抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌

1、l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例 l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展 lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展 主要内容 患者病史（1） u 男性，赵，53岁 u 主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展” 于2016-3-30再次入院 u 1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。 查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋 巴结增大，右侧肾上腺转移瘤考虑。 颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。 u 2015-4行肺部肿

2、块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶） 考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6 （-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌. u 分子病理：EGFR野生型。 u 并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺 铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。 u 2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头 架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕， 周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。 u 2015-08-31起予

3、“贝伐单抗400mg静滴 d1+奈达铂针115mg/90mg 静脉 滴注 d1+培美曲塞二钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次； u 于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴 d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。 患者病史（2） 上腹部CT（2016-3-31） What treatment strategy would you next recommend (pre-ASCO 2012)? 1. 免疫治疗 2. 化疗 治疗策略您会如何推荐？ Q： 3. 放化疗 4. TKI 5. TKI+AVASTIN 2016-3-31 2016-4-2

4、0 2016-5-9 l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例 l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC 研究进展研究进展 lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展 主要内容 EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗 EGFR TKI单药治疗 目前标准治疗 PFS: 9.2-13.7个月 EGFR TKI研究NPFS(月) 厄洛替尼 OPTIMAL8213.7 EURTAC8610.4 ENSURE11011.0 JO2290310211.8 吉非替尼 NEJ00211410.8 WJTOG3405869.2 阿

5、法替尼 LUX-Lung 323011.1 LUX-Lung 636411.0 Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013. KAT

6、O T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. 肿瘤异质性 TKI治疗的轮回 跷跷板理论 晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化 疗瓶颈 l单靶点：单靶点： 靶向靶向VEGFVEGF信号通路的单克隆抗体信号通路的单克隆抗体 BevacizumabBevacizumab（安维汀）：（安维汀）：VEGF-AVEGF-A Ramucirumab Ramucirumab ( (CyramzaCyramza) )：VEGFR-2VEGFR-2 l多靶点：多靶点： 靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子的多靶点小分子TKITKI

7、 Nintedanib Nintedanib l泛靶点泛靶点 内皮抑素（恩度）内皮抑素（恩度） 更安全不易耐药更安全不易耐药, ,适合长期维持治疗适合长期维持治疗 Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57. 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et

8、al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622. 20102006 E4599 bevacizumab + CP vs CP1 2009 AVAiL bevacizu

9、mab + CG vs CG2 2014 LUME-Lung 1 nintedanib+ doc vs doc6 2013 SAiL bevacizumab + chemo vs chemo3 AVAPERL bevacizumab + pem/cispem+ bev4 vs bev 4 BEYOND bevacizumab + CP vs CP5 JO25567 bevacizumab +erlotinib vs erlotinib7 一线研究二线研究 REVEL ramucirumab +doc vs doc8 抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究 2005 ENDO III endo

10、star+ NP vs NP9 ENDO IV endostar+ chemo vs chemo10 ENDO TC endostar+ TC vs TC11 2011 ENDO 2nd endostar+ doc vs doc12 一线/二线 研究 EGFR突变患者的预后能否进一步提高？ mPFS： 6个月 mPFS： 11个月 含铂双药化疗含铂双药化疗 EGFR TKI治疗 Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lun

11、g Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013. 联合抗血管生成治疗 mPFS： ？ 贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高 (较传统治疗)很重要120 现有肿瘤脉管系统的 消退13 新血管生长13,8 抑制 一致提高缓解率47 持续控制肿瘤生长810 减少腹水与积液2,3,11,1420 存活脉管系统的 抗渗透性1113 1. Baluk, et al. Curr Op

12、in Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerbe

13、r, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 199

14、8; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009. SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据 中位OS为18.5个月 (95% CI: 16.319.6) 中位TTP为8.8个月 (95% CI: 8.110.0) 1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8)

15、:733-740. OS 时间(月) SAiL 中国患者1 SAiL 总体人群2 18.5 14.6 TTP 时间(月) SAiL 中国患者1 SAiL 总体人群2 8.8 7.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 061218243036 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 061218243036 BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂 紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月 PFS (主要终点) 中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月 HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

16、 6121824 贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138) 卡铂+紫杉醇 (n=138) 时间 (月) 9.2月 6.5月 2.7 数据截止时间 2013年1月27日 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 61218243036 总生存 时间 (月) 贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇 (n=138) 卡铂+紫杉醇(n=138) HR 0.68 (95% CI 0.500.93) p=0.0154 24.3月 17.7月 6.6 三种治疗模式 EGFR突变阳性人群 Bev+TKI Bev+chemo 一线一线

17、 二线二线 EGFR-TKI Bev+chemo EGFR-TKI +BEV? Chemo +BEV? JO25567 厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞 NSCLC的随机开放研究 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44. “厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变 晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究” “比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗 晚期EGR突变非鳞NSCL

