肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识及研究进展上传 ppt课件

1、肿瘤化疗所致血小板减少症 （cit）诊疗中国专家共识及 研究进展 讨论内容讨论内容 肿瘤化疗所致血小板减少症（肿瘤化疗所致血小板减少症（citcit） l cit（chemotherapy-induced thrombocytopenia ）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其 是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小 板板100109l lcit常导致化疗减量或延期或终止常导致化疗减量或延期或终止 lcit影响肿瘤的疗效，生存期和生活质量影响肿瘤的疗效，生存期和生活质量 l通常在化疗后通常在化疗

2、后3至至14天出现天出现 lcit的出现及下降幅度和所用的化疗药物、剂量、的出现及下降幅度和所用的化疗药物、剂量、 是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关 shipp ma et al. j clin oncol. 1995;13:2916-2923 kabger cj et al. semin oncol. 1999;26:12-18 不同的化疗方案导致不同程度的不同的化疗方案导致不同程度的cit l一个一个47,159例美国癌症门诊患者历时例美国癌症门诊患者历时7年（年（2000-2007年年 ）的流行病学调查）的流行病学调查 l乳腺癌（乳

3、腺癌（19.5），非小细胞肺癌（），非小细胞肺癌（14.9），肠癌（），肠癌（ 11.9），卵巢癌（），卵巢癌（3.1），和头颈部癌（），和头颈部癌（2.5） l包括铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案包括铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案 l共统计共统计75,243个化疗方案周期个化疗方案周期 l血小板减少定义为血小板计数血小板减少定义为血小板计数150109/l 1级（75.0-150.0109/l）,2级（50.0-75.0109/l） 3级（25.0-50.0109/l），4级（plt25.0109/l） clinical therapeutics/volume

4、31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 本研究本研究cit发生率高于国内的可能原因有发生率高于国内的可能原因有 国外化疗方案剂量更大；跟踪更严密（国外化疗方案剂量更大；跟踪更严密（cit发

5、生常在第一次出院后，第二次入院前）发生常在第一次出院后，第二次入院前） 可能与人种有关可能与人种有关 cit发生率与程度随化疗周期数上升发生率与程度随化疗周期数上升 本研究本研究320例随着化疗例随着化疗 周期数累加，血小板减周期数累加，血小板减 少发生率逐渐增加少发生率逐渐增加 bassam et al. asian pacific journal of cancer prevention, vol 12, 2011:2841-2845. hoekman k et al. j natl cancer inst 1991;83:1546-1553 血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后 血小板减少可

6、导致出血，推迟化疗 或减低剂量 减少化疗剂量可影响患者生存 elting ls, et al. j clin oncol. 2001 feb 15;19(4):1137-46. bonadonna g, et al. n engl j med. 1995 apr 6;332(14):901-6. 609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化 疗周期出现了血小板减少. 386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无 化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷 酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（cmf）方案，中位随访 19.4年 citcit导致出血风险增加导致出血风险增加 lplt低

7、于低于50109/l时可引起皮肤或粘膜出时可引起皮肤或粘膜出 血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查 lplt低于低于20109/l有自发出血的有自发出血的高高危险性危险性 （器官出血和脑出血）（器官出血和脑出血） lplt低于低于10109/l有自发出血的有自发出血的极高极高危险危险 性（器官出血和脑出血）性（器官出血和脑出血） clin oncol. 2001 feb 15;19(4): 1137-46. cit的诊断标准的诊断标准 l血小板计数血小板计数100109/l l发病前有确切应用某种能引起血小板减少的化发病前有确切应用某种能引起血小板减少的化

8、疗药物疗药物 l停药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复停药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复 正常正常 l排除其他可导致血小板减少症的原因（血液病排除其他可导致血小板减少症的原因（血液病 或非化疗药物）或非化疗药物） l伴或不伴出血倾向伴或不伴出血倾向 l重新使用该化疗药后再次出现血小板减少症重新使用该化疗药后再次出现血小板减少症 共识一：共识一：cit的诊断与评估分级的诊断与评估分级 plt100 109/l 病情评估病情评估 l血小板减少严重程度血小板减少严重程度 度度 (plt75.0109/l) 度度 (50.0-75.0109/l) 度度 (25.0-50.0109/l) 度度

