抗癫痫药物的使用过程中注意哪些

1、多药合用的问题 长期毒性作用的叠加 不良的药物相互作用 难以评估单药的药效 没有证据表明多药效果优于单药 单药治疗的优点 u血药浓度监测的临床应用血药浓度监测的临床应用 u大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作 u药物不良反应减少药物不良反应减少 u没有药物间不良的相互作用没有药物间不良的相互作用 u病人经济负担减轻病人经济负担减轻 u在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药 治疗转为单药后发作控制，智能改善治疗转为单药后发作控制，智能改善 所有癫痫病人均单药治疗？ u 40%-60%40%-60%新诊断患者第一种新诊断

2、患者第一种AEDsAEDs有效有效 u 13%13%的患者用第二种药物后不再发作的患者用第二种药物后不再发作 u 2%-3%2%-3%的患者用第三种单药后不再发作的患者用第三种单药后不再发作 u 20%-40%20%-40%的患者经三种单药治疗仍不能控制的患者经三种单药治疗仍不能控制 联合治疗实践的可行性 A药治疗 A+B药治疗 新诊断患者 发作不能控制 B+A治疗 重新发作 不再发作（A+B治疗） 减去A药 发作控制 不再发作（继续B药治疗） DPH与CBZ治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作的部 分性癫痫的观察 DPH (100) (100) CBZ ( (100 )100 ) 第一年 无发作

3、无发作46 仍发作仍发作34 34 仍发作仍发作33 33 无发作无发作4747 33 33 3434 第二年 无发作无发作15 15 仍发作仍发作18 18 仍发作仍发作18 18 无发作无发作1616 DPH+CBZ 36DPH+CBZ 36 第三年 无发作无发作8 8 仍发作仍发作28 28 新型AEDs的优势 新型AEDs添加治疗使部分难治性癫痫发作控制 u较传统AEDs不良反应少，耐受性更好 u较少的药物相互作用 u抗痫谱广 u新的作用机制 u为合理的联合应用提供了药理学基础和实践的可行性 联合治疗需要思考的问题 u理想的结果理想的结果疗效疗效 单药，毒性单药，毒性单药单药 u协同作

4、用的可能性：不同作用机制的联合作用协同作用的可能性：不同作用机制的联合作用 避免不良药代动力学相互作用避免不良药代动力学相互作用 避免剂量相关的毒性反应避免剂量相关的毒性反应 避免特异质反应及长期不良反应避免特异质反应及长期不良反应 剂量相关不良反应 与药物负荷相关 uDerkersDerkers等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与药 物的负荷更相关，而与药物的数目无关物的负荷更相关，而与药物的数目无关 u药物负荷药物负荷处方用量和固定用量的比率处方用量和固定用量的比率 u固定用量由固定用量由WHOWHO药物小组规定，指对成人适应症的药物小组规定，指对成人适应

5、症的 每天平均用量：每天平均用量： CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/dCBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d 某患者每日服用某患者每日服用CBZ 600mg,CBZ 600mg,其其CBZCBZ药物负荷为药物负荷为0.60.6 联合用药时的药物负荷 u 成人成人CBZCBZ单药治疗（单药治疗（400mg/d400mg/d）药物负荷）药物负荷=0.4=0.4 u成人口服成人口服CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（药物负荷（药物负荷=0.2=0.2）+VPA VPA 300mg/d(300mg/d(药物负荷药物负荷=0.2) =0.2) 药物总负荷药物总负荷=

6、0.4=0.4 uAEDsAEDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性 作用无差异作用无差异 联合用药时AEDsAEDs的特异质反应及长期不良反应的特异质反应及长期不良反应 AEDs AEDs 的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无关 LTG + VPA LTG + VPA 皮疹发生率皮疹发生率 VPA + LTG VPA + LTG 胎儿畸形率单用胎儿畸形率单用LTGLTG AEDs之间不良相互作用 u传统的传统的AEDsAEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏之间以及与其它药物合用时通过肝脏P P450450酶

7、发酶发 生相互作用生相互作用 uPB PBM DPH CBZ PB PBM DPH CBZ 诱导诱导P P450450加速药物的代谢加速药物的代谢 uVPAVPA肝酶抑制作用，减慢其它肝酶抑制作用，减慢其它AEDsAEDs的清除（的清除（PB LTGPB LTG） u新型新型AEDsAEDs很少影响肝酶活性很少影响肝酶活性 uGBP PGB GBP PGB 在尿中原形排出，没有药物相互作用在尿中原形排出，没有药物相互作用 uLEVLEV可被酶诱导药物轻度降低血浓度可被酶诱导药物轻度降低血浓度 uOXCOXC可降低可降低LTG TPM LEVLTG TPM LEV血浓度，提高血浓度，提高DPHD

