原料药GMP检查培训课件

1、2021-6-14原料药GMP检查培训1 原料药原料药GMP检查培训检查培训 浙江昂利康制药有限公司 杨国栋 6, 2021-6-14原料药GMP检查培训2 了解原料药的特点 了解原料药与制剂的区别 有针对性地去检查 2021-6-14原料药GMP检查培训3 概述 原料药是指用于制剂生产的活性物质， 是加工成制剂的主要成份，一般由化学 合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或 从天然物质提取而成。它有非无菌原料 药和无菌原料药之分。质量标准中列有 无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。 2021-6-14原料药GMP检查培训4 无菌原料药和注射用原料药 无菌原料药常用于注射剂，通常可直接 分装成注射

2、剂。 注射用原料药不一定是无菌原料药。 2021-6-14原料药GMP检查培训5 原料药的生产过程包括下面几种 类型： 化学合成。大多数的原料药是合成得到 的，如磺胺嘧啶。 提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提 取的软骨素。 发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过 程，例如青霉素、链霉素等。 上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体 激素等。 2021-6-14原料药GMP检查培训6 原料药与制剂的区别 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其 自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化 学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间 控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从 而通常需要有纯化过程，不同品种的生产

3、设备 与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不 同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施 设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药 的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和 生物反应的机理尚没有彻底搞清。 2021-6-14原料药GMP检查培训7 原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长， 如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来 讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程， 该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂 质。 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反 应，以及一个个的单元化工操作进行的。 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化 学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料 的化学结构变

4、化是经常发生的。 2021-6-14原料药GMP检查培训8 Process Characteristics API Vs. Drug Product 2021-6-14原料药GMP检查培训9 Process Characteristics API Vs. Drug Product 2021-6-14原料药GMP检查培训10 Uniqueness Of API Processes Does not influence GMP expectations for laboratory controls and documentation No significant differences betw

5、een a laboratory testing dosage forms and one testing APIs 2021-6-14原料药GMP检查培训11 When Inspecting or Auditing API Manufacturers Please wear your API hat! APIs DOSAGE DEVICES 2021-6-14原料药GMP检查培训12 原料药质量的关键因素 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素 有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶 剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度 等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污 染。 检查员在检查过

6、程中一定要基于对原料药生产 工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键 步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来 客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和 生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确 保原料药的质量、安全性和有效性。 2021-6-14原料药GMP检查培训13 原料药管理特点与检查重点原料药管理特点与检查重点 原料药的管理有其自身的特点与要求， 检查员在检查时一定要结合这些特点， 针对影响原料药质量的关键环节进行重 点检查。 2021-6-14原料药GMP检查培训14 当工艺较复杂时,如何检查 先看文件后看现场 先弄懂工艺,明白工艺的关键点 利用工艺流程图,空调系统图,水系统图等

7、进行快速检查 2021-6-14原料药GMP检查培训15 机构、人员与卫生机构、人员与卫生 基本要求与制剂相同。 从事原料药生产的人员应接受原料药生 产特定操作的有关知识培训 ，主要是指 专业的化工知识和安全环保知识。 无菌原料药生产人员应接受微生物知识 和无菌知识的培训。 2021-6-14原料药GMP检查培训16 机构、人员与卫生机构、人员与卫生 检查员应重点检查相关人员的资质、培 训记录和档案。 对于无菌原料药生产企业应特别检查 1、微生物检验和无菌检验人员的学历、 资历和实践经验是否足够； 2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁 净级别的区别，是否进行了足够的无菌 和微生物专业知识的培训

8、。 2021-6-14原料药GMP检查培训17 机构、人员与卫生机构、人员与卫生 3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无 菌服是否密封，是否有标识标明有效期； 4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况， 人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态 微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品 无菌状态的重要依据； 5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方 法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤； 所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作 区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌 操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。 2021-6-14原料药GMP检查培训18 厂房与设施厂房与设施 原料药厂房的总体布

