创新计划课题投标书：特色中草药新产品的研究与开发--胶囊的开发研究

1、创新计划课题投标书项目名称：特色中草药新产品的研究与开发 课题名称： * 胶囊的开发研究 投标单位： 通讯地址： 邮 编： 联 系 人： 联系电话： 联系传真： 电子信箱：* 科学技术厅制二 00 二年四月1、课题摘要本项目根据传统中医药理论，创制中药复方制剂安心胶囊，并在用于 治疗冠心病心绞痛取得显著疗效基础上，拟按三类中药新药要求，从药物 的制剂工艺、质量控制、药理毒理及临床应用等方面，对该药的工艺、质 量、安全性及有效性作进一步研制与考察，以期开发出一种具有广西地方 特色的防治冠心病心绞痛的中药复方制剂，进一步提高中医药防治冠心病 的水平。本项目预期成果可完成该药临床前期016号资料，写

2、出新药研究报告，并与厂家进一步合作，共同申报国家三类中药新药临床验证，将 该药开发成产品，推向社会，可望获得较好的社会效益和经济效益，对推 动广西的中医药卫生事业发展具有重要意义。2、意义和必要性（包括技术突破对行业技术进步的重要意义和作用、 国内外现状和技术发展趋势，特别是市场需求分析）项目立题的意义及必要性 冠心病是严重危害中、 老年人群键康的心 血管疾病之一，此病以欧美国家最多见，是工业发达国家的流行病，其死 亡率也较高，据世界卫生组织报告， 1 985年冠心病死亡数北爱尔兰为 406/10 万（男性）和 130/10 万（女性）、美国为 235/10 万（男性）和 80/10 万（女

3、性）。 1988 年美国约有 608 万人患冠心病，约 54 万人死于此病。据中国 MONICA 方案调研资料表明，我国各地人群冠心病事件发生率和病死率与 国际相比属较低水平，男性发病率最高为 108.7/10 万，也明显低于欧美国 家平均水平（ 400/10万），但卫生统计、流行病学、临床及病理解剖等各方 面的资料都说明，近一二十年来我国冠心病呈明显的上升趋势。因此，目 前对冠心病的防治研究很有必要，它仍然是当今国内外关注的课题。已往 大量的研究资料表明，中医药在冠心病治疗中的应用十分广泛，且疗效肯 定，因此，加强对冠心病的中医药防治研究，进一步发掘有效方药，提高中医药防治冠心病的整体水平，

4、具有重要的意义展国内外现状及技术发趋势 关于冠心病心绞痛的防治研究，在实验 方面，七十年代以前主要侧重于调节心肌血氧的供需平衡，强调降低心脏 负荷，增加冠脉血流量和促进侧支循环的建立等。八十年代以来，对心肌 缺血损伤发病机理的认识深入到细胞分子水平，如自由基介质的脂质过氧 化造成缺血再灌注心肌损伤、心律失常及持久性的心功能障碍等严重问题， 正逐步得到进一步揭示。而在临床应用方面，目前改善心肌缺血药物的应 用仍是治疗冠心病的主要方法，如硝酸酯类、受体阻滞剂、钙拮抗剂等。 近年来，血小板抑制剂如阿斯匹林、双嘧达莫等常用于不稳定性心绞痛和 心肌梗死后患者，以防止 AMI 与猝死发作或再梗死的发生。血

5、管紧张素转 换酶抑制剂如卡托普利等用于治疗 AMI 已被证实安全有效。溶栓制剂如尿 激酶、链激酶等应用治疗 AMI 目前也获得了大量成功的病例。随着临床研 究的不断深入， 除药物治疗外， 冠状动脉介入性治疗技术的开展， 如 PTCA、 CASI 等已成为目前和今后冠心病治疗的主要手段之一， 但术后再狭窄问题 至今尚未能有效地解决。近廿年来，中医药治疗冠心病的临床研究也取得 了较大的进展，单味药如葛根（葛根素） 、丹参（丹参酮）、川芎（川芎嗪）、 三七（三七皂甙）、水蛭（水蛭素）、黄山药（甾体总皂甙） 、银杏（银杏叶 黄酮）等均有肯定的治疗冠心病心绞痛的作用；复方制剂如复方丹参滴丸、 养心阴口服