8、PH的血浓度的血浓度 uTPMTPM轻度抑制轻度抑制DPHDPH代谢，使代谢，使DPHDPH血浓度升高血浓度升高 什么时候开始联合治疗 治疗开始治疗开始 一种单药失败后一种单药失败后 一种以上单药失败后一种以上单药失败后 http:/http:/ http:/http:/ http:/http:/ 开始治疗即联合用药 uDeckerDecker等人随机选取等人随机选取130130例未治疗的成人部分性发例未治疗的成人部分性发 作患者，采用双盲方式分成两组作患者，采用双盲方式分成两组 u一组一组CBZCBZ单药治疗单药治疗400mg/d400mg/d，药物负荷，药物负荷=0.4=0.4 u另一组另

9、一组 CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（药物负荷（药物负荷=0.2=0.2）+ +VPA VPA 300mg/d(300mg/d(药物负荷药物负荷=0.2) =0.2) 总药物负荷总药物负荷=0.4=0.4 u观察观察1212个月个月 结果 u疗效方面无明显差异疗效方面无明显差异 u神经毒性、神经毒性、 神经心理评价神经心理评价 、全身毒性无差异、全身毒性无差异 u因不良反应退出者联合治疗组更少（因不良反应退出者联合治疗组更少（14%VS22%14%VS22%） u该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可 降低降低AEDsAEDs剂量相关

10、的副作用剂量相关的副作用 http:/http:/ http:/http:/ http:/http:/ 一种单药治疗失败后的联合治疗 u约约50%50%左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作 不能控制不能控制 u单药治疗失败后单药治疗失败后23%-67%23%-67%的医生转为多药治疗的医生转为多药治疗 u在美国对在美国对4343位癫痫专家的调查结果，在第一种位癫痫专家的调查结果，在第一种 单药治疗失败后单药治疗失败后 对特发性全面性癫痫对特发性全面性癫痫100%100%的医生选择第二种单药治的医生选择第二种单药治 疗疗 对症状性部分性癫痫对症状性部分性癫痫98%

11、98%的医生选择第二种单药治疗的医生选择第二种单药治疗 一种药物失败后联合治疗一种药物失败后联合治疗 为了解决单药治疗失败后是联合治疗还是单药治疗为了解决单药治疗失败后是联合治疗还是单药治疗 的问题，的问题，BeghiBeghi等人对等人对157157例部分性发作伴或不伴例部分性发作伴或不伴 继发全面性发作的病人进行了一项继发全面性发作的病人进行了一项1212个月、多中个月、多中 心、随机对照研究。心、随机对照研究。 结果两组结果两组1212月的保留率月的保留率 ：添加：添加31% VS 31% VS 替换替换38%38% 无发作率无发作率 ：添加：添加16% VS 16% VS 替换替换14

12、%14% 不良反应发生率及因此而退出率不良反应发生率及因此而退出率: :添加添加37%37%和和6%6% 替换替换51%51%和和11%11% 一种药治疗失败后联合用药一种药治疗失败后联合用药 在在GlasgowGlasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势数据库里有一种没有显著意义的趋势 ，即第一种，即第一种AEDAED治疗失败后，添加治疗比换用另治疗失败后，添加治疗比换用另 一种单药更好一种单药更好 无发作比率：添加无发作比率：添加26% 26% 替换替换17%17% 严重不良反应：添加严重不良反应：添加12% 12% 替换替换26%26% 两种单药治疗失败后联合用药两种单药治疗失败后联合

13、用药 u两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率 在在1%-3%1%-3% u50% 50% 的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后 采用第三种单药治疗。采用第三种单药治疗。 哪些药物联合更好? 目前可用于部分性发作的目前可用于部分性发作的AEDsAEDs至少至少1515种，理论上种，理论上 有有105105个两种个两种AEDsAEDs联合的可能性联合的可能性 目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验 病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏病人身上的两种药物联合的对照试验资料

