抗生素以外的故事

1、I.抗生素抗生素 一、一、抗生素的发展史抗生素的发展史 抗生素抗生素 抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics） 是由是由微生物微生物（包括（包括细菌细菌、 真菌真菌、放线菌放线菌属）或高等属）或高等 动植物在生活过程中所产动植物在生活过程中所产 生的具有抗病原体或其它生的具有抗病原体或其它 活性的一类活性的一类次级代谢产物次级代谢产物， 能干扰其他生活能干扰其他生活细胞细胞发育发育 功能的功能的化学物质化学物质。现临床。现临床 常用的抗生素有微生物培常用的抗生素有微生物培 养液液中提取物以及用化养液液中提取物以及用化 学方法合成或半合成的化学方法合成或半合成的化 合物。目

2、前已知天然抗生合物。目前已知天然抗生 素不下万种。素不下万种。 抗生素的历史抗生素的历史 18771877年，年，PasteurPasteur和和JoubertJoubert首先认识到微生物产品有可能首先认识到微生物产品有可能 成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑 制尿中炭疽杆菌的生长。制尿中炭疽杆菌的生长。 19281928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉 菌。青霉素治愈了菌。青霉素治愈了梅毒梅毒和和淋病淋病，而且在当时没有任何明显的，而且在当时没有任何明显的 副作用。副作

3、用。 19361936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新 纪元。纪元。 19441944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它 有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。 19471947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗 轻度感染。轻度感染。 抗生素的历史抗生素的历史 19481948年年四环素四环素出现，这是最早的广谱抗出现，这是最早的广谱抗 生素。在当时看来，它能够在还未确诊的生素。在当时看来，它能够在

4、还未确诊的 情况下有效地使用。今天四环素基本上只情况下有效地使用。今天四环素基本上只 被用于家畜饲养。被用于家畜饲养。 19561956年礼来公司发明了年礼来公司发明了万古霉素万古霉素被称被称 为抗生素的最后武器。因为它对为抗生素的最后武器。因为它对G+G+细菌细细菌细 胞壁、细胞膜和胞壁、细胞膜和RNARNA有三重杀菌机制，不易有三重杀菌机制，不易 诱导细菌对其产生耐药。诱导细菌对其产生耐药。 8080年代头孢菌素发展到第三代，新型年代头孢菌素发展到第三代，新型 内酰胺类抗生素出现，喹诺酮类抗菌药崛内酰胺类抗生素出现，喹诺酮类抗菌药崛 起。起。 8080年代后期至今年代后期至今, ,对细菌的

5、耐药机制研究不对细菌的耐药机制研究不 断深入断深入, ,针对耐药机制开发新品种。主攻方针对耐药机制开发新品种。主攻方 向为向为内酰胺类和喹诺酮类。头孢菌素内酰胺类和喹诺酮类。头孢菌素 发展到第四代。发展到第四代。 9090年代在研制的新的年代在研制的新的内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类， 内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。 抗生素的历史抗生素的历史 二、抗菌药物的分类二、抗菌药物的分类 （一）按生物活性分类（一）按生物活性分类 抗抗G+G+球菌抗生素球菌抗生素 抗抗G G 杆菌抗生素杆菌抗生素 广谱抗生素广谱抗生素 抗结核分枝杆菌抗生素

6、抗结核分枝杆菌抗生素 抗厌氧菌抗生素抗厌氧菌抗生素 内酰胺酶抗生素内酰胺酶抗生素 1.1.青霉素青霉素： 青霉素青霉素G G、苄星青霉素、普鲁、苄星青霉素、普鲁 卡因青霉素（天然青霉素）：对卡因青霉素（天然青霉素）：对 阳性球菌（溶血性链球菌、肺炎阳性球菌（溶血性链球菌、肺炎 球菌）敏感，对阴性及个别阳性球菌）敏感，对阴性及个别阳性 杆菌敏感（脑膜炎双球菌、淋球杆菌敏感（脑膜炎双球菌、淋球 菌、白喉杆菌、破伤风杆菌）。菌、白喉杆菌、破伤风杆菌）。 耐青霉素酶类：甲氧西林、苯耐青霉素酶类：甲氧西林、苯 唑西林、氯唑西林，主要用于产唑西林、氯唑西林，主要用于产 酶的金葡菌感染，对链球菌比青酶的金葡