6、液、补心气口服液、通心络胶囊、生脉注射液等在冠心病心绞 痛的治疗应用中也取得了较好疗效。但就中医药的研究而言，目前单味药 及其有效成分研究较多，而单味药对复杂的疾病证候来说其作用受限。中 药复方能针对复杂证候，符合中医辨证论治原则，但其药物有效成分比较 复杂，研究成功且疗效显著的较少，能在国内推广应用的防治冠心病心绞 痛的中药复方胶囊制剂不多， * 在这方面的研究更是薄弱。因此，进一步 加强防治冠心病的有效中药复方制剂的研究，仍属必要。为此，我们基于对冠心病的病机认识，采用益气通阳、化痰逐瘀中药制成安心口服液（含 人参、桂枝、水蛭等） 。自 1993年以来，我们应用该药对 130 例冠心病心

7、绞痛患者进行了前瞻性临床对照观察（其中冠心丹参片对照组 50 例），结 果表明：该药缓解心绞痛总有效率为 88.8%，心电图改善有效率 54.7%，冠 心丹参片分别为 74.0%和 40.0%，缓解症状疗效优于冠心丹参片（ P0.05）， 有较好的临床应用前景。但口服液制剂需加防腐剂，保质问题不易解决， 且不便于携带，故改为胶囊剂。现拟按三类中药新药要求，对该药的制剂 工艺、质量和临床疗效作进一步研究，旨在开发出一种具有特色的治疗冠 心病的有效中药复方制剂。市场需求分析： 冠心病为严重危害中、老年人群健康的常见心血管疾 病，据我国 22 个省市 40 岁以上人群调查资料，其发病率约为 6.46

8、% 。近 年来，发病率有上升趋势，必须加强防治。我们曾委托广东茂金地方科技 应用调研所对该药的市场与效益进行分析，从对经济发达地区广东 10 个城 市的抽样调查看， 其需求者：广州市为 23.5%、阳江市 19.3%、顺德市 21.7%、 中山市 20.1%、惠州市 17.3%、茂名市 20.1%、珠海市 23.6%、深圳市 25.2%、 湛江市 21.9%、江门市 19.1%。可见，开发该项技术有着广阔的市场前景。 （以上资料由茂金地方科技应用调研所提供）3、现有基础条件（相关前期工作情况、现有技术和工作基础、国内外 技术专利情况、新药证书或批文情况、相关领域的试验情况、研究开发队 伍和产学

9、研结合等情况）相关前期工作情况本课题曾于 1993 年由* 卫生厅立项（资助经费 1.5万元）。立项以来， 曾做过*口服液的工艺、质量标准及临床疗效初步研究， 并于 1996年结题。现有技术和工作基础 于 1998年由* 自然科学基金立项（资助经费 3.1 万元），对该药颗 粒剂防治心肌缺血再灌注损伤的机理进行了研究，于 2001年 12月完成并 已结题。 于 2000年由卫生厅立项 （资助经费 1.0万元），主要工作为该药胶囊 剂提取最佳工艺的筛选研究，拟于今年 6 月完成。 该项研究自立项以来，已发表的论文有 5篇，如，“* 口服液治疗冠 心病心绞痛的临床观察 -附 73例对照分析”（）；

10、“*口服液治疗冠心病心绞 痛的临床报道”（中日韩血瘀证及活血化瘀研究学术大会论文集 ， 1999， 10：59）；“*口服液质量标准的实验研究” （中国中医药科技， 1997， 4（1）： 17）；“益心脉颗粒对家兔心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究” （周光召主 编新世纪新机遇新挑战 -知识创新和高新技术产业发展第 1 版（下册 ）， 北京：中国科学技术出版社， 2001， 9：1245）；“ * 口服液治疗冠心病心绞 痛 80 例疗效观察”（新中医， 2002， 34（3）：36）。待发表的论文有 4篇。相关领域的试验情况该药颗粒剂防治心肌缺血再灌注损伤的实验结果表明：该药对家兔实 验性心肌