14、缺乏 LTG与VPA联合是较好的选择 有随机的对照研究资料表明有随机的对照研究资料表明VPAVPA与与LTGLTG在治疗部在治疗部 分继发全面性发作方面有协同作用分继发全面性发作方面有协同作用 BrodieBrodie和和YuenYuen观察观察345345名服用单药（名服用单药（VPA DPH VPA DPH CBZCBZ）治疗无效加服）治疗无效加服LTGLTG的病人的病人 尽管尽管LTGLTG的血药浓度相同，但原服用的血药浓度相同，但原服用VPAVPA组的病组的病 人添加治疗的疗效明显高于人添加治疗的疗效明显高于DPHDPH及及CBZCBZ组组 Pisani Pisani 等对等对2020

15、例先后添加例先后添加VPAVPA及及LTGLTG疗效不佳的疗效不佳的 1313人，给予人，给予VPA LTGVPA LTG联合治疗，尽管药物剂量和联合治疗，尽管药物剂量和 血药浓度较单药治疗时低，但仍有血药浓度较单药治疗时低，但仍有4 4人发作减少人发作减少 60%60% 根据AEDs作用机理的联合 不同作用机制的互补不同作用机制的互补 u 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物+ +作用于神经递质的药物作用于神经递质的药物 LTG+VPA DPH+PBLTG+VPA DPH+PB u LEVLEV与所有与所有AEDsAEDs联合联合 对于一种以上发作类型时 选择广谱选择广谱AEDsAEDs

16、（VPA LTG LEV TPMVPA LTG LEV TPM）联合）联合 较窄谱较窄谱AEDsAEDs（OXC PGBOXC PGB等等）合适）合适 当已服用一种酶诱导作用的当已服用一种酶诱导作用的AEDsAEDs(CBZ DPH (CBZ DPH PBPB) )时，添加受其影响小的药物（时，添加受其影响小的药物（TPM LEV TPM LEV PGBPGB等等） 避免药代动力学相互影响的药物联合 PB+VPAPB+VPA CBZ+LTGCBZ+LTG 避免作用机理相同的药物联合避免作用机理相同的药物联合 CBZ/OXC +LTG CBZ/OXC +LTG 可增加中枢神经毒性，因同作用可增加

17、中枢神经毒性，因同作用 于电压依赖性于电压依赖性NaNa+ +通道通道 两种药物联合治疗无效时两种药物联合治疗无效时 可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药 或适量减少前两种或适量减少前两种AEDsAEDs的负荷再加第三种的负荷再加第三种AEDsAEDs。 三线药物（硫加宾三线药物（硫加宾 氯巴占氯巴占 乙酰唑胺）可试用乙酰唑胺）可试用 吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫。 根据AEDs作用机理联合用药存在的问题 虽然目前的研究资料表明根据虽然目前的研究资料表明根据AEDsAEDs作用机理选择作用机理选择 两

18、种两种AEDsAEDs的联合是有益的，且根据的联合是有益的，且根据AEDsAEDs的作用机的作用机 制将制将AEDsAEDs分类也很容易，但仍有许多问题有待解分类也很容易，但仍有许多问题有待解 决。决。 u目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解 uAEDsAEDs在人体如何调整上述病理生理过程也不十分在人体如何调整上述病理生理过程也不十分 清楚清楚 u某些某些AEDsAEDs还存在某些未被人们认识的作用机制还存在某些未被人们认识的作用机制 AEDs应用的总体策略 u药物治疗的总体目标是既要控制发作，又没有不药物治疗的总体目标是既要控制发作，又没有不

19、 能忍受的不良反应及长期用药的后遗症能忍受的不良反应及长期用药的后遗症 u理想的理想的AEDsAEDs既要符合发作类型，又要符合癫痫综既要符合发作类型，又要符合癫痫综 合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、合症以及患者的年龄、性别、体重、精神病史、 并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯并存疾病、相伴的药物治疗和生活习惯 u如果药物有很好的耐受性，为了完全控制发作，如果药物有很好的耐受性，为了完全控制发作， 可以增加到最大耐受剂量可以增加到最大耐受剂量 u如果发作不能控制，有效范围内最低剂量即产生如果发作不能控制，有效范围内最低剂量即产生 明显的副作用或发生特异质反应，可考虑换药明显的副作用或

