抗病毒治疗的重要性和必要性

1、1. EASL Clinical Practice Guidline: Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-242 2.中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005 基线基线 HBV DNA 水平水平, log10 copies/mL log10 HBV DNA 中位数的降低中位数的降低 组织学活动指数（组织学活动指数（HAIHAI） 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与 HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6

2、) Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319. 对对26个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾 024681012 0 2 4 6 8 10 12 2 1 0 1 2 3 4 5 12345 HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 随访随访13年年HCC累计发生率累计发生率1 (N = 3,653)随访随访11年肝硬化累计发生率年肝硬化累计发生率 2 (N = 3,582) 基线基线 HBV DNA (copies/mL) 1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究. Chen, et al

3、. JAMA 2006; 295: 65-73. 2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje, et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686. EASL Clinical Practice Guidline: Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-242 组织学改善 慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展 IFN 被批准被批准 CHB 治疗治疗1 19921998 LVD2 2003200520072008 PegIFN5 ADV3 ETV

4、6 LdT9 TDF10 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude

5、 (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 2009 国产恩替卡韦国产恩替卡韦 核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 抑制病毒作用强而快抑制病毒作用强而快 不良反应少而轻微不良反应少而轻微 可口服给药可口

6、服给药 适应证较广，适应证较广，可用于肝功能失可用于肝功能失 代偿代偿期患者期患者 疗效不够持久，停药后易复发疗效不够持久，停药后易复发 HBeAg血清学转换率低血清学转换率低,疗程疗程 相对不固定相对不固定,须长期维持治疗须长期维持治疗 长期应用可产生病毒耐药突变，长期应用可产生病毒耐药突变， 使病毒反弹及病情恶化使病毒反弹及病情恶化 停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素 有免疫调节和抗病毒作用有免疫调节和抗病毒作用 HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高 疗效相对持久疗效相对持久 无耐药变异无耐药变异 有限疗程有限疗程 抑制病毒作用较弱、较慢抑制病毒作用较弱、较慢 不

7、良反应较多、较明显不良反应较多、较明显 需要注射给药需要注射给药 适应证较窄，不适用于肝适应证较窄，不适用于肝 功能失代偿期患者功能失代偿期患者 HBeAg 血清转换血清转换 HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常 PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 30% 22% 12% 22%26%21% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 25% 39% 21% 67% 60% 74% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 39% 66% 48% 68% 77% 69% Marcellin et al. N Engl J Med. 2003

8、 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008 非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。 * 非头对头研究非头对头研究 -7 -6 -5

9、-4 -3 -2 -1 0 Log10 Decrease HBV DNA at 1 Year -3.5 -4.8 -5.5 -6.2 -6.5 -6.9 -5.1 ETV6LdT4TDF5 ADV1 10 mg 1. Hepsera package insert. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. 3. Yoo BC, et al. AASLD 2005. Abstract 186. 4. Tyzeka package insert. 5. Heathcote E, et al. AASLD 2007. Abstrac

10、t LB6. 6. Baraclude package insert. ADV2 30 mg L-FMAU3LAM4 HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常 PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 63% 72% 51% 90% 88% 92% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 38% 74% 72% 78% 74%77% Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al

11、. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008 Lai CL, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68. Dienstag JL, et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.

12、Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-2588. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. 2008;359:2442-2455. *Significant variation in the baseline HBV DNA and ALT between trials. 恩替卡韦恩替卡韦(n=354) 拉米夫定拉米夫定(n=355) 恩替卡韦恩

13、替卡韦(n=325) 拉米夫定拉米夫定(n=313) 恩替卡韦恩替卡韦(n=141) 拉米夫定拉米夫定(n=145) 67 患者比例患者比例 36 90 72 19 1 P 0.001 P 0.001 P 0.0001 初治初治 eAg+CHB初治初治 eAg-CHB 拉米夫定失效拉米夫定失效 eAg+CHB TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020 对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。 日本

14、日本047/053/060047/053/060研究研究3 3年治疗队列年治疗队列 S. Mochida et.等等 J. Hepatolgy2008;V48;S2;S262 HBV DNA HBV DNA 400 copies/mL 的患者比例的患者比例 0 0周周 2424周周4848周周9696周周144144周周 0/680/6833/6633/6643/6343/6347/6047/6040/4640/46 0%0% 50%50% 68%68% 78%78% 87%87% ETV-053-060ETV-053-060研究中有治疗基线、研究中有治疗基线、1 1年和年和3 3年有可评价活

15、检结果的患者共年有可评价活检结果的患者共1919例例 Knodell Knodell 坏死性炎症评分坏死性炎症评分 日本日本ETV-047/053/060TV-047/053/060：KnodellKnodell评分在治疗基线、评分在治疗基线、1 1年和年和3 3年的分布情况年的分布情况 患者数目患者数目 Knodell Knodell 纤维化纤维化评分评分 S. Mochida et.等等 J. Hepatolgy2008;V48;S2;S262 PCRPCR检测检测HBV DNAHBV DNA的平均改变的平均改变 (log(log10 10 copies/mL) copies/mL) 29

