，

33、或称或称胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。 v新生儿黄疸属肝前性黄疸，其直接原因是肝细胞合成新生儿黄疸属肝前性黄疸，其直接原因是肝细胞合成 UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UGT)的能力低下。的能力低下。 竞争结合剂竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 结合方式结合方式 非共价可逆性结合非共价可逆性结合 二、胆红素在肝中的转变二、胆红素在肝中的转变 摄取摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞 膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞 转运转运 内质网内质网 在胞浆与配体蛋白结合在胞浆与配体

34、蛋白结合 配体蛋白：配体蛋白： Y-Y-蛋白（主要）蛋白（主要） Z-Z-蛋白蛋白 苯巴比妥可诱导苯巴比妥可诱导Y-Y-蛋白的产生蛋白的产生 转化转化 v部位：部位：滑面内网质滑面内网质 v反应：反应：结合反应（主要为结合物为结合反应（主要为结合物为UDP葡萄葡萄 糖醛酸，糖醛酸，UDPGA） v酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 v产物：产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少 量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称 为为结合胆红素结合胆红素 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸 U

35、DP-葡糖醛葡糖醛 酸基转移酶酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP UDP-葡糖醛葡糖醛 酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成 H N H N H N H NO O HH CH2 CH2 CH2 CO O CH2 CO O H O H HO H H OH HOOC H H OH O H OH HO H H H OH H COOH HH 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构 目目 录录 理化性质理化性质 未结合胆红素未结合胆红素 （间接胆红

36、素）（间接胆红素） 结合胆红素结合胆红素 （直接胆红素）（直接胆红素） 水溶性水溶性小小大大 脂溶性脂溶性大大小小 与清蛋白亲和力与清蛋白亲和力大大小小 对细胞膜的通透性及对细胞膜的通透性及 毒性毒性 大大小小 能否通过肾小球能否通过肾小球不能不能能能 与重氮试剂反应与重氮试剂反应* *间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性 两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较 排泄排泄 结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆 汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。 多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞）是肝细

37、胞 向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。 三、胆红素在肠道中的变化和胆色三、胆红素在肠道中的变化和胆色 素的肠肝循环素的肠肝循环 结合胆红素结合胆红素 胆素原胆素原 ( (无色无色) ) 肠肠 菌菌 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 还原还原 胆素胆素 ( (黄褐色黄褐色) ) 氧化氧化 过程过程 胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原 胆胆 素：素：i - i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素 游离胆红素游离胆红素 目目 录录 v胆道完全梗阻，胆红素无法排入肠道，最终形胆道完全梗阻，胆红素无法排入肠

38、道，最终形 成胆素，粪便成灰白色成胆素，粪便成灰白色 v新生儿肠道细菌少，粪便出现未被细菌作用的新生儿肠道细菌少，粪便出现未被细菌作用的 胆红素的颜色（桔红色）胆红素的颜色（桔红色） v少量胆素原进入血液循环，最终由尿排出，胆少量胆素原进入血液循环，最终由尿排出，胆 素原被空气氧化，形成尿胆素（尿液颜色的来素原被空气氧化，形成尿胆素（尿液颜色的来 源）源） 胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 v胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的概念概念 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重 吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排 入肠道，形成胆素原的入肠道，形成胆素原的肠肝循环肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。 血红蛋白 珠蛋白 血红素 NADPH+H+ NADP+ 胆绿素 胆红素 2O2 H2O Fe3+ +CO NADPH+H+ NADP+ 胆红素-清蛋白 复合物 胆红素 配体蛋白 胆红素-配体蛋白 复合物 葡糖醛酸胆红素 UDPGA UDP 内质网 胞液 肝细胞单核-吞噬细胞血液 肠管 葡糖醛酸胆红素 葡糖醛酸 胆红素 胆素原 胆素原（少量） 胆素 粪便 肾 小部分 大部分