20、发生特异质反应，可考虑换药 AEDs应用的总体策略 如果发作不能达到完全控制，可以添加另一种药如果发作不能达到完全控制，可以添加另一种药 物治疗物治疗 添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应添加治疗后发作完全控制，没有明显的不良反应 ，可以联合治疗，可以联合治疗 两种两种AEDsAEDs单药治疗失败后，可以考虑联合用药，单药治疗失败后，可以考虑联合用药， 因为第三种单药治疗的成功率很小因为第三种单药治疗的成功率很小 AEDs应用的总体策略 在开始治疗前有频繁的发作，可能提示脑内存在在开始治疗前有频繁的发作，可能提示脑内存在 病理灶，如皮质发育不良或海马萎缩病理灶，如皮质发育不良或海马萎缩

21、在两种在两种AEDsAEDs 单药治疗或单药治疗后联合用药发作单药治疗或单药治疗后联合用药发作 仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其仍不能控制时，应及早考虑外科手术治疗，尤其 是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手是有大脑结构异常的患者（如颞叶内侧硬化）手 术是有效的术是有效的 早期开展联合治疗早期开展联合治疗 u 有一些因素可能提示这些病人很可能预后有一些因素可能提示这些病人很可能预后 很差成为难治性癫痫，因此早期即可开始很差成为难治性癫痫，因此早期即可开始 联合治疗联合治疗 u 提示预后很差的因素包括：特殊的癫痫综提示预后很差的因素包括：特殊的癫痫综 合症、有病理改变、发作频繁、

22、同时存在合症、有病理改变、发作频繁、同时存在 精神疾病、以前有精神疾病、以前有FCFC史、有癫痫家族史等史、有癫痫家族史等 利必通利必通 ( (拉莫三嗪）拉莫三嗪）与皮疹与皮疹 目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理 拉莫三嗪相关皮疹拉莫三嗪相关皮疹 皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注 的不良事件 拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑 丘疹 皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8周内发生，停药后缓解。 大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、 潜在威胁生命的皮疹，包括

23、Stevens-Jonhson综合症（SJS） 和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。尽管停药后大部分 病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确 皮疹亦可是高敏综合征（HSS）的临床症状之一 利必通产品说明书 SJS与与TEN Stevens Johnson综合征（SJS） 死亡率5% 皮损总面积占体表面积10% 皮损较少融合性或脱离性 中毒性表皮坏死松解症（TEN） 死亡率估计为30% 典型症状：总脱离率占体表面积30% 大面积的坏死表皮 Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607 绝大多数拉莫三

24、嗪相关皮疹发生在开始用药后2-8周 德国不良反应注册机构数据显示，在新服用抗癫痫药物患者中， 90%以上SJS和TEN病例发生在初始用药后63天内 个别皮疹病例报道发生在延长时期（如6个月） 治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险 拉莫三嗪相关皮疹出现时间拉莫三嗪相关皮疹出现时间 利必通产品说明书 Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. 拉莫三嗪相关皮疹出现时间拉莫三嗪相关皮疹出现时间 基于拉莫三嗪II期与III期临床试验数据，拉莫三嗪相关皮疹及因皮疹停药的风险率。 风险率风险率 Hazard Rate 皮疹皮疹 因皮疹停药因皮疹

25、停药 Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96 皮疹发生时间（天数）皮疹发生时间（天数） 目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理 GSKGSK严重皮疹的定义严重皮疹的定义 GSK使用一个更宽广的定义来收集临床试验中发生的严重 皮疹 任何皮肤反应导致住院治疗和拉莫三嗪的停药 任何可疑Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解 症（TEN）病例 该定义有可能导致将临床上一些非严重皮疹归类为严重 皮疹 Messenh

26、eimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18. 拉莫三嗪癫痫临床试验中儿童与成人皮疹发生率拉莫三嗪癫痫临床试验中儿童与成人皮疹发生率 利必通产品说明书 (N=3378) (N=1081) 不同抗癫痫药物的皮疹发生率（不同抗癫痫药物的皮疹发生率（1/21/2） 基于3项临床研究的数 据分析，结果显示，拉莫 三嗪皮疹及因皮疹停药率 与苯妥英、卡马西平相似。 3项研究均无SJS/TEN 及因皮疹住院病例出现。 Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine.