18、C的一项开放随机研究” A+TA+T初探初探：BeTa (2nd/3rd line)研究研究 标准一线化疗或 放化疗治疗后进展 NSCLC患者 （N=636） 厄洛替尼 150mg/d 贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319） 厄洛替尼150mg/d 安慰剂（n=317） 治疗至 疾病进展 或毒性不耐受* 主要终点：主要终点：OS 次要终点：次要终点：PFS, ,客观缓解率客观缓解率( (ORR),),客观缓解持续时间客观缓解持续时间, ,安全性安全性, ,EGFR和和Kras表达与疗效终点相关性评估表达与疗效终点相关性评估 R Herbst RS,et al.Lancet.20

19、11;377(9780):1846-54. 研究终点研究终点 T + P (N=317) T + A (N=319) HR (P Value) mOS*9.2 mos9.3 mos 0.97 (P=0.7583) mPFS (Inv)1.7 mos3.4 mos 0.62 (P0.0001) ORR (%)6.212.6 Erl+P Erl+Bev Sample size EGFR + EGFR - 18 152 12 173 PFS EGFR + EGFR - 9.7 m 1.6 m 17.1 m 2.9 m OS EGFR + EGFR - 20.2 9.1 m NA 8.1 m JO25

20、567: 厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治 疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计 主要终点: PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准) 计划目标样本量150例，基于以下假设 假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的 优效性，单侧1类错误概率为0.2 次要终点: OS、肿瘤缓解，QoL、安全性 探索性终点: 生物标志物评估 分层因素: 性别，吸烟状态 临床分期 EGFR突变类型 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.La

21、ncet Oncol.15(11): 1236-44. EB联合治疗组 厄洛替尼 150mg qd+ 贝伐珠单抗 15mg/kg q3w N=75 E单药治疗组 厄洛替尼 150mg qd N=75 R1: 1 PD PD N=150 既往未接受化疗的IIIB/IV期 或术后复发的非鳞NSCLC* 活化EGFR突变* 19号外显子缺失 21号外显子L858R 年龄20岁 ECOG PS 0-1 无脑转移 主要终点PFS: 独立评估 EB (n=75) 中位PFS=16.0个月 E (n=77) 中位PFS=9.7个月 HR=0.54 (95%CI: 0.36-0.79) P=0.0015 时间

22、 (月) PFS 1.0 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 481216202428 9.716.0 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44. EGFR突变状态与PFS EB (n=40) 中位PFS=18.0个月 E (n=40) 中位PFS=10.3个月 时间 (月) PFS EB (n=35) 中位PFS=13.9个月 E (n=37) 中位PFS=7.1个月 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 481216202428 1.0 0

23、0 0.2 0.4 0.6 0.8 481216202428 1.0 PFS 时间 (月) HR=0.41 (95%CI: 0.24-0.72) HR=0.67 (95%CI: 0.38-1.18) 外显子19缺失外显子21 L858R KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44. OLCSG 1001: 吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLC EGFR突变患者的2期研究 “2014 ESMO Abstract 1285P” Nogami,et al.

24、2014 ESMO “吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变 晚期NSCLC的II期研究：冈山肺癌研究协作组研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91. OLCSG 1001: 研究设计 主要终点: 1 年PFS率 次要终点: PFS/OS 肿瘤缓解 安全性 突变，%N=42 19外显子57 L858R(21外显子)38 18外显子(G719A)2.5 21外显子(G861A)2.5 Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P, IIIB/IV期非鳞NSCL

25、C EGFR 突变 ECOG PS 0-2 N=42 贝伐珠单抗 (15mg/kg，q3w) +吉非替尼 (250mg/d) PD 无进展生存期: PFS Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91. 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 010203040 PFS 时间 所有42例患者 中位PFS14.4个月 生存时间 (月) PFS 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 010203040 EGFR突变状态与PFS 外显子19缺失突变患者中位PFS18.0个月 外显子21 L858R患者中位

26、PFS9.4个月 生存时间 (月) PFS P=0.006 结 论 对于EGFR突变NSCLC患者， 贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好. 厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性 EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚 期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和 ETOP BELIEF研究 A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth fa

27、ctor receptor (EGFR) mutations with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial 3BA R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA EGFR外显子19缺 失或L858R突变 厄洛替尼150mg/天 贝伐珠单抗15mg/kg q3w 直至进展或毒性不可耐受 推荐再活检 子研究1：T790M+（n=35） 子研究2：T790M-（n

28、=67） 转化研究子项目 肿瘤活检、基 因表达检测以 及突变分析 肿瘤基因表达检测 血浆EGFR突变监测 筛查和注册阶段治疗和评估阶段进展后的流程 主要终点： 联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFR T790M突变的PFS 次要终点： 联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M与PFS的关联 EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化 研究设计 不同T790M突变状态PFS（n=109） R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA 事件/N中位PFS (95% CI)