9、(plt25.0109/l) 度度 死亡死亡 l出血严重程度出血严重程度 有出血症状有出血症状 无出血症状无出血症状 血液学血液学 检查检查 非化疗所致血非化疗所致血 小板减少小板减少 化疗所致血化疗所致血 小板减少症小板减少症 专家共识专家共识2 根据病因根据病因 进行治疗进行治疗 cit的治疗的治疗 l输注血小板输注血小板 l促进血小板生长的药物促进血小板生长的药物 重组人白细胞介素重组人白细胞介素11（rhil-11） 重组人促血小板生成素（重组人促血小板生成素（rhtpo） tpo受体激动剂：罗米司汀(romiplostim)和艾 曲波帕(ehmmbopag) 国内未上市 输注血小板输

10、注血小板 l快速有效的增加血小板快速有效的增加血小板 l减少出血发病率减少出血发病率 l降低大出血死亡率降低大出血死亡率 schiffer ca, et al. j clin oncol. 2001;19:1519-38 中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部.中国临床医生中国临床医生. 2001,29(3):29-30 王芳王芳.内科急危重症杂志内科急危重症杂志.2008.14(2): 109-112 我国卫生部我国卫生部2001年发布的内科输血指南年发布的内科输血指南 中规定中规定 2001年asco和ash血小板输注指南：plt10 x109/l 血小板输注带来的问题血小板输注带来的问

11、题 l但增加血源性感染风险：艾滋、丙但增加血源性感染风险：艾滋、丙 肝肝 l反复输注易致无效输注反复输注易致无效输注 l有输注后免疫反应有输注后免疫反应 重组人白细胞介素重组人白细胞介素1111的疗效与安全性的疗效与安全性 lrhil-11在大肠杆菌中通过在大肠杆菌中通过dna重组方法产生重组方法产生 l可刺激巨核细胞、粒可刺激巨核细胞、粒-巨噬细胞、红细胞的成熟分化巨噬细胞、红细胞的成熟分化 l在在rhil-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上 是正常的，形成血小板在形态、功能和寿命方面也与正常是正常的，形成血小板在形态、功能和寿命方面也与

12、正常 血小板相同血小板相同 l可减少重度血小板减少症的发生，缩短其持续时间可减少重度血小板减少症的发生，缩短其持续时间 ll-11的用药方法的用药方法 推荐剂量为推荐剂量为2550ug/kg，皮下注射，皮下注射，1次次 /d，至少连用，至少连用710 d 至化疗抑制作用消失并血小板至化疗抑制作用消失并血小板100109/l 或至血小板较用药前升高或至血小板较用药前升高50109/l以上时以上时 停药停药 在下一周期化疗开始前在下一周期化疗开始前2d及化疗中不得用及化疗中不得用 药药 对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者 ，实体瘤患者应在血小板，实体瘤

13、患者应在血小板25109l75 x109l时（时（iivi级）应用级）应用rhll-11 有白细胞减少症的患者必要时可合并有白细胞减少症的患者必要时可合并rhg-csf ll-11常见的常见的副作用副作用 轻度的可逆性贫血：其发生与液体储留产轻度的可逆性贫血：其发生与液体储留产 生的血液稀释有关生的血液稀释有关 水肿：约占水肿：约占20% 心律失常：约占心律失常：约占15% 肾功能不全者减量肾功能不全者减量 老年人，尤其有心脏病史者慎用老年人，尤其有心脏病史者慎用 onsons指南重点提示指南重点提示 心脏病史的患者慎用心脏病史的患者慎用rhil-11rhil-11 ons：oncology

14、nursing society，美国肿瘤护理学会，美国肿瘤护理学会 chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (3rd edition) ons指南重点提示指南重点提示 对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤 或冠状动脉疾病史的患者使用或冠状动脉疾病史的患者使用rhil-11应慎重；具有上应慎重；具有上 述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物 预处理的患者应小心监测。预处理的患者应小心监测。 i

15、l-11il-11与心律不齐和肺水肿等心血管事件相与心律不齐和肺水肿等心血管事件相 关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用 应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期 获益后才可使用获益后才可使用 fdafda提示提示 心脏病史的患者慎用心脏病史的患者慎用rhil-11rhil-11 重组人血小板生成素重组人血小板生成素(rhtpo)(rhtpo) l三生特比澳于三生特比澳于2005年成功年成功 上市上市 l是全球首家上市的是全球首家上市的rhtpo l中国人拥有独立知识产权中国人拥有独立知识产权 rhtporhtpo的作用特点的

16、作用特点 ltpo在体内外均可刺激巨核细胞系的增殖和在体内外均可刺激巨核细胞系的增殖和 分化，调控血小板生成各阶段分化，调控血小板生成各阶段 l血小板生成的特异性调控因子，特异性升高血小板生成的特异性调控因子，特异性升高 血小板血小板 国外：国外：tpotpo降低凋亡率，提高存活率降低凋亡率，提高存活率 megakaryocytes, immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin experimental hematology 27 (1999) 131138 使用使用tpo 不使用不使用t

