医学免疫学：免疫耐受

1、免疫耐受免疫耐受 Immunological Tolerance 本章内容 n免疫耐受的概念 n免疫耐受的类型和特点 n免疫耐受的形成、维持和终止 n免疫耐受与临床 T T细胞在胸腺的发育过程细胞在胸腺的发育过程 B B细胞在骨髓的发育过程细胞在骨髓的发育过程 现象一现象一 l1945年Owen观察到一对异卵双生小牛，由于在胚胎期共用一个胎盘， 彼此血流相通，出生后双方成为含有两种不同血型红细胞的血型嵌 合体，相互间进行皮肤移植也不发生移植排斥反应。 现象二现象二 Ann NY Acad Sci 2008. 1150: p 194. 现象三现象三 Nanjing University 现象四现

2、象四 第一节 免疫耐受的发生机制 n天然免疫耐受 缺乏识别自身抗原的受体 抑制性受体 n适应性免疫耐受 中枢耐受 外周耐受 胚胎期和新生期的免疫耐受 自身或外来的抗原刺激 未成熟的T、B淋巴细胞 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答 出生后 胚胎期 新生期 长期持续 不会轻易打破 （一）中枢免疫耐受（一）中枢免疫耐受 中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、 B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而 形成的自身耐受。 包括克隆清除、克隆禁忌、克隆流产和克隆 失能等机制。 一、克隆清除一、克隆清除 l克隆清除（clonal deletion）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群 体中，对某一种

3、特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这 在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。 T T细胞的克隆清除主要发生在胸腺细胞的克隆清除主要发生在胸腺 B B细胞的克隆流产主要发生在骨髓细胞的克隆流产主要发生在骨髓 中枢耐受 T、B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育 此间进行阴性选择 启动细胞凋亡，致克隆清除 减少生后自身免疫病的发生 （二）外周免疫耐受（二）外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制： 1.克隆忽略、克隆无能； 2.克隆清除（ACID）； 3.调节性T细胞的作用； 4.免疫隔离； 5.独特型网络 二、克隆失能二、克隆失能 l

4、Clonal anergy：淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B 细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外， 还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。 否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆失能状态。 缺乏协同刺激分子，不 能刺激T细胞产生协同 刺激信号 在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可 溶性自身抗原处于免疫无能状态。 三、克隆忽略三、克隆忽略 lClonal ignorance：体内存在自身抗原，但未被自身反应性T、B细胞 克隆察觉，这种自身抗原与自身反应性淋巴细胞并存状态称克隆忽 略。 四、抑制性调节

5、细胞的作用四、抑制性调节细胞的作用 l 调节性T细胞（Treg）：细胞间的直接接触，抑制CD4+ 及CD8+T细胞的免疫应答。 l 调节性T细胞 分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞 因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 l 举例：淋巴细胞（CD25CD4T细胞，免疫耐 受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠） 的耐受。 免疫隔离部位：脑、眼的前房免疫隔离部位：脑、眼的前房 生理屏障生理屏障抑制性细胞因子抑制性细胞因子 五、免疫隔离五、免疫隔离 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 可能机制： 大量抗id抗体能造

6、成独特型阳性B细胞耗尽。 独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合而抑制抗体 产生。 大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞因子。 六、独特型网络的致耐受作用六、独特型网络的致耐受作用 第一节 免疫耐受的概念 l免疫耐受：免疫耐受：在一定的条件下，机体免疫系统接触某种抗 原刺激后所表现出的特异性低免疫应答或无免疫应答状 态。 l即抗原不能激活T与B细胞完成特异正免疫应答的过程，不能产 生正免疫应答的相应特异免疫效应细胞，不能执行正免疫应答 效应。 l是免疫应答的一种重要类型，具有免疫特异性。其特征是机体 再次接

7、触同一抗原时，不发生可查见的免疫应答，但对其它抗 原仍保持正常的免疫应答。 l耐受原：耐受原：诱导免疫耐受形成的抗原。 第二节第二节 免疫耐受的类型及特性免疫耐受的类型及特性 l 免疫耐受的产生是抗原刺激机体免疫系统的结果。 l 免疫耐受与免疫应答之间的平衡对于维持机体的稳定 相当重要。 l 免疫耐受的形成可发生于个体的发育早期，也可在发 育成熟后诱导；可针对自身抗原，也可针对外来抗原； 可以是T、B细胞均耐受，也可表现为或T细胞或B细胞 的免疫耐受。 一、免疫耐受的类型一、免疫耐受的类型 l 先天免疫耐受和获得免疫耐受：先天免疫耐受和获得免疫耐受：按照免疫耐受形成的特 点，可分为先天和获得免