29、12m PFS (95% CI) 全部患者57/10913.8 月 (10.3-21.3)56.7% (46.0-66.0) T790M+15/3716.0 月 (13.1-NE)72.4% (53.4-84.7) T790M-42/7210.5 月 (9.2-16.2)49.4% (36.6-61.0) 100 80 60 40 20 0 02468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 全部患者(n=109) T790M+(n=37) T790M-(n=72) 时间(月) PFS(%) 所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向 性 R.A. S

30、tahel, et al. ECC 2015 3BA 15 VS 42 10 VS 20 5 VS 22 4 VS 14 11 VS 28 9 VS 26 6 VS 16 4 VS 8 7 VS 6 1 VS 7 3 VS 21 4 VS 7 1 VS 5 5 VS 4 5 VS 26 37 VS 72 25 VS 42 12 VS 30 10 VS 27 27 VS 45 23 VS 47 14 VS 25 8 VS 13 9 VS 11 6 VS 14 14 VS 34 7 VS 9 5 VS 10 8 VS 7 17 VS 46 共计 女性 男性 目前/既往 未曾 外显子19 外显子21

31、 低 中 高 未知 低 中 高 未知 性别 吸烟情况 EGFR突变 BRCA1生物标志物 AFG1生物标志物 0.0 0.51.0 1.52.0 2.5 3.03.5 4.0 0.61 (0.34, 1.11) 0.90 (0.42, 1.94) 0.37 (0.14, 0.97) 0.67 (0.22, 2.03) 0.59 (0.29, 1.19) 0.73 (0.34, 1.58) 0.43 (0.16, 1.11) 1.11 (0.33, 3.69) 0.94 (0.31, 2.82) 0.24 (0.03, 2.02) 0.31 (0.09, 1.04) 0.19 (0.05, 0.

32、66) 0.31 (0.04, 2.64) 0.68 (0.18, 2.56) 0.57 (0.22, 1.48) 事件数患者数亚组分析HR (95% CI) T790M+更佳T790M-更佳 l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例 l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展 lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展 主要内容 正在开展的A+T临床研究 1. NCT01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2014 Erlotinib 1

33、50mg/day Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 01 (n=150) R ACCRU USA Primary endpoint: PFS Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IIIB/IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=102) Primary endpoint: PFS Sub-study 1: T

34、790M+ (n=35) Sub-study 2: T790M (n=67) RC11261 ETOP EU BELIEF2 Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=42) Primary endpoint: 1-yr PFS rate OLCSG JAPAN OLCSG 10013 抗血管治疗的共识与争议 治疗时机及使用时间 共识：一线治疗且使用至疾病进展 争议：是否可以跨线使用？ 维持治疗 共识：维持治疗可以延长患者总生存 争

35、议：维持治疗的方案选择是什么？ 适用人群选择 共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用 争议：脑转移/老年人/出血风险人群是否可以安全使用？ 联合药物选择 共识：可以和所有化疗药物连用 争议：是否可以和其他靶向药物如克唑替尼连用？ 与免疫治疗的联合 争议：是否可以和其他免疫治疗连用？ 争议： Bio-marker? 疗效评价标准？ 小小 结结 pTKITKI单药是目前单药是目前EGFREGFR突变、突变、ALKALK融合阳性融合阳性 NSCLCNSCLC的一线治疗的标准的一线治疗的标准 pA+TA+T的模式值得更多的临床试验验证，需的模式值得更多的临床试验验证，需 考虑经济因素及不良反应，临

36、床应用需与患考虑经济因素及不良反应，临床应用需与患 者充分沟通，代表着未来者充分沟通，代表着未来 u 并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺 铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。 u 2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头 架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕， 周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。 u 2015-08-31起予“贝伐单抗400mg静滴 d1+奈达铂针115mg/90mg 静脉 滴注 d1+培美曲塞二钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案

37、化疗4次； u 于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴 d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。 患者病史（2） 上腹部CT（2016-3-31） 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO

38、T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622. 20102006 E4599 bevacizumab + CP vs CP1 2009 AVAiL bevacizumab + CG vs CG2 2014 LUME-Lun

39、g 1 nintedanib+ doc vs doc6 2013 SAiL bevacizumab + chemo vs chemo3 AVAPERL bevacizumab + pem/cispem+ bev4 vs bev 4 BEYOND bevacizumab + CP vs CP5 JO25567 bevacizumab +erlotinib vs erlotinib7 一线研究二线研究 REVEL ramucirumab +doc vs doc8 抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究 2005 ENDO III endostar+ NP vs NP9 ENDO IV endostar+ chemo vs chemo10 ENDO TC endostar+ TC vs TC11 2011 ENDO 2nd endostar+ doc vs doc12 一线/二线 研究 JO25567 厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞 NSCLC的随机开放研究