9、局要求考虑环保、 安全和防止交叉污染的目的。生产原料 药和中间体的厂房和设施的选址、设计 和施工应该便于适合一定类型和阶段生 产的清洁、维护保养和操作。设施的设 计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。 为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施 应该具有足够的空间以有序布置设备和 摆放物料。 2021-6-14原料药GMP检查培训19 厂房与设施厂房与设施 原料药生产的厂房基本上可以分三个部 分，一般化工区域，精烘包区域以及辅 助区域。化工生产区一般不考虑洁净问 题，在设计上一般主要考虑的是化工生 产安全问题。 原料药精干包区域要符合 一定的洁净级别的要求。对于生产非肠 道注射用非无菌原料药的生产环境建

10、议 与制剂生产环境相一致。 2021-6-14原料药GMP检查培训20 厂房与设施厂房与设施 无菌原料药车间设计时必须划分为无菌 万级区域及非无菌万级区域。无菌万级 区域设计应尽可能小，各功能间可合并 为一个无菌区域（一间），并且应设置 无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉 灭菌设施。非无菌万级区域的设计要求 可与非无菌原料药车间一样，只是洁净 级别为一万级。 2021-6-14原料药GMP检查培训21 厂房与设施厂房与设施 ，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏 性药物、某些甾体、生物碱、高活性、 有毒、有害的药物应分别在独立厂房或 独立空气处理系统的密闭区域中，使用 专用设备进行生产。 2021

11、-6-14原料药GMP检查培训22 厂房与设施厂房与设施 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和 储存的厂房设施应符合国家的有关规定。 使用有机溶剂或在生产中产生大量有害 气体的原料药精制、干燥工序，在确保 净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措 施，这种情况下，这些区域应保持相对 负压，回风不易循环使用。原料药精、 干、包区域的废气、废液的排放要有防 止倒灌的措施。 2021-6-14原料药GMP检查培训23 厂房与设施厂房与设施 无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理 的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施 设备应能尽可能地避免人员直接接触药 品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌 原料药的生产过程中有更多的

12、暴露环节， 无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、 打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工 转移产品时的防污染措施。 2021-6-14原料药GMP检查培训24 厂房与设施厂房与设施 检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污 染的设施是否合适和到位。 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求； 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系 统的密闭区域中，使用专用设备进行生产； 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工 序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措 施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风 不循环使用； 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防 止倒灌的

13、措施。 2021-6-14原料药GMP检查培训25 厂房与设施厂房与设施 对于无菌原料药还应检查： 1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开； 2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统 是否设置熏蒸消毒设施； 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出 是否采取单向。 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化 水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标 是否设置警戒限和行动限;注射用水温度控制是否符合要求；纯化 水和注射用水管道是否相通； 5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完 整性试验和定期更换； 2021-6-

14、14原料药GMP检查培训26 厂房与设施厂房与设施 6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在 无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开； 7、传送带是否在万级区域之间穿过； 8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层 流保护或密闭保护； 9、无菌操作区是否设置水池和地漏； 10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报 警装置； 11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。 2021-6-14原料药GMP检查培训27 案例一 头孢类与非头孢类车间共用空调间可能 产生的交叉污染 2021-6-14原料药GMP检查培训28 设备设备 原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其 大多数为薄壁的设备。在这些设备中

15、反应罐与 储罐占了很大的比例。其它设备大多是分离与 输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩 气体，加热等。 常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取 设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。 由于物料性质的约束，设备的材质多种多样， 如不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等。 2021-6-14原料药GMP检查培训29 设备设备 设备运行所需的任何物料，如润滑剂、加热液或冷却 剂，不得与中间产品或原料药直接接触，应尽可能使 用食用级的润滑剂和油类。 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安 置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避 免污染的措施。 应该按书面规程和计划对中间体和原料药

16、的质量有关 的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与 中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但 必须事先有相应的文件规定。 难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、 原料药的生产或储存。 2021-6-14原料药GMP检查培训30 设备设备 设备的清洁 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生 产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对 设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或 达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有 影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应 对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备 进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 2021-6-1

17、4原料药GMP检查培训31 设备设备 多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清 洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一 般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性 物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备 （如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用 设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的 清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常 监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求 次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同 一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产生交叉污 染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。 2021-6-14原料药GMP检查培训3

18、2 设备设备 检查员应重点检查工艺设备能否适合工 艺规程中各项工艺参数的要求，多功能 设备的清洁是否能达到防止原料药交叉 污染的要求，关键生产设备的维护保养 是否符合原料药生产的要求。 2021-6-14原料药GMP检查培训33 设备设备 对于无菌原料药还应检查： 无菌过滤器的完整性验是否符合要求； 离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工 转移产品时的防污染措施是否合适； 灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生 产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括 空载热分布、满载热穿透和生物挑战性；生产时的装 载方式是否与验证时的一样； 冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有在线清

