消化系统课件：肝性脑病

1、(Hepatic Encephalopathy) 概概 述述1 肝性脑病肝性脑病 2 肝肾综合征肝肾综合征 (自学自学) 3 病肝：肝脏萎缩，布满大小不等的结节。病肝：肝脏萎缩，布满大小不等的结节。 Question: 肝脏的功能？肝脏的功能？ Secretion and Excretion Metabolism Detoxication Blood clotting and Immunity What does liver do? 二、肝脏疾病的常见病因二、肝脏疾病的常见病因 三、肝功能不全三、肝功能不全( (hepatic insufficiency) 肝脏细胞肝脏细胞 代谢、分泌、合成、

2、解毒与免疫等功能严重障碍代谢、分泌、合成、解毒与免疫等功能严重障碍 黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、肾功能障碍、肝性脑病肝性脑病等临床综合症等临床综合症 各种病因各种病因 肝功能衰竭肝功能衰竭 （hepatic failurehepatic failure） 第二节第二节 肝性脑病肝性脑病 v General instruction v Pathogenesis v Precipitating factors v Treatment hepatic encephalopathy,（HE）is a complex, serious syndrome in centr

3、al nervous system that occurs when poisons aggregate in the body as consequence of severe liver diseases. 第二节第二节 肝性脑病肝性脑病 一、病因、分类和分期一、病因、分类和分期 (Etiology、Classification and Stages) 严重肝脏疾患严重肝脏疾患 肝脏不能处理肝脏不能处理 毒性代谢产物毒性代谢产物 门门- -体分流体分流 毒性产物毒性产物 绕过肝脏绕过肝脏 ( (一一) )病因病因 (Etiology) 上上 内内源源性性肝肝性性脑脑病病和和外外源源性性肝肝

4、性性脑脑病病的的比比较较 内内源源性性肝肝性性脑脑病病 ( (暴暴发发性性肝肝衰衰性性脑脑病病) ) 外外源源性性肝肝性性脑脑病病 ( (门门- -体体型型肝肝性性脑脑病病) ) 原原发发病病 暴暴发发性性肝肝炎炎、中中毒毒性性 肝肝炎炎 慢慢性性肝肝硬硬变变、 肝肝癌癌等等 毒毒性性物物质质进进入入体体 循循环环途途径径 经经过过肝肝脏脏进进入入体体循循环环 绕绕过过肝肝脏脏进进入入体体循循 环环 发发病病诱诱因因 常常无无 常常有有 起起病病急急缓缓、病病程程 起起病病急急、病病程程短短 起起病病缓缓慢慢、病病程程长长 肝肝功功能能 差差 较较好好 血血氨氨水水平平 常常正正常常 常常升升

5、高高 预预后后 差差 较较好好 （二）分类（二）分类 一期（前驱期）：轻微的神经精神症状、轻微扑翼样震颤一期（前驱期）：轻微的神经精神症状、轻微扑翼样震颤 二期（昏迷前期）：人格、行为异常、明显的扑翼样震颤二期（昏迷前期）：人格、行为异常、明显的扑翼样震颤 三期（昏睡期三期（昏睡期）：明显的精神错乱、言语混乱或昏睡但能唤醒）：明显的精神错乱、言语混乱或昏睡但能唤醒 四期（昏迷期）：昏迷状态四期（昏迷期）：昏迷状态- 可逆可逆 不可逆不可逆 （三）分期（三）分期 氨中毒学说氨中毒学说 GABAGABA学说学说 假性神经递质学说假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 Support

6、ing evidence 80% , 3 hepatocirrhosis -high protein diet-HE ammonia -better ( (一一) ) 氨中毒学说氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis) 1. 1.正常血氨来源和去路正常血氨来源和去路 2.2.血氨增高的原因血氨增高的原因 3.3.氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用 重点，请注意！重点，请注意！ 氨生成增多而清除不足时，可使血氨水平增高，过量的氨生成增多而清除不足时，可使血氨水平增高，过量的 氨通过血脑屏障进入脑内，作为神经毒素诱发肝性脑病。氨通过血脑屏障进入脑内，作为神经毒素

7、诱发肝性脑病。 OthersOthers 鸟鸟AA 循环循环 尿素尿素 尿素尿素 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酰谷氨酰 胺酶胺酶 NH3 Others 1. 1. 正常人血氨的来源与去路正常人血氨的来源与去路 2. 2. 血氨增高的原因血氨增高的原因 (1) (1) 尿素合成减少尿素合成减少 代谢障碍导致鸟氨酸循环代谢障碍导致鸟氨酸循环ATPATP不足不足 鸟氨酸循环的酶活力降低以及底物缺鸟氨酸循环的酶活力降低以及底物缺 失失 2NH2NH3 3+CO+CO2 2尿素尿素+H+H2 2O O 消耗消耗 4 4个个ATPATP (2) (2) 氨的产生增多氨的产生增多 75%的氨来源于肠道的氨来源于肠