7、菌感染，对链球菌比青 霉素低霉素低1010倍。倍。 广谱青霉素：广谱青霉素： 氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林 对绿脓杆菌有作用的是：对绿脓杆菌有作用的是： 哌拉西林、阿洛西林、哌拉西林、阿洛西林、 美洛西林美洛西林 主要用于革兰氏阴性杆菌：主要用于革兰氏阴性杆菌： 美西林、匹美西林美西林、匹美西林 2.2.头孢菌素类头孢菌素类： 第一代头孢菌素：第一代头孢菌素： 头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定 特点：特点： 对对G G 包括对青霉素敏感与青霉包括对青霉素敏感与青霉 素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用，素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用， 强于强于2 2、3 3代头孢菌素代头

8、孢菌素 抗抗G-G-作用弱作用弱 对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效 某些品种有不同程度的肾毒性某些品种有不同程度的肾毒性 第二代头孢菌素：第二代头孢菌素： 头孢呋辛、头孢孟多、头孢呋辛、头孢孟多、 头孢替安、头孢西丁头孢替安、头孢西丁 特点：特点： 对对G G 杆菌的活性增强杆菌的活性增强 对对G G 包括产酶金葡菌仍保留包括产酶金葡菌仍保留 较好的抗菌活性较好的抗菌活性 对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效 肾毒性比第一代头孢菌素低肾毒性比第一代头孢菌素低 第三代头孢菌素：第三代头孢菌素： 头孢噻肟、头孢克肟、头孢甲头孢噻肟、头孢克肟、头孢甲 肟、头孢替坦、头孢他嗪等肟、头孢替坦、头孢他嗪等 特点特点:

9、 :强大的抗强大的抗G G 杆菌作用杆菌作用 明显超过第明显超过第1 1、2 2代代 抗菌谱扩大，对绿脓杆菌和抗菌谱扩大，对绿脓杆菌和 厌氧菌均有作用厌氧菌均有作用 对对G G 不如第不如第1 1、2 2代代 体内分布广，多数品种组织体内分布广，多数品种组织 穿透性好，菌必治能透过血脑穿透性好，菌必治能透过血脑 屏障屏障 第四代头孢菌素：第四代头孢菌素： 头孢吡肟、头孢吡罗、头孢吡肟、头孢吡罗、 头孢唑南头孢唑南 特点：特点： 抗菌谱与抗菌活性与第三抗菌谱与抗菌活性与第三 代头孢相似，但抗菌谱有了进代头孢相似，但抗菌谱有了进 一步的扩大。对许多耐药的病一步的扩大。对许多耐药的病 原菌均有良好疗

10、效。原菌均有良好疗效。 总结：总结： 对金葡菌作用：对金葡菌作用： 一代头孢菌素一代头孢菌素二代头孢菌素二代头孢菌素 三代头孢菌素三代头孢菌素 对对G G 杆菌作用：杆菌作用： 三代头孢三代头孢二代头孢二代头孢一代头孢一代头孢 对绿脓杆菌作用：对绿脓杆菌作用： 头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮其他三代其他三代 头孢菌素头孢菌素一、二代头孢菌素一、二代头孢菌素 第第1 1类类广谱碳青霉烯类广谱碳青霉烯类, , 对非发酵革兰阴性对非发酵革兰阴性 杆菌杆菌 ( (如假单胞菌、不动杆菌如假单胞菌、不动杆菌) )活性活性 较弱较弱, ,尤适用于入院时已有感染尤适用于入院时已有感染 ( (如如厄厄 他培南

11、他培南，帕尼培南，帕尼培南) ) 第第2 2类类广谱碳青霉烯类广谱碳青霉烯类, , 对非发酵革兰阴性对非发酵革兰阴性 杆菌有效，杆菌有效， 尤适用于院内感染尤适用于院内感染 ( (如亚如亚 胺培南，美罗培南，比尔培南和多胺培南，美罗培南，比尔培南和多 利培南利培南) ) 第第3 3类类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的 碳青霉烯类碳青霉烯类 ( (目前尚未上市目前尚未上市) ) 3.3.碳青霉烯类碳青霉烯类 碳青霉烯类的化学结构碳青霉烯类的化学结构 N H H3C O H H O O O C S N O N C H3 H3C C H3 H H N H H3C O H