17、po，巨核细胞，巨核细胞存活率存活率随着培随着培 养时间推移养时间推移显著下降显著下降。 使用使用tpo，巨核细胞，巨核细胞存活率存活率随着培养随着培养 时间时间显著上升显著上升。 不使用不使用tpo，巨核细胞，巨核细胞凋亡率随凋亡率随着培养着培养 时间推移时间推移明显上升明显上升。 使用使用tpo，巨核细胞，巨核细胞凋亡率随凋亡率随着培养时着培养时 间推移间推移变化不大变化不大。 不使用不使用tpo rhtporhtpo的作用特点的作用特点 l减轻减轻cit的程度和缩短血小板减少的持续的程度和缩短血小板减少的持续 时间，减少血小板的输注时间，减少血小板的输注 l在化疗环境下对巨核细胞有明显的

18、保护在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护 作用作用 lvadhan-raj s及陆舜等研究显示提前用及陆舜等研究显示提前用 药可提高疗效药可提高疗效 l目前未发现目前未发现rhtpo有中和性抗体有中和性抗体 rhtpo的用药方法的用药方法 恶性肿瘤化疗时，可于给药结束后恶性肿瘤化疗时，可于给药结束后624 h 皮下注射皮下注射 推荐剂量为推荐剂量为300u/kg，皮下注射，皮下注射，1次次/d， 化疗结束后化疗结束后6-24小时内开始使用，连用小时内开始使用，连用7 14 d 对于上一周期发生过对于上一周期发生过3级以上级以上cit的患者或的患者或 出血风险较大的患者建议更早使用，可取出血风险较

19、大的患者建议更早使用，可取 得更好疗效得更好疗效 当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血 时，时，rhtpo可分别与可分别与rhgcsf或或rhepo合合 并应用并应用 使用过程中应定期检查血常规，一般应隔使用过程中应定期检查血常规，一般应隔 日日1次，血小板达到所需指标时，应及时停次，血小板达到所需指标时，应及时停 药药 停药指征：停药指征： 共识二：共识二：cit的治疗的治疗 使用使用rhtpo/rhil- 11 输注血小板输注血小板 输注血小板输注血小板+rhtpo 是否是否 出血出血 肿瘤化疗肿瘤化疗 所致血小所致血小 板减少症板减少症 plt10 x

20、109/l 是 否 75109/lplt 100109/ l 10 x109/lpltplt75109/l无出血者，需使用使用rhtpo/rhil-11以达手术要求。 3、rhil-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhil-11应慎用。 4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤 其是老年患者，rhil-11不推荐使用。 rhtporhtpo治疗化疗所致血小板减少症治疗化疗所致血小板减少症 的疗效和安全性的疗效和安全性 /期及补充多中心随机对照临床试验汇总分析期及补充多中心随机对照临床试验汇总分析 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤

21、生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） 病例纳入情况病例纳入情况 3个试验共入组受试者个试验共入组受试者276例例: l 期63例、期154例，补充59例。 l 剔除5例，脱落41例 l 符合方案（per-protocol，pp）数据集:230例 所有患者均经组织学或细胞学证实为患有实体肿瘤所有患者均经组织学或细胞学证实为患有实体肿瘤 期临床和补充临床为随机交叉自身对照试验，期临床和补充临床为随机交叉自身对照试验，期分为期分为 随机交叉部分和非随机交叉两部分随机交叉部分和非随机交叉两部分 接受接受rhtpo用药的试验周期定义为用药周期，未用用药的试验周期定义为用

22、药周期，未用rhtpo 的周期定义为空白对照周期的周期定义为空白对照周期 l 治疗期rhtpo平均用药时间：10.883.57d 试验期间的化疗方案和剂量均维持不变试验期间的化疗方案和剂量均维持不变 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） 疗效评价指标疗效评价指标 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo显著降低血小板损伤水平显著降低血小板损伤水平 意向性治疗（意向性治疗（intention-to-treatintention-to-treat，i

23、ttitt）分析集及）分析集及pppp分析集（纳入符合方案分析集（纳入符合方案 pre- pre- protocolprotocol，pppp）均显示出非常显著的一致性变化）均显示出非常显著的一致性变化 itt集集 p=0.002 (109/l) pp 集集 p=0.005 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo可显著升高血小板计数可显著升高血小板计数 大幅提高血小板恢复水平大幅提高血小板恢复水平(109/l) p=0.000 p=0.000 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志.