11、缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，可提高血清及心肌组织中 SOD、GSH-PX 活性，减少 MDA 的产生。同时能抑制心肌细胞 CK、AST、 LDA 的释放，减轻心肌细胞的损害。而且该药可以改善左心的舒缩功能， 增强心肌收缩力，改善心肌顺应性，对心肌细胞的超微结构也有显著的保 护作用。以上结果提示该药可用于心肌缺血再灌注损伤的防治。国内外技术专利情况、新药证书或批文情况1995年，曾向国家申请该药。1996 年将该药改为颗粒剂，经 * 市卫生局批准，作为院内制剂生产， 2000 年经卫生厅复审批准为院内中药制剂（批文： ）。研究开发队伍和产学研结合情况 研究开发队伍： 产学研结合情况：拟由

12、* 等学院和企业共同组成产学研结合的联合攻关队伍。组 织中药学专家、临床医学专家及医药方面工程技术人员共同研究解决该药 提取工艺、质量标准、药理药效及临床疗效试验等问题。若能开发成产品， 可望在全国范围内推销，甚至推向欧美等西方国家。课题已具备的主要仪器设备及条件ANGILEN 高效液相色谱仪 （美国 ）薄层扫描仪 （日本 ）气相色谱仪 （日本 ）电子分析天平 （1/10 万）（美国）同步十二导心电图工作站（美国）多普勒彩色心脏 B 超（美国）Hpias 系列彩色病理图文分析系统（同济医科大）Fi nesse325石腊切片机（英国）AS620 冰冻切片机（英国）-86超低温冰箱（FORMA17

13、25）（美国）实验试剂可由国内有关生产厂家或公司联系。* 药业公司具有中试和生产胶囊的必备条件。* 医院设有心内科病床 45 张，可提供合格试验病例。4、总体目标、实施年限、具体考核指标（含主要技术、经济指标）及 年度安排总体目标与实施年限：拟用三年时间（ 2002年 10月至 2005年 12月） 完成中药新药 * 胶囊的临床前研究。具体考核指标及年度安排：2002年 10月-2002年12月 查阅有关文献资料 ,选择药物制备工艺路线。 考核指标：可确定工艺路线及剂型。2003年 1 月-2003年3月 药物提取制备工艺筛选试验 考核指标：提取工艺达到最佳条件，质量稳定。2003年 1 月-

14、2003年6月药理药效实验考核指标： ST 段和 T 波值改善，具有明确的对抗心肌缺血、心肌缺氧 作用，冠脉血流量增加 30%以上。2003年 7月-2003年 12月 药物急性毒性实验和长期毒性试验 考核指标：半数致死量不易测出，最大耐受量达到成人用量 300 倍以 上，确定本品服用安全，无明显毒性反应。2004年 1月-2004年 6月 药品质量标准研究、卫生学检验 考核指标：达到部颁药典质量标准要求。2004年 1月-2005年 7月完成 100 例住院患者的临床对照观察考核指标：缓解心绞痛疗效达到90.0%，心电图改善有效率达到55.0%，写出临床总结报告。2005年 8月-2005年

15、 12月 收集整理全部研究资料，写出新药临床前研究总结报告，组织申报鉴 定评审，与企业合作，申请三类中药新药临床验证。考核指标：完成新药临床前研究总结报告，达到三类中药临床前要求。5、主要研究内容（技术方案、技术工艺路线、实施方案、可能取得的 批文、专利或药证）主要研究内容 * 胶囊的药物组成：人参、桂枝、瓜蒌壳、水蛭、茯苓等。 * 胶囊制备工艺及其质量标准。 * 胶囊的药理药效试验。 * 胶囊急性毒性和长期毒性试验。 *胶囊的I期临床对照观察。技术方案、技术路线及实施方案制备工艺研究：本课题药物制备工艺拟按如下流程进行（见附图） ，并应用正交试验对 其煎煮时间、次数及加水量等因素进行提取最佳