12、H O O O C S N O H N C H3 C O O H H Na 厄他培南厄他培南 美罗培南美罗培南 N H H3C O H H O O O C S N H N H2 亚胺培南亚胺培南 反式羟乙基反式羟乙基:-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性 1b-甲基延缓肾脏水解甲基延缓肾脏水解 苯甲酸酯改变分子的整体电荷苯甲酸酯改变分子的整体电荷 状态，使其具有高蛋白结合率，状态，使其具有高蛋白结合率， 延长半衰期延长半衰期 4.4.大环内酯类大环内酯类 代表药及特点代表药及特点 特点特点目前状况目前状况 14环环大环内酯类大环内酯类 15环环大环内酯类大环内酯类 16环环大环内酯类大环内酯类 红霉

13、素：红霉素： 胃肠反应大胃肠反应大 罗红霉素、克拉霉素：罗红霉素、克拉霉素： 副作用小抗菌活性大副作用小抗菌活性大 窄谱，对窄谱，对G有效，与有效，与 青霉素相似，但较弱，青霉素相似，但较弱， 适于青霉素过敏者适于青霉素过敏者 较少应用较少应用 应用广泛应用广泛 阿奇霉素：阿奇霉素： 副作用小，抗菌谱广副作用小，抗菌谱广 对支原体、衣原体、对支原体、衣原体、 军团菌有强大的抗菌军团菌有强大的抗菌 活性活性 应用广应用广 前景好前景好 白霉素、螺旋霉素、白霉素、螺旋霉素、 麦迪霉素、交沙霉素麦迪霉素、交沙霉素 副作用小，抗菌活性副作用小，抗菌活性 比罗红霉素弱；耐药比罗红霉素弱；耐药 比例逐年增

14、加（金葡比例逐年增加（金葡 菌菌6070%） 基本不用基本不用 5.5.喹诺酮类喹诺酮类 第一代喹诺酮类：对第一代喹诺酮类：对G 菌效菌效 果好，主要用于泌尿系和肠道果好，主要用于泌尿系和肠道 感染感染 第二代喹诺酮类：抗菌谱广，第二代喹诺酮类：抗菌谱广， 口服生物利用度好，应用广。口服生物利用度好，应用广。 第三代喹诺酮类：抗第三代喹诺酮类：抗G 球菌球菌 活性增强，对支原体、衣原体、活性增强，对支原体、衣原体、 军团菌、分支杆菌有效军团菌、分支杆菌有效 特点特点： 抗菌谱广，尤其对抗菌谱广，尤其对G G 杆菌杆菌 具有强大抗菌作用具有强大抗菌作用 与与内酰胺类和其他药内酰胺类和其他药 物相

15、比，对物相比，对G G 球菌的抗菌球菌的抗菌 活性较低活性较低 由于广泛使用，耐药速度由于广泛使用，耐药速度 加快，特别是对加快，特别是对MRSA(MRSA(耐甲耐甲 氧西林金葡菌氧西林金葡菌) )肠球菌、淋肠球菌、淋 球菌和假单肠菌属球菌和假单肠菌属 幼龄动物可致软骨损害，幼龄动物可致软骨损害， 导致承重关节病，所以导致承重关节病，所以1616岁岁 以下儿童及孕妇不宜用以下儿童及孕妇不宜用 出现神志改变、癫痫样发出现神志改变、癫痫样发 作、视力减退、幻视、幻觉作、视力减退、幻视、幻觉 所以中枢所以中枢N N系统病、癫痫病系统病、癫痫病 不宜用不宜用 避免与制酸剂等含钙、铝、避免与制酸剂等含钙