16、 ETV 0.5mg: 33333333 33 33 ADV 10mg: 32 32323232 治疗期治疗期 ( (周周) ) * *主要疗效终点主要疗效终点: : P P0.00010.0001 4.42 4.42* * 6.236.23* * 5.085.08 7.28 7.28 ETV N=33ETV N=33 ADV N=32ADV N=32 0.001 0.01 0.1 1.0 10 100 1000 ETVLVDADVLdTTFV EC50 ( M) 204 180 236 +/or 181 236 +/or 181 恩替卡韦治疗拉米夫恩替卡韦治疗拉米夫 定耐药患者定耐药患者 拉

17、米夫定拉米夫定 阿德福韦治疗阿德福韦治疗 拉米夫定耐药患者拉米夫定耐药患者 阿德福韦阿德福韦 184 or 202 or 250 204 + 180204 + 180 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 24% 38% 49% 67% 70% 0% 4% 22% 3% 11% 18% 29% 0% LAMADVETVLdTTDF 1.2% 1.2% 0.2% 0% 1年 2年 3年 4年 5年 0% 恩替卡韦耐药发生率极低恩替卡韦耐药发生率极低 0.5% EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 20

18、09; 50:227-242. Tenney DJ, J Hepatology 2009, 50:S10 (abstract 20) 1. Lok A, et al. Hepatology. 2009;50(30). 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. 3. EASL HBV Guidelines. J Hepatology. 2009;50:227-242. Criteria for HBV DNA, ALT and disease stage/grade must all be met If

19、not, guidelines recommend monitoring and consideration of treatment based on individuals age, health status, and stage of infection/disease 强效强效 以降低病毒载量至以降低病毒载量至 不可测水平不可测水平 低耐药率低耐药率 以维持病毒以维持病毒 的持续抑制的持续抑制 Jacobson I. J Hepatol 2008;48:687691. 主要治疗目标主要治疗目标: : 持久的病毒抑制持久的病毒抑制 36 HBeAg(+) 慢性乙肝慢性乙肝 HBeAg

20、(-) 慢性乙肝慢性乙肝 A组（组（114例）例） （0.5mg，QD） B组（组（114例）例） （0.5mg，QD） 马来酸恩替卡韦马来酸恩替卡韦组组 (0.5mg，QD） A组（组（30例）例） （0.5mg，QD） B组（组（30例）例） （0.5mg，QD） 马来酸恩替卡韦组 （0.5mg，QD） 基线基线24周周48周揭盲周揭盲 96周周 马来酸恩替卡韦临床研究实验设计马来酸恩替卡韦临床研究实验设计 5年年 1. 合并其它病毒如HAV HCV、HDV、HEV、CMV、 EBV等 感染者。 2. 有肝硬化或肝癌者。 3. 在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验， 4粒细胞绝对计数1.

21、5109 /L，血红蛋白 100g/L；B超有占位 性病变。 5. 合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神 神经疾病者。 6. 合并代谢性或自身免疫性疾病如全身系统性 红斑性狼疮等。 7. 孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。 治疗治疗4周周治疗治疗12周周 治疗治疗24周周 P P值值 0.050.05 P值值 0.05 P值值 0.05 P值值 0.05 P值值 0.05 24周，e-两组病人各次访视DNA(lg)下降值 治疗治疗4 周周 P值值 0.05 治疗治疗12周周治疗治疗24周周 P值0.05 P值0.05 两组患者病毒学突破率两组患者病毒学突破率(%)的比较的比较 时间 分 组

22、 观察例 数 突破 例数 突破 率(%) P HBeAg （+） A组11000.00 B组10800.00 HBeAg(-) A组2700.00 B组3100.00 合计 A组13700.00 B组13900.00 说明2例严重不良事件的诊断，经过，与药物 相关性及转归? 治疗治疗2424周后两组血清周后两组血清HBV DNAHBV DNA较基线值分别降低较基线值分别降低4log4log和和3.93log3.93log，无，无 显著性差异；显著性差异； 治疗治疗2424周后两组血清周后两组血清HBV DNAHBV DNA转阴率两组分别为转阴率两组分别为81%81%和和78%78%，无显著性差

23、，无显著性差 异；异； 治疗治疗2424周后两组血清周后两组血清HBeAgHBeAg转阴率、转阴率、HBeAgHBeAg血清转换率比较无显著性差血清转换率比较无显著性差 异；异； 治疗治疗2424周后两组血清周后两组血清ALTALT复常率分别为复常率分别为75%75%和和72%72%，无显著性差异；，无显著性差异； 治疗治疗24周后两组均未发生病毒学突破；周后两组均未发生病毒学突破； 药物安全性好，没有发生与药品相关的严重不良反应。药物安全性好，没有发生与药品相关的严重不良反应。 根据马来酸恩替卡韦和博路定双盲、随机对照、多中心研究，根据马来酸恩替卡韦和博路定双盲、随机对照、多中心研究，2424周研究周研究 结果，两组在病毒学、血清