16、工艺的研究。质量标准研究： 拟采用薄层色谱法对本品中人参、桂枝、瓜蒌及水蛭等药味进行定性 鉴别，并采用薄层色谱扫描法（ TLCS 法）或高效液相色谱法（ HPLC 法） 对本品中主要有效成分人参皂苷 Rg1、 Re 和桂皮醛进行定量研究。 定性鉴别：采用薄层色谱法对本品中人参、桂枝、瓜蒌及水蛭等药味进行定性鉴 别，具体实验方案如下：a. 人参的鉴别：取本品内容物约10g,加水50ml，超声处理30分钟，加乙醚振摇提 取2次，每次30ml,收集乙醚提取液（另作鉴别桂枝药材用）。水溶液加水 饱和正丁醇溶液振摇提取3次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用氨试液 洗涤3次，每次50ml，弃去氨试液。正

17、丁醇液水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参对照药材制成对照药材溶液，再取人 参皂苷Rg1、Re和Rb1对照品制成对照品溶液。层析条件：硅胶GCMC-Na 薄层板，正丁醇乙酸乙酯水（4 ： 1 ： 5） 上层溶液或氯仿乙酸乙酯 甲醇水（15 : 40 : 20 : 10） 10C下放置的下层溶液为展开剂，10%硫酸 乙醇溶液为显色剂，105C加热至斑点显色清晰。b. 瓜蒌的鉴别取本品内容物约10g,加石油醚乙酸乙酯（1 : 1）混合溶剂或加乙醇 适量加热回流提取 1 小时 ，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇 2ml 使溶解， 作为供试品溶液。另取瓜蒌对照药材制成对照药材溶液。

18、层析条件：硅胶 GCMC-Na薄层板，环己烷乙醚乙酸乙酯（20 : 5 : 4）或石油醚（60 90C）乙酸乙酯（4： 1）为展开剂，10%硫酸乙醇溶液或5%香草醛硫酸 溶液为显色剂，105 C加热至斑点显色清晰。c. 桂枝的鉴别取人参鉴别项下的乙醚提取液（或取本品内容物约10g,加乙醇30ml,超声处理 30 分钟，滤过，取滤液） ，蒸干，残渣加无水乙醇 2ml 使溶解， 作为供试品溶液。另取桂枝对照药材制成对照药材溶液，再取桂皮醛对照 品制成对照品溶液。层析条件：硅胶 GCMC-Na 薄层板，正己烷乙酸乙 酯（4 : 1）或石油醚（6090C）乙酸乙酯（17： 3）为展开剂，二硝基 苯肼乙

19、醇试液为显色剂。d. 水蛭的鉴别取本品内容物约10g，加乙醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸 干（或取本品内容物约10g,加水50ml缓缓煮沸15分钟，滤过，滤液加3 倍量乙醇，静置，滤过，滤液蒸干） ，残渣加无水乙醇 2ml 使溶解，作为供 试品溶液。另取水蛭对照药材制成对照药材溶液。 层析条件：硅胶 GCMC-Na 薄层板，正丁醇冰醋酸水（ 65: 15: 20）为展开剂， 0.2%茚三酮乙醇 溶液为显色剂，105 C加热至斑点显色清晰。 含量测定：人参皂苷 Rg1、Re 的含量测定拟采用薄层扫描法（ TLCS 法）或高效液相色谱法（ HPLC 法）进行测 定：取本品内容物约10g