27、 Drug Saf 1998;18:281-296 不同抗癫痫药物的皮疹发生率（不同抗癫痫药物的皮疹发生率（2/22/2） SANAD是英国一项多中心、 开放、随机对照研究。1721 例部分性癫痫患者，分别给 予卡马西平、奥卡西平、拉 莫三嗪、加巴喷丁、或托吡 酯治疗。 结果显示，拉莫三嗪组皮 疹发生率为3%，低于卡马西 平组（7%）与奥卡西平组 （6%）。 Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015. 抗癫痫药物相关抗癫痫药物相关SJS/TENSJS/TEN发生风险的估计值发生风险的估计值* * Mockenhaupt

28、M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. *实际的发生与每年抗癫痫药物的市场增长有关 德国皮疹登记处1998-2001数据分析显示，90%Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解 症（TEN）发生在开始服药后63天。新服抗癫痫药患者SJS/TEN发生风险为拉莫三嗪2.5/10000，苯妥 英钠8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡马西平1.4/10000，丙戊酸钠0.4/10000。 严重皮疹发生报告与临床试验数据比较严重皮疹发生报告与临床试验数据比较 *严重皮疹指因皮疹导致住院和拉莫三嗪停药或严重皮疹指因皮疹导致住院

29、和拉莫三嗪停药或SJS或或TEN。 严重皮疹严重皮疹 (癫痫癫痫) 0.8%SJS/TEN .03儿童发生率儿童发生率 严重皮疹严重皮疹(联合治疗癫痫联合治疗癫痫): 0.3% SJS/TEN .02% 成人发生率成人发生率 临床试验数据库临床试验数据库处方数据评估处方数据评估人群风险定义人群风险定义 LowVery high诊断准确性诊断准确性 NoYes确诊确诊 Serious rash*SJS and TEN诊断目标诊断目标 GSK 拉莫三嗪临床试验拉莫三嗪临床试验德国皮疹登记处德国皮疹登记处1， ，2 参数参数 1Data on File. German Rash Registry 1

30、993-2005. 2Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. 目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理 拉莫三嗪相关皮疹的危险因素拉莫三嗪相关皮疹的危险因素 年龄 16 years of age Messenheimer JA, et al. Drug Saf. 1998;18:281-296. 所有皮疹 (% patients) 皮疹导致的停药 (% patients) 推荐起始剂量的拉莫三嗪单药 治疗 (n=213) 6.11.9

31、较高起始剂量的拉莫三嗪单药 治疗 (n=213) 20.50-25.49.0-12.0 一项英国多中心回顾分析，旨在评估按照厂方推荐减少拉 莫三嗪起始剂量，对皮疹发生率的影响。 1050例癫痫患者分为2组并给予拉莫三嗪治疗，1组给予较 大起始剂量，另一组给予厂方推荐起始剂量（较小）。 LTG起始剂量对皮疹影响研究（起始剂量对皮疹影响研究（1/21/2） LTGLTG+VPAEIAED*LTG+EIAED* 1994-1前常用起始剂量前常用起始剂量未颁布50mg/天100mg/天 1994-1后厂方推荐起始剂量后厂方推荐起始剂量25mg/天12.5mg/天50mg/天 *EIAED：肝酶诱导抗癫

32、痫药，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、及扑米酮 等。 Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42. 严重皮疹的发生率 从1.5%降至0% 起始剂量是皮疹发 生的重要影响因素 按照推荐起始剂量 给药能够显著降低严 重皮疹的发生率 Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42. LTG起始剂量对皮疹影响研究（起始剂量对皮疹影响研究（2/22/2） 严重皮疹发生率 LTG加量速度对皮疹影响研究加量速度对皮疹影响研究 拉莫三嗪单药治疗最初5周内的平均剂量与因皮疹导致停药的患者比例 按照说明书的推荐

33、加量速度能够降低 因皮疹而导致停药 的患者比例 按照目前推荐的 单药治疗剂量， 前五周平均剂量应 该为50mg/天 因皮疹而导致停药的患者（） 平均剂量（mg/天） 62.5 87.5 150 162.5 375 Drug safety 1998 Apr;18(4) 与丙戊酸钠联用时，低起始剂量拉莫三嗪与丙戊酸钠联用时，低起始剂量拉莫三嗪 显著降低皮疹导致停药率显著降低皮疹导致停药率 一项多中心临床试验，117例 丙戊酸钠控制癫痫疗效不佳患者， 添加拉莫三嗪并逐渐增加剂量替 代丙戊酸钠。 组1：LTG起始剂量100mg qn 组2：LTG起始剂量25mg qn 组3：LTG起始剂量25mg q