16、、铝、 镁离子的药物合用镁离子的药物合用 6.6.氨基糖苷类氨基糖苷类 主要有链霉素、新霉主要有链霉素、新霉 素、卡那霉素、丁胺卡那素、卡那霉素、丁胺卡那 霉素、巴龙霉素、庆大霉霉素、巴龙霉素、庆大霉 素、小诺霉素、妥布霉素、素、小诺霉素、妥布霉素、 大观霉素、奈替米星（立大观霉素、奈替米星（立 克菌星、奈特）、依替米克菌星、奈特）、依替米 星（悉能）星（悉能） 特点：特点： 本类药物不宜作为门诊一线用药，本类药物不宜作为门诊一线用药， 因可通过胎盘，可引起胎儿肾毒性因可通过胎盘，可引起胎儿肾毒性 或听力减退，故妊娠期妇女禁用，或听力减退，故妊娠期妇女禁用， 亦不宜用与新生儿，婴幼儿慎用。亦不

17、宜用与新生儿，婴幼儿慎用。 失水、低血压、老年（失水、低血压、老年（5050岁以上）岁以上） 及肾功能减退的患者尽量避免应用及肾功能减退的患者尽量避免应用 或慎用。或慎用。 主要对主要对G G 杆菌敏感杆菌敏感 庆大霉素对部分敏感的金葡菌有效庆大霉素对部分敏感的金葡菌有效 主要副作用为耳毒性和肾毒性主要副作用为耳毒性和肾毒性 肾毒性：肾毒性： 卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那 霉素霉素妥布霉素妥布霉素链霉素链霉素奈奈 特米星、依替米星特米星、依替米星 耳毒性：耳毒性： 卡那霉素卡那霉素链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素 丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素妥布霉素妥布霉素奈奈 特米星、依

18、替米星特米星、依替米星 具有抗生素后效应：具有抗生素后效应： 血药浓度低于血药浓度低于MICMIC后仍后仍 有抑菌作用有抑菌作用 因血药浓度低，除尿路因血药浓度低，除尿路 感染外，一般都与感染外，一般都与 内酰胺类或大环内酯类内酰胺类或大环内酯类 联合应用联合应用 7. 7.四环素类四环素类 包括金霉素，土霉素，以及半合成包括金霉素，土霉素，以及半合成 四环素、多西霉素、美他环素（甲烯四环素、多西霉素、美他环素（甲烯 土霉素）和米诺霉素。目前常用四环土霉素）和米诺霉素。目前常用四环 素是多西霉素和米诺霉素。素是多西霉素和米诺霉素。 主要用于治疗各种衣原体、支原体、主要用于治疗各种衣原体、支原体

19、、 立克次体感染及回归热和霍乱等治疗。立克次体感染及回归热和霍乱等治疗。 现逐被大环内酯类所取代的趋势。现逐被大环内酯类所取代的趋势。 本类药物对肝有毒性，剂量本类药物对肝有毒性，剂量 过大或孕妇易引起，可引起牙过大或孕妇易引起，可引起牙 齿黄染并影响骨骼发育，故孕齿黄染并影响骨骼发育，故孕 妇、哺乳期妇女和妇、哺乳期妇女和7 7岁以下儿童岁以下儿童 均不宜用。均不宜用。 偶见粒细胞减少、婴幼儿颅偶见粒细胞减少、婴幼儿颅 内压增高、二重感染等。内压增高、二重感染等。 8.糖苷类抗生素：包括万古霉素、去甲万古 霉素、替考拉宁、多粘菌素B 特点： 抑制细菌细胞壁的合成 对金葡菌、化脓链球菌、肺炎链

20、球菌作用较 强 对难辨梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌 等作用也良好 肾毒性强、血清肌酐升高、甚至肾衰竭等 长期应用可发生二重感染 耳毒性：听力减退，甚至耳聋等 三、细菌耐药的现状三、细菌耐药的现状 1.1.细菌耐药的现状细菌耐药的现状 细菌耐药性在全球呈快速上升趋势，细菌耐药性在全球呈快速上升趋势， 以肺炎链球菌（美国）为例：以肺炎链球菌（美国）为例： 19801980年之前年之前99%99%以上对青霉素敏感；以上对青霉素敏感； 近几年来，对青霉素和头孢菌素类的耐近几年来，对青霉素和头孢菌素类的耐 药性大大增加（可达药性大大增加（可达29%29%）；耐三种以）；耐三种以 上抗生素者：美国上抗