20、,精密称定，加乙醚适量回流提取 1小时，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干溶剂，精密加入甲醇 50ml，称定重量，加热回流 2 小时，放冷，用甲醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加水 30ml 溶解，置分液漏斗中，加水饱和正丁醇溶液提取 4 次，每次 30ml，合并正丁醇溶液，加氨试液洗涤 3次，每次80ml,弃去氨试液，正丁 醇溶液蒸干，残渣加甲醇溶解，并转移至 5ml 量瓶中，作为供试品溶液。 另取人参皂苷Rg1和Re对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的对照品溶 液。供试品溶液点 2卩l，对照品溶液点 2卩l和4卩l。层析条件：硅胶 GCMC-Na薄层板，正丁醇乙酸乙

21、酯水（4： 1 ： 5） 上层溶液为展开剂， 10%硫酸乙醇溶液为显色剂，105 C加热至斑点显色清晰。在薄层板上覆盖 同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，进行扫描测定，入S=530nm,入R=650nm。或采用 HPLC 法进行测定：以十八烷基硅烷化键合硅胶为填充剂，乙 腈0.05%磷酸溶液（20 : 80）为流动相，检测波长为203nm。对照品溶液 和供试品溶液各进样10卩l。 初步稳定性试验：a. 常温下考察法： 对常温下放置的样品进行考察，以开始考察的结果为 0 月结果，以后 每月考察一次，连续考察三个月。考察项目和指标按胶囊剂要求进行，即 对本品的性状、鉴别、水分、溶散时限、卫生学检查

22、和含量测定等项目进 行考核。b. 加速试验法： 在进行常温下考察的同时，还进行加速试验考察，将本品在临床试验 用包装条件下，于3740C和相对湿度75%条件下保存，每月考核一次， 连续三个月进行考核。药理药效学试验： 抗心肌缺血试验a. 阻断犬冠状动脉致心肌缺血（犬冠脉结扎法） 取犬巴比妥钠麻醉，分离气管，开胸，暴露心脏，分离冠状动脉左前 降支中段，以备结扎，缝置心外膜电极，用多导生理记录仪记录心外膜电 图（ 20 个），待稳定后，结扎冠状动脉， 30min 后记心外膜电图作为用药前 对照，然后分安心胶囊组（大、小两个剂量） 、阳性对照组（消心痛） 、空 白对照组三组给药。给药后 60min、

23、120min、180min 测定心外膜电图，计 算 ST 值变化，进行组间比较用 F 检验或作自身对照。b. 家兔急性心梗范围的影响（ NBT 染色法）取体重2.53kg的家兔40只，随机分为四组，1组为安心胶囊大剂量 组（30g/kg）、2组为安心胶囊小剂量组（15g/kg）、3组为消心痛组、4组为 空白对照组。家兔背部固定于手术台上，麻醉下开胸。在左冠状动脉前降 支处穿线以备结扎。结扎前给药一次，给药后 30min 结扎冠状动脉，立即 缝合切口， 3h 后再给药一次。结扎 6h 后处死动物，取出心脏，横切 45 片，以NS冲冼，凉干称重。将心肌片放入 NBT染色液中，15min取出， 正常

24、心肌为兰色，梗塞心肌不染色，切下梗塞心肌称重，计算梗塞心肌所 占心脏的百分率，与对照组比较作 F检验。c. 药物致大鼠（或豚鼠）急性心肌缺血 EKG 的影响取大鼠 40 只，随机分为四组。给药同上。乌拉坦溶液麻醉，分离颈静 脉，连接有注射器的塑料套管，大鼠四肢安插针状电极，描记正常H导联 心电图。注入脑垂体后叶素 0.5ml/kg，观察EKG ,恢复后注入供试药，记 录60min内不同时间EKG的变化。以ST段和T波升高为标准，进行统计 学处理，评定药物对心肌缺血的作用。 抗心肌缺氧试验（小鼠气管结扎法）取小白鼠 40 只，随机分为四组。用药同上，连续给药两周。末次给药 后1h,麻醉，分离气管