34、od 研究表明，与丙戊酸钠联用时， 拉莫三嗪较低起始剂量并缓慢递 增剂量能够有效降低皮疹发生率。 Brodie M.J., Yuen A.W.C., 105 Study Group, Epilepsy Research 26 (1997) 423432. 拉莫三嗪相关皮疹的交叉过敏性拉莫三嗪相关皮疹的交叉过敏性 一项回顾性分析，共入选988例 接受拉莫三嗪治疗的癫痫患者。 结果显示，有其他抗癫痫药物 皮疹史患者发生皮疹风险显著高 于无其他抗癫痫药物皮疹史患者 （13.9% vs 4.6， P0.001）。 卡马西平和奥卡西平相关皮疹史 患者，发生LTG相关皮疹风险分 别为18.8%和27.3%

35、。 Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322. 目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素引发皮疹的危险因素 皮疹的处理皮疹的处理 皮疹的处理皮疹的处理 提前与患者充分沟通皮疹发生的可能性，缺乏宣教可能导 致皮疹发生后进展为严重皮疹 出现皮疹的所有患者都应迅速被评估并立即停用拉莫三嗪出现皮疹的所有患者都应迅速被评估并立即停用拉莫三嗪 除非确诊皮疹与此药无关除非确诊皮疹与此药无关 当患者服用拉莫三嗪时，一旦出现皮疹或其他过敏症状当患者服用拉莫三嗪时，一旦出现皮疹或其他过敏症状 （如发热、淋巴结

36、肿大），应立即告知医师（如发热、淋巴结肿大），应立即告知医师 GSK 产品说明书产品说明书 良性皮疹的特点和处理方式 良性皮疹的特征 在数天内病情到达高峰，并在服药后10-14天内出现 出疹，相互不融合，无疼痛 全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规都在正常范围内 在这种情况下，拉莫三嗪应该减量，如果皮疹骚痒，可以 使用抗组胺类和地塞米松 监测病人情况，病情进展需立即停药 可以使用低剂量缓慢加量重新服药 Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265) 严重皮疹的特点和处理方式 可能为严重皮疹的特征 融合成片 骚痒、疼痛

37、发热、不适、咽炎、淋巴结病或厌食 全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规出现异常值 眼睛、嘴唇、口腔或其他粘膜中任何一个部位受累 颈部或上躯干明显受累 这种情况下，拉莫三嗪需立即停用，并且密切监测内脏器 官功能，建议住院治疗，请皮肤科会诊。拉莫三嗪不能再 重新服用。 Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265) SJSSJS和和TENTEN的处理的处理 停用所有可疑的药物停用所有可疑的药物 检查患者所有的用药史 停用高风险的药物 别嘌呤醇、磺胺、 非甾体类抗炎药、 抗癫痫药 支持治疗支持治疗 控制体温 血浆替换疗法 皮

38、肤换药 伤口清创 营养 积极的干预积极的干预 转烧伤科 尽早请眼科会诊 评估肺功能 必要时使用呼吸机 监测全身感染/脓毒症 Autoimmunity Reviews 7(2008)598-605 皮疹后重新服用拉莫三嗪皮疹后重新服用拉莫三嗪 对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐 重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险 Lorberg BLorberg B等等20092009年对拉莫三嗪皮疹后重新服药的报道进年对拉莫三嗪皮疹后重新服药的报道进 行了荟萃，目前报道了行了荟萃

39、，目前报道了4444例重新服药的患者，其中例重新服药的患者，其中3939例重例重 新服用拉莫三嗪没有出现再次皮疹，新服用拉莫三嗪没有出现再次皮疹，5 5例第二次出现了皮例第二次出现了皮 疹疹 GSK 产品说明书产品说明书 Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265) 小结小结 临床试验中皮疹发生比率 所有皮疹的发生率：成人癫痫3-10，儿童癫痫14 严重皮疹（导致住院与停药）发生率： 儿童癫痫：0.8% 成人癫痫（联合治疗）：0.3% 上市后的皮疹登记试验中的皮疹发生率 SJS和TEN的发生率为2.5/10000 增加皮疹发生风险的因素 与丙戊酸钠联用 拉莫三嗪起始剂量或递增剂量超过推荐剂量 按照推荐剂量能显著降低严重皮疹的发生率 几乎所有皮疹发生在治疗开始后2-8周 服药前的患者教育非常重要 拉莫三嗪产品说明书 Thanks for Your Time 联合治疗实践的可行性 A药治疗 A+B