21、生素者：美国9%9%（19951995）14%14% （19981998）；我国肺炎链球菌的青霉素耐）；我国肺炎链球菌的青霉素耐 药率已达药率已达10-15%10-15%对大环内酯类抗生素的对大环内酯类抗生素的 敏感性显著下降，仅有敏感性显著下降，仅有29%29%。 2.2.细菌耐药产生的原因细菌耐药产生的原因 A B C D 耐药上升耐药上升 抗生素抗生素 滥用滥用 免疫抑制免疫抑制 剂广泛应剂广泛应 用用 抗生素种抗生素种 类增加速类增加速 度减缓度减缓 四、细菌耐药性机制四、细菌耐药性机制 1.1.固有耐药：是细菌染色体基因固有耐药：是细菌染色体基因 决定的，代代相传的天然耐药决定的，代

22、代相传的天然耐药 性，如：肠道阴性杆菌对青霉性，如：肠道阴性杆菌对青霉 素天然耐药，绿脓杆菌对氨苄素天然耐药，绿脓杆菌对氨苄 青霉素天然耐药。青霉素天然耐药。 2.2.获得耐药：是细菌在接触抗菌获得耐药：是细菌在接触抗菌 药物后改变代谢途径，使自身药物后改变代谢途径，使自身 对抗生素或抗菌药具有不被杀对抗生素或抗菌药具有不被杀 灭的抵抗力，如灭的抵抗力，如: :产酶的金葡产酶的金葡 菌，菌，MRSAMRSA等。等。 3.3.获得耐药的机制获得耐药的机制 产生灭活酶，改变抗生素结构使其灭产生灭活酶，改变抗生素结构使其灭 活，如：活，如：内酰胺类抗生素，超广谱内酰胺类抗生素，超广谱 内酰胺酶，可水

23、解三代头孢菌素与内酰胺酶，可水解三代头孢菌素与 单环类抗生素。单环类抗生素。 改变靶位蛋白，改变细菌细胞内与抗改变靶位蛋白，改变细菌细胞内与抗 生素作用的靶位，使细菌对该抗生素不生素作用的靶位，使细菌对该抗生素不 再敏感，但仍能发挥其正常的生理功能再敏感，但仍能发挥其正常的生理功能 降低抗生素在菌体内的聚积降低抗生素在菌体内的聚积 改变外膜通透性，减少抗菌药物的进入改变外膜通透性，减少抗菌药物的进入 增强外流，使进入菌体内的抗菌药迅增强外流，使进入菌体内的抗菌药迅 速外流速外流 五、合理使用抗菌药物五、合理使用抗菌药物 （一）及早确立感染性疾病的（一）及早确立感染性疾病的 病原学诊断病原学诊断

24、 1.1.血培养：血培养： 用药前多次抽血培养用药前多次抽血培养 成人标本不少于成人标本不少于10ml10ml 注意无菌观念注意无菌观念 2.2.痰培养：痰培养： 漱口、留取深部痰漱口、留取深部痰 3.3.尿培养：尿培养： 外阴部清洁消毒外阴部清洁消毒 留取中段尿留取中段尿 必要时导尿或行膀胱穿刺必要时导尿或行膀胱穿刺 4.4.根据发病部位经验判断：根据发病部位经验判断： 膈肌以上为膈肌以上为G G 膈肌以下为膈肌以下为G G （二）掌握选用药物的抗菌作（二）掌握选用药物的抗菌作 用和药动学特点用和药动学特点 1.1.喹诺酮类对喹诺酮类对G G 杆菌具有高度的杆菌具有高度的 抗菌活性，而对溶血