8、疫耐受两种。 l 完全免疫耐受和部分免疫耐受：完全免疫耐受和部分免疫耐受：按照免疫耐受的程度， 可分为完全免疫耐受和部分免疫耐受。 l 中枢耐受和外周耐受：中枢耐受和外周耐受：根据免疫耐受形成时期的不同， 可将免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受。 1.1.先天免疫耐受和获得免疫耐受先天免疫耐受和获得免疫耐受 l 先天免疫耐受：先天免疫耐受：在免疫系统发育成熟前接触某种抗原， 当出生后再次遇到相同的抗原时，表现为对该抗原的特 异性无应答的现象。如自身免疫耐受。 l 获得免疫耐受：获得免疫耐受：在出生后或免疫系统发育成熟后，通过 改变抗原形状、剂量或免疫途径等诱导产生的免疫耐受。 2. 完全耐受和部分

9、耐受完全耐受和部分耐受 l完全耐受：完全耐受：机体对抗原的刺激既无细胞免疫应答，也无体液 免疫应答。 l部分耐受：部分耐受：仅出现低水平的细胞免疫应答或体液免疫应答。 部分耐受又有多种形式：（1）T细胞耐受或B细胞耐受；（2） 分离耐受；（3）免疫偏离。 l分离耐受：对抗原分子上的某一特定决定簇产生耐受而不涉及 对其它决定簇的应答，这些现象称为分离耐受（split tolerance）。 l免疫偏离：表现为抗体分泌细胞在再次受抗原刺激后，产生低 亲和力抗体或缺失抗体类别转换，是为（immune deviation）。 3.中枢耐受和外周耐受中枢耐受和外周耐受 l 中枢耐受：中枢耐受：指在胚胎期

10、及出生后T、B细胞发育过程种遇 到自身抗原所形成的耐受。 l 外周耐受：外周耐受：指成熟的T、B细胞遇到自身（内源性）或非 己(外源性）抗原所形成的耐受。 二、免疫耐受的特性二、免疫耐受的特性 l 抗原特异性：抗原特异性：仅对诱导免疫耐受的某一特定抗原无应答。 l区别：免疫抑制、免疫缺陷 l 诱导性：诱导性：所有的免疫耐受均为抗原诱导抗原诱导。 l 转移性：转移性：对特定抗原的耐受性可通过耐受的T、B细胞转 移给非耐受的个体。 l 非遗传性。非遗传性。 免疫耐受的转移性免疫耐受的转移性 HGG：人丙种球蛋白 免疫耐受和免疫抑制的区别免疫耐受和免疫抑制的区别 免疫耐受免疫耐受 免疫抑制免疫抑制

11、直接原因直接原因 特异性免疫细胞被特异性免疫细胞被 免疫细胞发育缺免疫细胞发育缺 排除或不能被活化排除或不能被活化 损或增殖分化障碍损或增殖分化障碍 诱导机制诱导机制 免疫系统未成熟、免疫系统未成熟、 先天免疫缺损，应用先天免疫缺损，应用 免疫力减弱，抗原免疫力减弱，抗原 X X射线、免疫抑制药物、射线、免疫抑制药物、 性状改变性状改变 抗淋巴细胞抗体等抗淋巴细胞抗体等 特异性特异性 针对特异性抗原针对特异性抗原 无无 概念辨析 n免疫缺陷：机体免疫系统缺陷和功能障碍，对多 种抗原不应答或应答低下； n免疫抑制：机体免疫系统功能受抑制，对多种抗 原不应答或应答低下，去除抑制因素后免疫应答 恢复

12、正常。 两者均无抗原特异性 第三节第三节 免疫耐受的形成和维持免疫耐受的形成和维持 l 免疫耐受的形成是耐受原作用于机体免疫系统的 结果。 l 诱导免疫耐受需要一定的条件。发育早期的免疫 系统容易建立免疫耐受；抗原本身的生物系特性 也影响免疫耐受的形成。 l 免疫耐受的发现 l 获得性免疫耐受现象可采用实验方法诱导产生，验证了 Burnet的假设。 l Medawar等（1954年）：将CBA系黑鼠的淋巴细胞在胚胎 期接种在A系白鼠的胚胎内，A系白鼠在成熟后能接受 CBA系黑鼠的植皮而长期存活 。 二、人工诱导的免疫耐受二、人工诱导的免疫耐受 三、影响免疫耐受形成和维持的因素三、影响免疫耐受形