25、，四肢连接心电监护仪，用H导联观察给药前的心 电图，然后结扎气管并同时按动秒表计时，通过心电监护仪观察小白鼠心 电活动消失时间，即为心肌缺氧时间，以此评价药物抗心肌缺氧作用。 冠脉循环实验对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响（Langendorff法）取 300g 左右豚鼠，击昏后颈动脉放血，取出心脏低温洛氏液中排出余 血。插入主动脉导管，连接肌张力换能器。稳定后，在充氧恒温恒压的洛 氏液中收集灌流液，测定3min内冠脉流量。药物分组：a.安心胶囊大剂量 组；b.安心胶囊小剂量组；c.异丙肾上腺组；d.对照组。经动脉插管分别注 入种药物，观察药物对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响，冠脉流量增加 30% 以上

26、可以认为有扩张冠脉作用。毒理实验研究 急性毒性试验半数致死量（LD50）或最大耐受量（MTD ）的测定。LD50测定，观 察一次给药后动物产生的毒性反应和死亡情况。 MTD 测定，以动物能耐受 的最大浓度、最大容积的剂量一次或 24h 内 23 次给予小白鼠，观察不产 生动物死亡的最大耐受量，推算出相当临床用药的倍数。 长期毒性试验取Wistar大鼠80只，早谷各半，随机分为四组，安心胶囊设三个剂量 组，另设一个对照组。如急毒结果显示毒性很低可设二个剂量组。试验同 期为23个月，Qdx 60d。最后一次给药次日，取2/3的动物处死，作脏器 系数测定、备流学、血液生化和病理组织学检查。余下 1/

27、3 动物停止给药，继续观察两周，了解毒性反应的可逆程度和可能出现的迟缓性毒性。检查 项目同上。临床观察方案病例选择标准a. 诊断标准：按 WHO 关于缺血性心脏病的命名及诊断标准。b. 试验病例标准：纳入病例标准：凡心绞痛发作每周 3 次以上，未经治疗或虽经治疗而 症状无改善，并具有下列条件之一者：一是心电图有缺血样改变者；二是 心电图正常但心绞痛发作典型，含服硝酸酯制剂可缓解，可确诊为冠心病 心绞痛者。排除病例标准：经相关检查证实为心肌梗塞以及其它心脏疾病、重症 神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者；合并中度以上高血压， 重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发疾病，

28、 精神病患者； 18 岁以下，妊妇或哺乳期妇女，对本药过敏者。 分组方法：用随机数字表法，将合格的入选病例按入院先后顺序随 机分为两组，治疗组和对照组各 50 例。 治疗方法：治疗组给予口服安心胶囊每次 2粒（0.35g/粒），每日3 次；对照组给予口服通心络胶囊每次 2粒（0.38g/粒），每日3次。采用双 盲法给药（上两药分装同型号、同颜色胶囊） ，以 4周为 1个疗程。 观察指标：观察并记录治疗前后患者症状（采用Likert scale记分法）、 体征、舌脉变化，心绞痛发作时间、次数、程度、持续时间、诱发原因， 硝酸甘油服用量，药物副作用等；治疗前后行心电图、血脂、心肌酶谱、 血液流变学

29、、血、尿、便常规检查及心、肝、肾功能检查。 疗效判定标准：主要考核心绞痛、心电图和硝酸酯制剂停减率等项目。心绞痛、心电图疗效参照 1979 年上海会议冠心病心绞痛和心电图疗效评定标准 统计学处理： 疗程结束后， 由课题组收集观察资料。 计量资料采用 T 检验或F检验；计数资料采用卡方检验或 Ridit分析。所有数据均用华西医 科大设计的统计软件进行处理。可能取得的批文、专利或药证本课题结束后，可完成三类新药临床前 016 号资料，并可申报国家三 类中药新药临床验证，有希望获得国家新药批文。6、主要技术特点和创新点（围绕关键技术、技术工艺路线、新药的特 点与优势、可能取得的专利，尤其是发明专利和