25、链球菌、肺炎链抗菌活性，而对溶血链球菌、肺炎链 球菌则较差，对于急性的呼吸道感染，球菌则较差，对于急性的呼吸道感染， 如：扁桃体炎、急性鼻窦炎、如：扁桃体炎、急性鼻窦炎、CAPCAP等等 不适宜，而对于支扩继发感染则适用不适宜，而对于支扩继发感染则适用 2.2.三代头孢对三代头孢对G G 杆菌作用强，对杆菌作用强，对 金葡菌作用差，因此对于金葡菌感染金葡菌作用差，因此对于金葡菌感染 及预防性感染均不适用及预防性感染均不适用。 3. 3.绿脓杆菌和克雷伯杆菌对氨绿脓杆菌和克雷伯杆菌对氨 苄青霉素天然耐药苄青霉素天然耐药 4.4.氨基苷类对氨基苷类对G G 球菌作用差，球菌作用差， 显然不能用于急

26、性呼吸道感染的显然不能用于急性呼吸道感染的 治疗治疗 5.5.内酰胺类抗生素除头孢内酰胺类抗生素除头孢 曲松（曲松（6-8h6-8h）外，）外，T1/2T1/2都很短，都很短， 在在1h1h左右，而且此类药的杀菌作左右，而且此类药的杀菌作 用为时间依赖性，为保证用为时间依赖性，为保证MICMIC应间应间 断给药而不能日一次或两次给药断给药而不能日一次或两次给药 （三）按患者的生理、病理、（三）按患者的生理、病理、 免疫等状态合理用药免疫等状态合理用药 1.1.老年人：老年人： 胃肠粘膜萎缩，口服药物吸收减少胃肠粘膜萎缩，口服药物吸收减少 体力活动减少，肌注药物吸收液减少体力活动减少，肌注药物吸

27、收液减少 肝肾功能减退，药物半衰期延长肝肾功能减退，药物半衰期延长 2. 2.妊娠期：妊娠期： 血浆容量增加，肌酐清除率增加，血浆容量增加，肌酐清除率增加， 通过肾脏排出的药物需略高于一通过肾脏排出的药物需略高于一 般常用量般常用量 肝负荷增加，易遭受药物损害，肝负荷增加，易遭受药物损害， 避免使用四环素，红霉素酯化物避免使用四环素，红霉素酯化物 避免使用喹诺酮类、避免使用喹诺酮类、SMZSMZTMPTMP、 甲硝唑、氯霉素甲硝唑、氯霉素 可使用青霉素类、头孢类、林可可使用青霉素类、头孢类、林可 霉素、磷霉素霉素、磷霉素 3. 3.肝功能减退时：肝功能减退时： 不需调整用量：不需调整用量： 青

28、霉素青霉素G G、头孢唑林、头孢他啶、氧、头孢唑林、头孢他啶、氧 氟沙星、氨基糖苷类、万古霉素氟沙星、氨基糖苷类、万古霉素 禁用：禁用： 氯霉素、利福平、异烟肼、两性霉氯霉素、利福平、异烟肼、两性霉 素素B B、四环素、磺胺类、四环素、磺胺类 肝肾两途径排泄，需减量应用：哌肝肾两途径排泄，需减量应用：哌 拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、环拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、环 丙沙星、林可霉素、克林霉素丙沙星、林可霉素、克林霉素 4. 4.肾功能减退时：肾功能减退时： 用原量使用：大环内酯类、利用原量使用：大环内酯类、利 福平、多西环素福平、多西环素 中、重度损伤仅需减量应用：中、重度损伤仅需减量应用：

29、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西氨苄西林、阿莫西林、哌拉西 林、头孢哌酮、头孢曲松、头林、头孢哌酮、头孢曲松、头 孢噻肟可给原量的孢噻肟可给原量的2/32/3 主要经肾排泄，对肾脏无明显主要经肾排泄，对肾脏无明显 毒性或轻度毒性，剂量需适当毒性或轻度毒性，剂量需适当 调整：青霉素、头孢他啶、头调整：青霉素、头孢他啶、头 孢唑林、氧氟沙星孢唑林、氧氟沙星 剂量必须严格减量：主要经剂量必须严格减量：主要经 肾脏排泄且有明显肾毒性：肾脏排泄且有明显肾毒性： 氨基苷类、万古霉素。多粘氨基苷类、万古霉素。多粘 菌素菌素 避免使用四环素、呋喃类、避免使用四环素、呋喃类、 磺胺类、氯霉素。四环素加磺胺类、氯霉素。