19、洗 和消毒功能，排水口是否有合适的水封。 2021-6-14原料药GMP检查培训34 案例二 在老设备上新增品种的清洗验证评价 2021-6-14原料药GMP检查培训35 物料管理物料管理 原料药生产中用的原料从其来源上分大概有下 面几个类别： 基本化工原料。这类原料占绝大多数，如生产 盐酸硫胺的起始物料是用于生产腈仑的丙烯腈， 生产磺胺类药物的起始物料是苯胺。至于用于 生产中的辅助原料，如盐酸、烧碱、硫酸就更 是来自于化工行业了。 来源于农业产品。这类物质多用于发酵，如玉 米浆、豆饼粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生 产中的原料，如生产甾体激素用的薯蓣皂甙就 是来自与薯蓣。 2021-6-14原

20、料药GMP检查培训36 物料管理物料管理 原料药厂的物料是多种多样的，即使同一个物 料也可能由于应用岗位的不同而有不同的规格 标准。在原料药厂要特别注意其原料的规格标 准可能不是一个技术指标，而是一个经济指标。 一些时候原料的吨位很大，如生产维生素C用 的山梨醇，发酵用的玉米浆，一些时候用量却 非常小，如在氯霉素生产中用于引发铝与异丙 醇反应的氯化高汞。 2021-6-14原料药GMP检查培训37 物料管理物料管理 原料药生产企业应该建立对关键原料供 应商的评价体系。关键原料主要指影响 原料药质量的起始原料、重要的试剂、 催化剂和精制用溶剂等。用于原料药生 产的原料主要为化工原料，不同生产工

21、艺对原料的质量要求不同，因此对关键 原料供应商的评价应着重放在生产小试 结果和以前生产情况的分析评价上。 2021-6-14原料药GMP检查培训38 物料管理物料管理 每批原料的取样应该具有代表性。应至少对每批物料进行一项鉴 别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验 报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后， 方可减少全检的次数，但至少每年应定期进行一次全检，并与供 应商的检验报告比较。应定期检查供应商检验报告的可靠性。工 艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠 氮化钠等）或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取 得供应商的检验报告，且检

22、验报告显示这些物料符合规定的质量 标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。 免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储槽中的溶 剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混和放 行。混和后的溶剂应定期进行抽检。 2021-6-14原料药GMP检查培训39 物料管理物料管理 为避免来自槽车所致的交叉污染，应采用专用槽车运送大宗液体 物料，否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁。 大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的 办法来确保未批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按 托盘分组）的原辅料包装上应该注明明确的编号、批号或接收号。 在发送时应该

23、记录该号码，现场应有区分每一批状态的体系。大 宗发酵用原料存贮时可不按批堆放，但应有台帐详细记录相应的 情况。如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁， 某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和易爆物料可在室外存放。 大型贮槽的检修口、进料和出料管道应该标识清楚。必要时，应 该对原辅料进行重新评价（例如，长期存放后或暴露在热、湿条 件下）。 2021-6-14原料药GMP检查培训40 物料管理物料管理 检查员应重点检查物料的贮存条件，取 样环境，所有物料的标识，拒绝物料 （不合格物料）和重新使用物料的管理， 标签和包装材料的管理等。 2021-6-14原料药GMP检查培训41 案例三 溶剂

24、回收的质量标准讨论 2021-6-14原料药GMP检查培训42 验证管理验证管理 原料药的验证内容与制剂一样，应包括 空调系统验证、水系统验证、关键设施 设备的验证、工艺验证、清洁验证等， 在无菌原料药生产中还包括生产设备在 线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干 燥灭菌、蒸汽灭菌系统验证等等。空调 系统验证、水系统验证及无菌原料药所 用灭菌设备的验证方法与制剂一样。 2021-6-14原料药GMP检查培训43 验证管理验证管理 工艺验证则有原料药自身的特点。 原料药工艺验证前要确定原料药生产的关键步 骤和关键参数。关键步骤包括相变化（如分解、 结晶、蒸发、蒸馏、升华、吸收等）、相分离 （如过滤、