8、道 蛋白质蛋白质 氨基酸氨基酸氨氨 氧化酶氧化酶 尿素的肠肝循环尿素的肠肝循环 氨氨 尿素酶尿素酶 肠道内肠道内 肠道产氨增多肠道产氨增多 肌肉产氨增多肌肉产氨增多 肠道产氨增多肠道产氨增多 肠粘膜淤血、水肿肠粘膜淤血、水肿 食物消化、吸收和排空食物消化、吸收和排空 细菌增多，蛋白增多细菌增多，蛋白增多 上消化道出血上消化道出血 氨产生增加氨产生增加 肌肉产氨增多肌肉产氨增多 肌肉活动增强肌肉活动增强 腺苷酸分解腺苷酸分解 产氨增多产氨增多 (3 3) 氨的吸收过多氨的吸收过多 NH4+NH3 H+ OH- 呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 肾小管腔中肾小管腔中H+减少减

9、少 生成生成NH4+减少减少 NH3弥散入血弥散入血 产氨增多产氨增多 肾肾 脏脏 肠道肠道 口服乳果糖口服乳果糖 控制肠道产氨控制肠道产氨 HCO3- 尿尿 NH4+ 管腔管腔 NH3 H+ H2O +CO2 H2CO3 Carbonic anhydrase 肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞 血液血液 3.3.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 (1) 使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变 (2) 干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢 (3) 氨对神经细胞膜作用氨对神经细胞膜作用 KGDH - - PD - 谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶 （星形细胞）（星形细胞） KGDH -

10、- PD - - （2 2） 干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢 三羧酸循环受到抑制三羧酸循环受到抑制 NADH NAD 消耗了大量消耗了大量ATP 氨抑制丙酮酸脱氢酶活性氨抑制丙酮酸脱氢酶活性乙酰辅酶乙酰辅酶A生成减少生成减少 ATP -酮戊二酸生成减少或消耗酮戊二酸生成减少或消耗参与三羧酸循环的参与三羧酸循环的 量减少量减少ATP -酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，NADH大量消大量消 耗，妨碍呼吸链的递氢过程耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP Na+-K+-ATP酶活化后消耗酶活化后消耗ATP 干扰神经

11、细胞膜上干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性酶的活性 与与K+竞争钠泵，影响竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布在神经细胞膜内外的正常分布 高氨使线粒体高氨使线粒体PTP孔开放孔开放 Na+-K+- ATP酶酶 Na+ Na+ K+ K+ NH3 细胞细胞 v肝昏迷患者约有肝昏迷患者约有20%20%血氨是正常的，但血氨是正常的，但 有神经精神症状；有神经精神症状； v部分肝硬化病人，虽然血氨明显升高，部分肝硬化病人，虽然血氨明显升高， 但不发生昏迷；但不发生昏迷； v暴发性肝炎病人血氨水平大多正常，暴发性肝炎病人血氨水平大多正常， 与临床表现无相关性，减氨疗法也无与临床表现无相

12、关性，减氨疗法也无 效果；效果； 氨中毒学说的挑战氨中毒学说的挑战 突触前抑制突触前抑制 突触后抑制突触后抑制 ( (二二) GABA) GABA学说学说 GABA hypothesis GABA-A receptor (GABA-gated Cl - channel) 促使促使GABA-AGABA-A受体复合物与其配体结合能力增强受体复合物与其配体结合能力增强 突出间隙突出间隙GABAGABA水平增加水平增加 上调位于线粒体外膜的外周型苯二氮卓受体，使线上调位于线粒体外膜的外周型苯二氮卓受体，使线 粒体孕烯醇酮（神经类固醇前体）合成增加粒体孕烯醇酮（神经类固醇前体）合成增加 四氢孕烯醇酮和四

13、氢脱氧皮质酮四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮增加（增加（GABAGABA受体激受体激 动剂）。动剂）。 GABAGABA学说基础：学说基础：肝性脑病时肝性脑病时GABAGABA能神经元抑制能神经元抑制 性活动增强性活动增强 氨氨 脑干网状结构上行激动系统功能脑干网状结构上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质网状结构神经递质 乙酰胆碱，乙酰胆碱，去甲肾上腺素，多巴胺去甲肾上腺素，多巴胺， 5-HT5-HT，氨基丁酸，谷氨酸氨基丁酸，谷氨酸 （三）假性神经递质学说（三）假性神经递质学说 false neurotransmitter

14、 hypothesis 由于由于假性神经递质假性神经递质在在网状结构网状结构的神经突触部位的神经突触部位 堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而 引起神经系统功能障碍而导致昏迷。引起神经系统功能障碍而导致昏迷。 False neurotransmitters CHOHCH2NH2 HO 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 CH2CH2NH2 HO HO 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 CHOHCH2NH2 HO HO CHOHCH2NH2 苯乙醇胺苯乙醇胺 True neurotransmitters 假性神经递质：假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神