30、四环素加 重氮质血症，呋喃类产生重氮质血症，呋喃类产生N N毒毒 性，磺胺类易发生结晶尿和性，磺胺类易发生结晶尿和 血尿，氯霉素的代谢物具有血尿，氯霉素的代谢物具有 骨髓抑制作用骨髓抑制作用 六、给药策略六、给药策略 1.1.序贯疗法：广义的含义是指抗菌序贯疗法：广义的含义是指抗菌 药物治疗严重感染时，起初采用静药物治疗严重感染时，起初采用静 脉给药途径给药，待病情控制后转脉给药途径给药，待病情控制后转 为口服抗菌药物的一种给药方法。为口服抗菌药物的一种给药方法。 狭义的序贯疗法是指同一药物不同狭义的序贯疗法是指同一药物不同 剂型间的转换。剂型间的转换。 2. 2. 高一级转换为低一级药则称之

31、高一级转换为低一级药则称之 为降阶梯疗法。如：泰能为降阶梯疗法。如：泰能2W2W后改换后改换 为别的药，适用于重症感染且病人为别的药，适用于重症感染且病人 身体状态差、年龄大、或合并有多身体状态差、年龄大、或合并有多 种疾病。种疾病。 抗生素耐药抗生素耐药应对措施应对措施 预防和控制细菌耐药性的产生及流行采取预防和控制细菌耐药性的产生及流行采取 的应对措施的应对措施 对危及生命的严重感染实施降阶梯治疗对危及生命的严重感染实施降阶梯治疗 慎用抗菌药物慎用抗菌药物, ,减小选择药物的压力减小选择药物的压力 遵循临床用药指南使用抗菌药物遵循临床用药指南使用抗菌药物 抗生素轮换应用抗生素轮换应用 优化

32、给药方案优化给药方案 II.抗生素以外的故事抗生素以外的故事 48 p感染：病原体侵入人体，所引起的局部组织和全身性炎症反应感染：病原体侵入人体，所引起的局部组织和全身性炎症反应 p 炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应 什么是感染？炎症又是什么？什么是感染？炎症又是什么？ 可以发生于机体各部位的组织和器官可以发生于机体各部位的组织和器官 关键点在关键点在“机体自身的炎症免疫系统机体自身的炎症免疫系统” 49 全身炎症反应综合征和脓毒症的定义全身炎症反应综合征和脓毒症的定义 全身炎症反应综合征(SIRS)：任何致病因素作用于机体所

33、引起的失控性的全身 性炎症反应。 其本质是各种炎性介质的释放和炎症细胞过度激活而产生的一种病理生理状态 致病因素仅起到触发的作用，其发展及轻重程度则完全取决于机体的反应性 脓毒症(Sepsis)：感染引起的全身炎症反应，证实有细菌存在或有高度可疑感 染灶 50 SIRS、Sepsis诊断标准诊断标准 机体细胞（如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、炎性 介质内皮细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等）在某些因素 作用下释放或由体液中产生的参与或引起炎症反应的化 学活性物质（如TNF-、IL-1、 IL-6、 HMGB1等） 什么叫什么叫 炎性介质？炎性介质？ 52 炎性介质炎性介质 53 抗生素只能抑制或

34、杀灭致病微生物，不能拮抗抗生素只能抑制或杀灭致病微生物，不能拮抗G-菌释放的内毒素，菌释放的内毒素， 也不能抑制炎性介质介导的全身炎症反应也不能抑制炎性介质介导的全身炎症反应 感染 内毒素 炎性介质 内毒素是内毒素是G G- - 细菌细胞壁中的一种成分 细菌细胞壁中的一种成分脂多糖（脂多糖（LPSLPS） 只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来 来源分为细菌源性及肠源性内毒素来源分为细菌源性及肠源性内毒素 54 对对SIRS、Sepsis 认识只是冰山一角认识只是冰山一角 全身炎症反应全身炎症反应 冰山之下冰山之下 治疗脓毒症的