25、离心等）、构成目标分子的各种化 学反应、精制、粉碎、混和等生产步骤。关键 的工艺参数或特性通常应在研发阶段、中试阶 段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复 性工艺操作的必要范围。 2021-6-14原料药GMP检查培训44 验证管理验证管理 工艺验证的方式 1）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验 证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生 产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产 工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性 生产获得现成的数据时，可进行同步验证。同 步验证完成前，验证批次的原料药只要进行了 充分的监控并经检验符合质量标准，可以放行 发放上市，并用于制剂生产。 2021-6-14

26、原料药GMP检查培训45 验证管理验证管理 2）如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、 设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的 重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证 方法适用于下列情况： 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 已设定合适的中间控制项目和合格标准； 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产 品不合格的问题。 已明确原料药的杂质情况。 2021-6-14原料药GMP检查培训46 验证管理验证管理 3）回顾性验证的批次应当是验证阶段中 所有的生产批次，包括不合格批次。应 有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。 可测试留样以获得数据进行生产工艺的 回顾性验证。 2021-

27、6-14原料药GMP检查培训47 验证管理验证管理 工艺验证的程序 1）应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大 小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验 证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某 些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一 致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很 长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审 查10 30个连续批次的数据，方可评估工艺的 一致性。 2021-6-14原料药GMP检查培训48 验证管理验证管理 2）工艺验证期间，应对关键的工艺参数 进行监控。与质量无关的参数，例如与 节能或设备使用相关控制的参数，无需 列入工艺验证中。在验证过程中还应考 察中间体和成品的

28、收率以考察工艺的稳 定性。 2021-6-14原料药GMP检查培训49 验证管理验证管理 3）工艺验证应证明每种原料药的杂质都 在规定的限度内，如可能与以往数据相 比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度 或者关键的临床和毒理研究批次的杂质 数据更好。 4）工艺验证时可增加抽样频率和数量， 并应进行产品稳定性考察。 2021-6-14原料药GMP检查培训50 验证管理验证管理 5）工艺体系和工艺过程应该进行周期性 的评价以证实其仍处于已验证的有效状 态。工艺体系或工艺过程如果没有重大 的变更并能一致性地生产出合格的产品， 定期质量审核可以取代重新验证。关键 设备、工艺过程、主要原料、溶剂及重 要的工

29、艺参数发生变更时应进行重新验 证。 2021-6-14原料药GMP检查培训51 验证管理验证管理 应该建立一个正式的变更控制体系以评 价可能影响中间体或原料药的生产和控 制的所有变更。 可能影响原料药的质量时，应该将生产 工艺规程的变更向注册部门进行补充申 请并应及时通知制剂厂家。 2021-6-14原料药GMP检查培训52 验证管理验证管理 清洁验证 清洁验证一般应针对污染及物料夹带易 给原料药质量带来最大风险的状况及工 艺步骤。因后续的纯化步骤可去除残留 物，生产初始阶段的设备清洁规程可不 必验证。 2021-6-14原料药GMP检查培训53 验证管理验证管理 清洁规程的验证应当反映设备实

30、际的使 用情况。如果多个原料药或中间产品共 用同一设备生产，且采用同一规程进行 清洁的，则可选择有代表性的中间产品 或原料药作为清洁验证的参照物。应根 据溶解度、难以清洁的程度以及残留物 的限度来选择清洁参照物，而残留物的 限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。 2021-6-14原料药GMP检查培训54 验证管理验证管理 检查员应重点检查验证总计划，HVAC系 统的验证，水系统的验证，设备的确认， 非专用设备的清洗验证，工艺验证和变 更控制等，对于无菌原料药，还应检查 无菌环境保证系统的验证、灭菌系统的 验证等。 2021-6-14原料药GMP检查培训55 文件管理文件管理 企业可根据生产工艺

31、要求、对产品质量 的影响程度、物料的特性以及对供应商 的质量评估情况，确定物料的质量标准。 中间体或原料药生产中使用的某些物料， 如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对 质量有重要影响时，也应当制订相应的 质量标准。 2021-6-14原料药GMP检查培训56 文件管理文件管理 如果设备专用于一种中间体或原料药的 生产，且该中间产品或原料药的批号有 可追踪的顺序，则不需有单独的设备记 录。如果使用专用设备，清洁、维护及 使用记录可以作为批记录的一部分保存， 也可单独保存。 2021-6-14原料药GMP检查培训57 文件管理文件管理 原料药的生产工艺规程应包括： 所生产的中间体或原料药名称和文件编