24、 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo可显著升高血小板计数可显著升高血小板计数 p=0.0 00 p=0. 000 p=0.000 109l109l 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） p=0.000 rhtporhtpo显著缩短血小板达最低值的时间显著缩短血小板达最低值的时间 p=0.002 p=0.000 pp集itt 集 中位数：11 vs. 14 d 中位数：11 vs14d 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo

25、显著缩短血小板损伤时间显著缩短血小板损伤时间 p=0.002p=0.000 109/l 109/l p=0.000 109/l 中位数：0 vs. 12 d中位数：13 vs. 18 d 均值(天) 中位数：16 vs. 23 d 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） 均值(天) 均值(天) 109/l109/l rhtporhtpo可显著减少血小板输注比例可显著减少血小板输注比例 降低血小板输注比例降低血小板输注比例在在plt低于低于50109/l患者中更为显著患者中更为显著 p=0. 017 p=0.00 82 吴全睿，等吴

26、全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo显著减少血小板输注次数及输注量显著减少血小板输注次数及输注量 降低血小板输注次数（次）降低血小板输注次数（次） p=0.01 0 p=0. 009 降低血小板输注量（单位）降低血小板输注量（单位） 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo的安全性的安全性 发热6例（度2例，度4例） 寒战2例（度） 头晕1例（度） 呕吐1例（度） 白细胞升高1例 严重不良事件：严重不良事件：2 2例例 1 1例卵巢癌患

27、者于对照周期死亡，未应用例卵巢癌患者于对照周期死亡，未应用rhtporhtpo 1 1例例nhl-tnhl-t患者于用药周期发生患者于用药周期发生型呼吸衰竭提前退出本研究型呼吸衰竭提前退出本研究 研究者均判定其与研究者均判定其与rhtporhtpo用药无关用药无关 吴全睿，等吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年年12月，月，20（6） 罗米司亭，罗米司亭，amgenamgen 艾曲波帕，艾曲波帕，gskgsk 关于tpo类似物 tpo及类似物的作用机理及类似物的作用机理 tpo/rhtpo tpo/rhtpo 罗米司亭罗米司亭 艾曲波帕艾曲波帕 非活性型受体非活

28、性型受体 受点受点 活性型受体活性型受体 细胞膜细胞膜 细胞质细胞质 信号传导信号传导 血小板水平提升血小板水平提升 关于tpo类似物 罗米司亭（罗米司亭（ romiplostim, amg531， amgen公司）公司） l 2008年8月fda 批准上市用于难治性且出血危险增加的itp患者 l 严重不良事件有可逆性骨髓网硬蛋白沉积、抗amg-531的中和性抗 体，更长期的安全性和有效性结果尚在进一步观察中 l 目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症，有相关研究正在进行 艾曲波帕（艾曲波帕（ eltrombopag，promacta，葛兰素史克公司）：，葛兰素史克公司）： l 2008年11

29、月美国fda批准上市用于难治性itp l 潜在风险包括骨髓网状形成和长期治疗骨髓纤维化过程中血小板过 度增加导致血栓形成的风险。 l fda将艾曲波帕肝毒性风险引为黑框警示。随机对照的临床研究还 发现，艾曲波帕停药后，增加血小板减少和出血的风险。 l 目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症，有相关研究正在进行 注册的tpo类似物cit研究总结 l题目：romiplostim应用于cit 开始时间：2014年2月；招募受试者中；样本量60 l题目： amg 531成人淋巴瘤cit的1-2期研究 开始时间：2006年2月；2011年6月结束；样本量39 l题目： romiplostim 在nscl

30、c接受吉西他滨和铂类导致cit的剂量探索研究 开始时间：2006年2月；2013年9月结束；样本量63 l题目： romiplostim提高多发性骨髓瘤cit血小板最低值 开始时间：2012年8月；招募受试者；样本量14 l题目： romiplostim 二级预防4度非霍奇金淋巴瘤cit的研究 开始时间：2012年2月；招募受试者；样本量20 l题目： eltrombopag用于实体瘤吉西他滨单药或联合铂后发生cit的疗效和安全性 开始时间：2010年5月；招募受试者；样本量130 l题目： eltrombopag 预防cit （吉西他滨、多西他赛化疗） 开始时间：2011年12月：被终止（没有招到受试者） l题目： eltrombopag 治疗妇瘤cit的疗效和安全性 开始时间：2014年3月；招募受试者；样本量83 cit的预防的预防 二级预防二级预防用药是指对于上一次化疗出现严 重血小板减少或出血风险高出血风险高的患者，为预 防下一个化疗周期再发生严重的血小板减 少，可预防性应用血小板生长因子，以保 证化疗的顺利进行。 二级预防用药以预防化疗后血小板减少或 保证化疗能够按照预定计