35、关键在于抑制炎症反应及治疗脓毒症的关键在于抑制炎症反应及 拮抗炎症介质瀑布样释放拮抗炎症介质瀑布样释放 感染、创伤感染、创伤 冰山一角冰山一角 55 历史上惨痛的教训内毒素休克 20世纪40年代青霉素刚问世，对脑膜炎奈瑟菌引起的流 行性脑膜炎疗效非常显著。凡发现这类病人一律优选青霉 素治疗；且用药剂量随病情严重程度而递增。 结果用大剂量青霉素治疗重症脑膜炎患者时，不少发生了 内毒素休克而死亡。 分析：忽略了另一方面：流行性脑膜炎的病原菌是属G-， 其致病物质是内毒素，而内毒素是要在病菌死亡后再放出 的。如今用大剂量青霉素一下子将全部病菌杀死，也就是 使大量内毒素一次放出，促成了内毒素休克，加速

36、了患者 的死亡。 中西医结合急救医学的中西医结合急救医学的 创始人王今达教授首次创始人王今达教授首次 证实内毒素血症是感染证实内毒素血症是感染 性多脏衰的始动病因，性多脏衰的始动病因， 提出提出”菌毒并治菌毒并治”的治的治 疗新对策，后发展为疗新对策，后发展为 “菌毒炎并治菌毒炎并治” 成功研制具有拮抗内毒成功研制具有拮抗内毒 素、抑制炎症反应作用素、抑制炎症反应作用 的活血化瘀类中药注射的活血化瘀类中药注射 液液“血必净血必净” 活血化瘀类中药对脓毒症的干预活血化瘀类中药对脓毒症的干预 大量抗生素的使用并不能阻断炎症级联反应，使用抗生素杀 菌的同时拮抗内毒素、抑制炎性介质，做到“菌 毒 炎”

37、并治 才能解决根本问题！ 以当归、川芎、红花、赤芍、丹参为主的活血化瘀类中药具 有独特的拮抗内毒素，抑制炎症因子的作用机制，可明显缩 短和减少抗生素的使用。改善临床症状，提高临床的治疗有 效率！ 活血化瘀类中药对脓毒症的干预活血化瘀类中药对脓毒症的干预 近年来有研究表明，以乌司他丁为代表的 蛋白酶抑制剂，除了对胰蛋白酶、粒细胞 弹性蛋白酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用。 还具有稳定溶酶体膜、清除氧自由基，抑 制心肌抑制因子产生，抑制炎症介质以及 保护血管内皮细胞的作用。 蛋白酶抑制剂对脓毒症的干预蛋白酶抑制剂对脓毒症的干预 59 （一）按生物活性分类（一）按生物活性分类 抗抗G+G+球菌抗生素球菌

38、抗生素 抗抗G G 杆菌抗生素杆菌抗生素 广谱抗生素广谱抗生素 抗结核分枝杆菌抗生素抗结核分枝杆菌抗生素 抗厌氧菌抗生素抗厌氧菌抗生素 内酰胺酶抗生素内酰胺酶抗生素 1.1.青霉素青霉素： 青霉素青霉素G G、苄星青霉素、普鲁、苄星青霉素、普鲁 卡因青霉素（天然青霉素）：对卡因青霉素（天然青霉素）：对 阳性球菌（溶血性链球菌、肺炎阳性球菌（溶血性链球菌、肺炎 球菌）敏感，对阴性及个别阳性球菌）敏感，对阴性及个别阳性 杆菌敏感（脑膜炎双球菌、淋球杆菌敏感（脑膜炎双球菌、淋球 菌、白喉杆菌、破伤风杆菌）。菌、白喉杆菌、破伤风杆菌）。 耐青霉素酶类：甲氧西林、苯耐青霉素酶类：甲氧西林、苯 唑西林、氯唑西林，主要用于产唑西林、氯唑西林，主要用于产 酶的金葡菌感染，对链球菌比青酶的金葡菌感染，对链球菌比青 霉素低霉素低1010倍。倍。 广谱青霉素：广谱青霉素： 氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林 对绿脓杆菌有作用的是：对绿脓杆菌有作用的是： 哌拉西林、阿洛西林、哌拉西林、阿洛西林、 美洛西林美洛西林 主要用于革兰氏阴性杆菌：主要用于革兰氏阴性杆菌： 美西林、匹美西