30、取得国外专利及知识产权 分析）本课题主要技术关键及特点： * 胶囊的提取制备工艺是建立在四部位提取法基础上，结合临床用 药特点，分别采用醇提、蒸馏、水提与醇沉等多种方法，使该药的有效成 分（或部位）尽可能被提取出来。并用正交试验法考察提取最佳条件如加 水量、次数、时间等而确定的。 * 胶囊的质量控制标准， 采用薄层层析法对本品人参、 桂枝、瓜蒌、 水蛭进行定性鉴别，用高效液相色谱法对人参总皂甙的含量进行测定。本品 20%的药物可以定量， 60%的药物可以定性，符合国家三类新药质量要 求。 按 DME 原则，严格设计临床研究方案， 采用双盲法考核与评价临床 试验结果。新药的特点与优势：* 胶囊是

31、在传统中医药理论基础上，根据冠心病“正气虚于内，痰 瘀痹于中”的病机特点，采用益气通阳、化痰逐瘀治则筛选药物而制成的， 其中医理论上的创新在于：在国内首次提出冠心病的病机为“正气虚于内， 痰瘀痹于中”，其治法当“益气通阳、化痰逐瘀” ，阐明了冠心病正虚邪实、 错综复杂的病理过程及其治疗上应通补并筹、痰瘀同治的观点；在药物配 伍上的创新在于：开创了益气药与破血逐瘀药、通阳药与虫类药配伍治疗 冠心病的先例。方剂的药物组成味数不多，只有五味药物，且均为常用中药，药材 资源丰富，价格也较低廉，规模生产成本不高；临床应用其疗效与同类药 有竞争优势，且无明显毒副作用。该药口服液制剂于 1995 年申请专利

32、， 1996 年已获得专利公开号。 根 据以往申请药物专利的经验，本品在配方及提取制备工艺方面可向国家申 请发明专利，以保护该药的知识产权。7 关联行动（相关基地建设、技术改造、技术引进、国际合作等落实 情况，与其它相关的国家科技计划工作研究内容的衔接和分工，课题的组 织管理措施，基地、技术或工程依托等其它必要的支撑和成套条件落实情 况）本课题合作单位 * 药业公司，为药品生产企业。该公司位于，按 国家 GMP 要求进行药品生产与管理， 具有较好的产品中试条件和较强的技 术改造能力。并以该公司为依托，进行技术改造和引进先进生产技术。本课题的组织管理实行课题负责人负责制，并有专职科研管理人员 参

33、与课题，负责课题的组织、管理、协调与监督实施。实验室为重点实验室，设有中药药理、中药化学、药物分析等实验 室，具有进行药物成分分析、药理药效等相关实验所需仪器、设备等实验 条件。医院设有心血管科，现有病床45张，其中每年冠心病住院患者占半数以上，可提供临床试验所需病例。8、总投资预算、资金筹措及来源渠道本课题完成临床前研究约需投资 30 万元，经费预算情况如下：支出项目金额实验室改装费20.0仪器设备费（1）电脑控制的 TLC 分析仪20.0（2）全自动胶囊分装机20.0科研业务费1.0水电管理费0.5购买动物及饲料3.0购买药材1.0药物制备1.5实验试剂0.5药物分析2.5药品质量标准研究

34、5.0药物毒性实验3.5药理药效实验4.0卫生学检查1.0临床病例观察2.0差旅费0.5协作费1.0参加学术会议1.0鉴定评审会1.0劳务费1.0合计90.0经费筹措及来源渠道：主要从以下三个渠道筹措经费：一是争取 * 科技厅新药开发基金 30 万元，主要用于完成临床前研究；二是合作单位 * 药业有限公司投入资金 50 万元，主要用于新药临床验证；三是通过投标，争取国家新药开发基金 10 万元，主要用于申报新药证书。9、预期成果（经济、社会、环境分析、与国内外同类产品或技术竞争 力分析，可申报自主知识产权的条件分析，成果应用和产业化前景分析）社会效益： 冠心病为严重危害中、老年人群健康的常见心