32、号（如 适用）； 标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质 量特性）的原料和中间产品的完整清单； 正常生产的批量范围； 准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料 比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注 明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由， 还应包括数量合理变动的范围； 2021-6-14原料药GMP检查培训58 文件管理文件管理 使用的生产地点及主要设备； 生产操作的详细说明，包括： 操作顺序； 所用工艺参数的范围； 取样方法说明、中间控制及其合格标准； 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； 按生产阶段或时间计算的预期收率范围及计算方法； 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项

33、或有关参照内 容； 可保证中间体或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包 装材料和特殊贮存条件以及时限。 2021-6-14原料药GMP检查培训59 文件管理文件管理 每批原料药放行发放前，关键工序的批 生产和批检验记录应由质量管理部门审 核和批准。 在决定批次放行前，所有偏差、调查和 超标的报告都应作为批记录的一部分予 以审核。 2021-6-14原料药GMP检查培训60 文件管理文件管理 检查员应重点检查生产工艺规程及其执 行情况。 2021-6-14原料药GMP检查培训61 生产管理生产管理 原料药应按注册批准的工艺生产原料药应按注册批准的工艺生产。 工艺路线应与注册批准的工艺完全一致。

34、工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并 有变更批准程序。 原料药生产厂家如购买中间体或将中间体委托其它厂 家生产，应提供中间体生产工艺与注册批准的工艺相 一致的证据。原料药生产厂家至少应从粗品的合成开 始，不得采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者 采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药 。 （注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市 售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况） 2021-6-14原料药GMP检查培训62 “起始原料” 是一种用于生产某原料药的原料,中间体,或一 种原料药,其用于生产原料药的基本结构在产品 中得以保留的物料 。 原料药的起始原料的化学性质和结

35、构一般是确 定的 。 原料药的起始原料可以是购买品，通过合同或 商业协议由一家或多家供应商提供，也可以是 原料药生产商自己生产。 生产商应该设计并文件化原料药生产的起始点。 对合成工艺而言，该起始点通常认为是“起始 原料”。 2021-6-14原料药GMP检查培训63 生产管理生产管理 1、生产计划或批生产指令（包装指令）的准 备与发布： 生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指 令（包装指令），经质量保证部复核签字后， 下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安 装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产 品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可 同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。 精

36、干包区域一般同时只生产一个批号的产品， 生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发 放。 2021-6-14原料药GMP检查培训64 生产管理生产管理 2、物料的准备发放： 根据生产计划或批生产指令（包装指令） 车间管理人员开具“限额领料单”，由 各工序负责人复核、车间主任审核、签 字后，交仓库保管员，保管员复核后按 单备送物料，领发双方核对无误后办理 交接手续并记录。实际生产时可按天或 按一定的生产周期领发。 2021-6-14原料药GMP检查培训65 生产管理生产管理 3、开工准备： 生产前操作人员生产前应确认： 生产现场卫生符合要求，清场合格，洁 净区有前次“清场合格证”（副本）。 设备清

37、洁完好，有“已清洁”和“完好” 标记。计量器具与称量范围相符，清洁 完好，有“检定合格证”并在检定有效 期内。所有物料、半成品均核对正确。 2021-6-14原料药GMP检查培训66 生产管理生产管理 4、生产操作： 严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及 SOP，不得随意变更。 关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类 似的控制手段。 应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收 率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、 中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤 收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关 批次产品质量的影响或潜在影响。 2021-6-14原料药GMP检查培训67 生产管理生产管

38、理 应遵循工艺规程中有关时限控制的规定， 以保证中间体和原料药的质量。发生偏 差时，应作记录并进行评价。时限控制 并不适用于加工至某一目标值（例如pH 调节、氢化、干燥至预设标准）的情况， 因为反应终点或加工步骤的完成是根据 中间控制的取样和检验来确定的。 2021-6-14原料药GMP检查培训68 生产管理生产管理 需进一步加工的中间体应在适宜的条件 下存放，以确保其适用性。 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危 险岗位要严格执行安全操作规程，并采 取有效的防范措施。 2021-6-14原料药GMP检查培训69 生产管理生产管理 5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止 交叉污染及微生