15、经递质肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质 结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性 的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。 Normal metabolism 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 MAO 苯乙胺苯乙胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 脱羧脱羧 - -羟羟 化化 酪胺酪胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 脱羧脱羧 - -羟化羟化 多巴多巴 多巴胺多巴胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 - -羟羟 化化 脱羧脱羧

16、羟羟 化化 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 -羟化酶羟化酶 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪氨酸酪氨酸 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 酪胺酪胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 灭活灭活 肝功能异常肝功能异常 门门- -体分流体分流 脑干网状结构上行激动脑干网状结构上行激动 系统唤醒功能不能维持系统唤醒功能不能维持 昏迷昏迷 （四）血浆氨基酸失衡学说（四）血浆氨基酸失衡学说 amino acid imbalance hypothesis 特征：特征： 芳香族氨基酸（芳香族氨基酸（a

17、romatic amino acidaromatic amino acid， AAA)AAA)升高升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（支链氨基酸（branched chain amino acidbranched chain amino acid， BCAA)BCAA)减少减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 1.1.血浆氨基酸失衡的原因血浆氨基酸失衡的原因 血浆胰高血浆胰高 血糖素血糖素 血浆胰岛素血浆胰岛素 肌肉组织摄取和利肌肉组织摄取和利 用支链氨基酸用支链氨基酸 增强组织蛋增强组织蛋 白分解代谢白分解代谢 芳香族氨基酸芳香族氨基酸 释放

18、入血释放入血 肝功能障碍肝功能障碍 肝脏降解功能肝脏降解功能 肝脏内糖异生肝脏内糖异生 芳香族芳香族 氨基酸氨基酸 支链支链 氨基酸氨基酸 苯乙胺苯乙胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 脱羧脱羧 - -羟羟 化化 酪胺酪胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 脱羧脱羧 - -羟化羟化 血脑屏障血脑屏障 多巴多巴 多巴胺多巴胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa 2.2.芳香族氨基酸与肝性昏迷芳香族氨基酸与肝性昏迷 同一载体同一载体 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 - -羟羟 化化 脱羧脱羧 羟羟 化化 假性神经递质和氨基酸失衡学说的挑战假性神经递质和氨基酸失衡学说的挑战 Significant decrea

19、se in DA or NE, or ventricle administration of octopamine in normal animals do not induce coma. The decrease in BCAA/AAA ratio is not correlated with encephalopathy in patients with liver disease. No obvious amelioration by correcting imbalance in BCAA/AAA in some patients. ( (五五) ) 其他神经毒素在肝性脑病中的作其他

20、神经毒素在肝性脑病中的作 用用 锰、硫醇、短链脂肪酸、酚等物质锰、硫醇、短链脂肪酸、酚等物质 当前观点当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述致病机制基本倾向于上述致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要特别是高血氨的致病性非常重要 三、肝性脑病的影响因素三、肝性脑病的影响因素 ( (一一) )去除诱因去除诱因 1.1.减少氮负荷减少氮负荷 严格限制蛋白质摄入量严格限制蛋白质摄入量 2.2.防止上消化道大出血防止上消化道大出血 3.3.防止便秘防止便秘

21、4.4.注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发 肝性脑病肝性脑病 5.5.慎用镇静剂和麻醉剂慎用镇静剂和麻醉剂 （二）降低血氨（二）降低血氨 1.1.口服乳果糖等使肠道口服乳果糖等使肠道PHPH降低，减少肠道氨的生成和吸收。降低，减少肠道氨的生成和吸收。 2.2.应用谷氨酸或精氨酸降血氨。应用谷氨酸或精氨酸降血氨。 3.3.纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，特别是纠正碱中毒。纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，特别是纠正碱中毒。 4.4.口服抗生素抑制肠道细菌产氨口服抗生素抑制肠道细菌产氨。 （三）其他治疗措施（三）其他治疗措施: : 补充以支链氨基酸为主的补充以支链氨基酸为主的 复复 方氨基酸溶液方氨基酸溶液, , 提供正常神经递质提供正常神经递质( (左旋多巴左旋多巴) )。 （四）肝移植（四）肝移植 第三节第三节 肝肾综合征肝肾综合征 肝肾综合征肝肾综合征 , , 又称肝性功能性肾衰竭。又称肝性功能性肾衰竭。 Clinical Example 患者患者，男男，6262岁岁，3030年前确诊感染乙型肝年前确诊感染乙型肝 炎病毒炎病毒。1010年前因上腹部不适伴隐痛及食欲年前因上腹部不适伴隐痛及食欲 不振入院不振入院，检查