35、血管疾病，据我国22个省市 40 岁以上人群调查资料， 其发病率约为 6.46% 。近二十年来， 我国 冠心病发病率呈明显的上升趋势，需要研究有效药物进行防治。本产品研 制成功，可推广应用，无疑是广大病人的福音。 安心胶囊选用药物均为常用中药，市场药源充足。本产品开发成功， 对中医药资源的开发利用，增强中医药在世界医药行业的竞争力，促进中 医药现代化，具有重要意义。经济效益： 本课题研究可给冠心病患者的防治提供一种新的中药复方制剂，可望 取得较显著的经济效益，推动地方经济的发展。其经济效益情况参考广东 茂金地方科技应用调研所提供数据： 项目直接经济效益：每年400万元以上； 投产后年经济效益：

36、年新增生产能力： 400万盒（24#/盒）；年 新增产值：约6000万元；年新增利税：400万元；年创汇：250万元； 年节汇：无； 年节支：无。与国内外同类产品或技术竞争力分析目前，除了开展药物溶栓和心脏介入治疗外，改善心肌缺血药物的应 用仍然是国内外治疗冠心病的一个主要途径，西药应用较多的有硝酸酯类、 受体阻滞剂及钙拮抗剂等药物，但由于这些化学药物不同程度地存在一定 的毒副作用，长期应用不易为患者所接受。因此，探索治疗冠心病的有效 天然植物药物，已成了当今冠心病药物防治的一种趋势。据近年国家中医 药管理局所公布的急症必备中成药，用于治疗冠心病心绞痛的复方制剂约 有 8 种，以报道较多且已推

37、上市场的口服中药制剂复方丹参滴丸、补心气、 养心阴口服液及通心络胶囊来说，复方丹参滴丸心绞痛缓解总有效率最低 为 80.0%，最高为 93.0%，心电图改善有效率分别为 46.0%和 61.4%；补心 气、养心阴口服液心绞痛缓解总有效率为 84.87%和 86.94%，心电图改善总 有效率分别为 44.92%和 48.81%；通心络胶囊心绞痛缓解总有效率最低为 76.7%，最高为 96.67%，心电图改善有效率分别为 53.33%和 85.14%。其中 复方丹参滴丸、通心络胶囊对冠心病心绞痛及心电图疗效临床报道结论不 甚一致，尚难作出评价。我们研制的安心口服液，经临床 130 例观察，心 绞痛

38、缓解和心电图改善总有效率分别为 88.8%和 54.7%，与补心气、 养心阴 口服液疗效相似，改成胶囊剂后，更方便服用和携带，具有较强的市场竞 争力。可申报自主知识产权的条件分析 该药曾获得过专利公开号，课题组已有申报新药研制专利的经验； 企业具有向国家申报新药中药保护品种的资格和条件。成果应用和产业化前景分析 * 胶囊经临床初步验证，其治疗冠心病心绞痛疗效肯定，且临床观 察未发现有明显毒副作用，是一种安全有效、服用方便的口服中药制剂， 改革剂型后疗效可望提高，改革剂型后疗效可望提高。 治疗冠心病的药物市场需求量较大，该药若能研制成功，具有较高的推广应用价值，产业化前景较好。10、风险分析（技术、市场、管理、经济等风险）技术风险分析本课题从已经进行的临床和实验研究分析，*胶囊疗效肯定，其作用机理已有一定的了解，且该药制备工艺已基本确定，技术上基本无大的 风险，但药物剂型的工艺、质量仍需要不断完善。合作单位*药业公司经过四年多的生产研究，已熟练掌握了中药材前 处理、提取、浓缩、分离、干燥、制粒等一整套中药生产的技术，拥有一 批有实践经验的高科技人才，公司所生产的中成药质量稳定，工艺成熟、 设备先进，完全达到国家现行标准，有能力生产“安心胶囊”这一产品。市场风险分析目