39、物污染。各工序、各设备和物料均有 明确的状态标记，并进行定置管理 。 如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以 带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残 留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、 将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽 的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染， 不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防 止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密 闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平 时应有保护措施。 2021-6-14原料药GMP检查培训70 生产管理生产管理 原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清 场规程进行清场并做好清

40、场记录。 包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标 签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留 有上次生产遗留的标签和包装材料。更换品种 的清场必须由清场者认真填写“批清场记录”， 由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况 并签字，最后经QA检查员确认并发放“清场 合格证”。 2021-6-14原料药GMP检查培训71 生产管理生产管理 6、中间体监控和生产过程控制 应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反 应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等 因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。 前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接 近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯 化）。中间体的监控应

41、由质量部门的人员负责。 2021-6-14原料药GMP检查培训72 生产管理生产管理 生产过程控制可由生产部门有资质的人 员来承担，过程控制的目的是为了监控 和调整工艺，只要工艺调整的范围是在 质量管理部门预先规定的限度以内，对 工艺的调整可不必经质量管理部门事先 批准，但必须有相应的记录。 2021-6-14原料药GMP检查培训73 生产管理生产管理 7、批的划分原则和原料药或中间体的混 合： 连续生产的原料药，在一定时间间隔内 生产的在规定限度内的均质产品为一批。 间歇生产的原料药，可由一定数量的产 品经最后混合所得的在规定限度内的均 质产品为一批。中间体的批号可与最后 原料药的批号相一致

42、，也可互相独立。 2021-6-14原料药GMP检查培训74 生产管理生产管理 混合是指将符合同一质量标准的中间体 或原料药合并以得到均一的中间体或原 料药的工艺过程。将来自同一批次的各 部分产品（如同一结晶批号的中间体分 数次离心）中间混合，或将几个批次的 中间体合并在一起作进一步加工可作为 生产工艺的组成部分论处，而不作混合。 2021-6-14原料药GMP检查培训75 生产管理生产管理 不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混 合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合 的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验 并符合相应质量标准后，方可混合处理。 混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独

43、 批次。 如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则 应对最终混合的批次进行稳定性考察。 混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次 尾料或产品的生产日期来确定。 2021-6-14原料药GMP检查培训76 生产管理生产管理 8、原料药或中间体的包装 可以重复使用的容器，应按书面规程清 洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。 需外运的中间体或原料药的容器应采用 特殊方式密封，一旦密封破损或遗失， 能使收货者警觉地意识到内容物可能已 有变动。 2021-6-14原料药GMP检查培训77 生产管理生产管理 9、不合格中间体或原料药的管理 不合格的中间体和原料药一般可进行返 工或重新加工。不合格物料的最终处

44、理 情况应有记录。已经产生交叉污染的中 间体和原料药必须销毁。 2021-6-14原料药GMP检查培训78 生产管理生产管理 通常可以将不符合质量标准的中间体或原料药返回工 艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它 化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但 如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一 个工艺步骤列入常规的生产工艺中。 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继 续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。 将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学 反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产 工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间体 或原料药的质

45、量未因可能生成副产物和过度反应物而 受到不利影响。 2021-6-14原料药GMP检查培训79 生产管理生产管理 特殊情况下，不合格的中间体和原料药可通过 新的工艺过程来进行重新加工。应对重新加工 的批次进行评估、检验及稳定性考察（必要 时），并有完整的文件和记录，以表明重新加 工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同 步验证往往是验证重新加工规程的适当手段， 可用一个方案同时确定重新加工的规程（如何 进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需 重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该 批即可放行。 2021-6-14原料药GMP检查培训80 生产管理生产管理 10、物料和溶剂的回收 如有经批准

46、的回收方法，且回收的物料符合与预定用 途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回 收反应物、中间体或原料药。 溶剂可以回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使 用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶 剂在重新使用或与其它批准的溶剂混合前，符合适当 的质量标准。 新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检 验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。 使用回收的溶剂、母液和其它物料应有完整的记录。 2021-6-14原料药GMP检查培训81 生产管理生产管理 11、生产过程偏差处理管理 偏差范围包括物料平衡超出收率的合格 范围；生产过程时间控制超出工艺规定 范围；生产过程工艺条件

47、发生偏移、变 化，生产过程中设备突发异常，可能影 响产品质量；产品质量（含量、外观等） 发生偏移；标签实用数、剩余数与领用 数发生差额和生产中的其它异常情况等。 2021-6-14原料药GMP检查培训82 生产管理生产管理 偏差处理原则：确认经处理不能影响最终产品 的质量，符合规格标准，安全、有效。 确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。 确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采 取补救措施。 确认不影响产品质量的情况下采取再回收、再 利用措施。 确认可能影响产品质量，应报废或销毁。 2021-6-14原料药GMP检查培训83 生产管理生产管理 11、批生产记录的审核与管理 每一个中间体和原

48、料药都应有批生产记录，包括每一 批生产和控制相关的完整资料。空白批生产记录在发 放前应该审核，以确定是正确的版本。记录在发放时 应该用特定的批号或识别号编号，并有日期和签名。 对于连续生产的产品，在最终批号确定前，可以用识 别号加日期和时间作为特别的区分。批生产记录要真 实、详细、准确、及时；管理人员要及时复核、签字 并对发生的异常和偏差作出调查、解释和处理，详细 记录。批生产记录可按中间体和原料药分开管理。 2021-6-14原料药GMP检查培训84 生产管理生产管理 原料药批生产记录的主要内容应包括： 产品品名、规格（执行的质量标准）、批号、执行工 艺规程（或SOP）编号、生产日期、批产量

49、、生产前 检查记录（清洁卫生、设备状况、文件、清场合格证、 环境参数记录等）、物料核对及称量复核记录、使用 的主要设备及参数设置核对记录、关键工艺参数记录 （温度、压力、反应时间等）、具体操作过程记录、 过程控制及中间体取样控制记录、特定状态或时间内 的实际收率、清场及检查记录、偏差及异常情况记录 及调查处理（包括返工记录）、各种化验单及状态标 志凭证、标签样张、产品释放审查单、操作人员和操 作中关键步骤的直接检查人或审核人的签名、生产主 管人员审核签字和QA人员审核签字。 2021-6-14原料药GMP检查培训85 生产管理生产管理 原料药批审核的重点是原料及中间体的 称量是否有人复核，关键

50、工艺参数是否 与工艺规程一致，每步的收率是否在规 定的限度之内，生产过程偏差处理是否 经过调查与处理，中间体及生产过程控 制和原料药检测结果是否符合质量标准 要求。 2021-6-14原料药GMP检查培训86 生产管理生产管理 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以 保证中间产品或原料药的质量，发酵步骤此前 的步骤（如建菌种的种子库）应在必要的工艺 控制条件下进行。包括由小瓶菌种取出至生产 使用的菌种培养或发酵过程。 应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风 险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监 控频率应根据生产步骤和生产

51、条件（敞口、密 闭或封闭系统）确定。 2021-6-14原料药GMP检查培训87 生产管理生产管理 1、种子库的维护和记录的保存 只有经授权的人员方能进入种子库； 种子库的储存条件应能保持菌种活力并 防止污染； 种子库中小瓶菌种的使用和储存条件应 有记录； 应对种子库定期监控，以确定其适用性。 2021-6-14原料药GMP检查培训88 生产管理生产管理 2、种子培养或发酵 需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、 缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如 果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲 液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程 将污染的风险降低到最低程度。 当微生物污染可能危及原料

52、药质量时，敞口容 器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下 进行。 操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养 基时采取特殊的预防措施。 2021-6-14原料药GMP检查培训89 生产管理生产管理 应对关键的运行参数（如温度、pH、搅 拌速度、充气、压力）进行监测，确保 与规定的工艺一致。菌体生长、生产能 力（必要时）也应当监控。 种子培养设备使用后应清洁和灭菌。必 要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。 必要时，种子培养基使用前应灭菌，以 保证原料药的质量。 2021-6-14原料药GMP检查培训90 生产管理生产管理 应有适当规程以检测是否染菌并确定相应措施。 该规程应包括确定污染对产品质量的

53、影响、消 除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条 件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴 别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的 影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。 染菌事件的所有记录均应保存。 更换品种生产时，共用（多产品）设备清洁后 可进行额外检测，以便将交叉污染的风险降低 到最低程度。 2021-6-14原料药GMP检查培训91 生产管理生产管理 3、收获、分离和纯化 无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收 集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及 操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程 度。 灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基 组分（应当注意减少降解和污染、防止

54、质量受 损）的收获及纯化规程，应足以确保所得中间 产品或原料药具有持续稳定的质量。 2021-6-14原料药GMP检查培训92 生产管理生产管理 所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。 如果中间产品和原料药的质量能得到保证，也 可采用连续多批生产不清洁的方法。 如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能 保证产品质量。 如果设备用于生产多种产品，可能需要采用额 外的控制手段，如使用专用的层析树脂，或进 行额外检测。 2021-6-14原料药GMP检查培训93 生产管理生产管理 特殊的小规模的原料药生产可在实验室 的玻璃瓶中进行，精制工序可在局部层 流保护下或密闭系统中进行。 2021-6-14

55、原料药GMP检查培训94 生产管理生产管理 检查员应重点检查批生产记录，中间控 制，现场物料、设备及房间的各种标识， 各种偏差的记录和调查报告等。注意核 对批生产记录的关键工艺参数是否与工 艺规程的规定相一致，易受污染的环节 是否进行了有效控制。发酵工艺生产的 原料药还应检查菌种保管、使用贮存、 复壮、筛选等管理制度及记录。 2021-6-14原料药GMP检查培训95 生产管理生产管理 对于无菌原料药还应检查 1、已灭菌的物料、器具超过规定的期限，是 否移走或重新灭菌； 2、无菌生产使用的过滤器使用前后是否做完 整性试验，失败时产品溶液如何处理； 3、溶液存放是否有时间限制； 4、批生产记录是

56、否记录无菌过滤开始时间和 结束时间； 2021-6-14原料药GMP检查培训96 案例四 红霉素发酵提取液加防腐剂 2021-6-14原料药GMP检查培训97 质量控制与质量管理质量控制与质量管理 质量控制和质量管理 与制剂要求一致。 原料药质量标准 应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制 订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括 对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留 溶剂）。如原料药有微生物控制的要求，应制 订并符合总菌落数和有害微生物的控制限度标 准。如原料药有细菌内毒素控制的要求，应制 订并符合细菌内毒素限度标准。 2021-6-14原料药GMP检查培训98 质量控制与质量管理质量

57、控制与质量管理 每一种原料药都应有杂质分布图，用以描述常 规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些 产品应由受控的生产工艺制备得到。杂质分布 图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分 析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确 认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶 剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所 用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原 料药通常不一定要有杂质分布图。 2021-6-14原料药GMP检查培训99 质量控制与质量管理质量控制与质量管理 应定期将杂质分布图与注册申报中的杂 质情况，或与以往的杂质数据比较，以 查明原料、设备运行参数和生产工艺的 修订所致原料药的变化。 20

58、21-6-14原料药GMP检查培训100 API中的杂质 Solvents 溶剂 Water 水 Metals 金属 Salts 盐 Organics 有机物 Byproduct 副产物 Degradants 降解物 Reactants, Intermediates, Catalysts, Ligands, Process Aids 反应物,中间体,催化剂,配价物, 添加剂 An impurity is any component present in the intermediate or API that is not the desired entity 杂质是出现在API或中间体 中的

59、任何不被期望产生的 物质。 2021-6-14原料药GMP检查培训101 API中的杂质 Impurity profile (identified and unidentified) for API should be established 应建立杂质概况(已鉴定的和未鉴定的) identity (or some qualitative analytical designation) 鉴定(或定性分析) range observed 监测范围 classification (inorganic, organic, solvent, etc) 分类(有机,无机,溶剂等) Impurity pr

60、o for typical batch produced by specific controlled production process 杂质概况乃是针对由特定控制过程所生产的批次 Normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue source. Biotech covered in ICH Q6B 对于来源于中草药或动物组织器官的API通常不要求建立杂质概况。 生物技术方面的有关问题在ICH Q6B中会有专述。 2021-6-14原料药GMP检查培训102 API中的杂质 Impurity pro API APIAP