13、成和维持的因素 l 免疫耐受的形成和维持主要取决于抗原和机体两方面因 素。 l 抗原因素：性质、剂量、接种途径、接种方式以及刺激 的持续时间。 l 机体因素：年龄（免疫系统发育成熟程度）、遗传背景 （种属和品系）及免疫抑制剂的联合应用。 抗原因素抗原因素 1. 抗原性质抗原性质 l 大分子、颗粒性及蛋白质聚合物如血细胞、细菌及血清 蛋白的聚合物等免疫原性较强；反之，小分子、可溶性、 非聚合的单体蛋白质常为耐受原。 l 一般而言，抗原的异源性远，分子结构差异大，免疫原 性强；反之，则易诱发免疫耐受。 天然天然BSA Ab 离心离心 单体单体 Ab 抗原类型 蛋白单体 不能被APC 细胞提呈 T细

14、胞不被活化 蛋白聚体 易能被APC 细胞提呈 T细胞被活化 B细胞不产生抗体 B细胞产生抗体 其他 n表位特点 n抗原变异（产生模拟抗原） n佐剂应用 2.抗原剂量抗原剂量 l通常TIAg需高剂量才能诱 导耐受，TDAg低剂量和高 剂量均可诱导耐受。 l低剂量引起者称为低带耐受 （low zone tolerance），仅 使T细胞致耐受，高剂量引 起者称高带耐受（high zone tolerance），能使T、B细胞 均致耐受。 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征 3. 抗原免疫途径抗原免疫途径 l 一般情况下，抗原经口服、静脉注射最易诱导耐受性， 腹腔注射次之，皮下

15、及肌肉注射最难。 l 不同部位的静脉注射引起后果可各异。HGG经颈静脉注 入引起免疫，肠系膜静脉注入引起耐受；IgG或白蛋白注 入门静脉能致耐受，注入周围静脉则引起免疫应答。 l 有些半抗原经皮内注射能诱导抗体产生及迟发型变态反 应，但通过口服则发生耐受性。 4.耐受原的持续存在是维持免疫耐受原的持续存在是维持免疫 耐受的首要因素耐受的首要因素 l 抗原的持续存在是维持机体免疫耐受性的必要因素。 l 多次重复注射耐受原可使耐受状态延长，持续时间长短 与使用抗原的次数有关。 1. 免疫系统发育成熟免疫系统发育成熟 程度程度 l年龄与耐受易感程度密切相关。 机体在胚胎期最易诱导免疫耐 受，新生期次

16、之，成年期较难。 l年龄与免疫系统成熟状态有关。 胚胎期免疫细胞发育不够成熟， 刚离开胸腺的T细胞对耐受原 的诱导较敏感，成熟T细胞致 耐受所需的抗原量大约是未成 熟T细胞的30倍。因此多采用 幼龄动物进行免疫耐受性的诱 导试验。 机体因素机体因素 2. 遗传背景遗传背景 l通常家兔、猴及有蹄类底物一般仅在胚胎期才能建立免疫 耐受。而小鼠对诱导耐受敏感。 l同一种属动物的不同品系，其诱导耐受的难易程度也不同。 小鼠免疫耐受诱导及维持的难易程度随品系不同而异。如： 自身免疫病好发鼠（NZBNZW）F1品系难于诱导耐受， 所诱导出的耐受性维持时间短。 3. 抑制免疫易诱导免疫耐受抑制免疫易诱导免疫

17、耐受 l 单独使用抗原一般不易对成年机体诱发耐受性，而常需 要与各种免疫抑制措施联合应用。 l 常用的有效方法是全身淋巴组织照射，应用抗淋巴细胞 血清，抗TH细胞抗体，环磷酰胺，环孢素A，糖类皮质 激素等免疫抑制药物。 四、免疫耐受的细胞学基础四、免疫耐受的细胞学基础 l 免疫耐受的细胞学基础是T细胞和或B细胞对某种抗原 物质产生了免疫耐受性。 l 只要T、B细胞两者之一产生了免疫耐受性，均可导致免 疫系统对该抗原处于负应答状态。 T T、B B细胞耐受特点细胞耐受特点 诱导诱导T、B细胞免疫耐受的抗原剂量和细胞免疫耐受的抗原剂量和T、B细细 胞的免疫耐受特性不同胞的免疫耐受特性不同 第四节第

18、四节 免疫耐受的终止免疫耐受的终止 改变机体的免疫状态和抗原的生物学性质，就可能导 致免疫耐受的终止。 一、免疫耐受可自然终止一、免疫耐受可自然终止 l 指已建立的耐受性个体如无抗原的再度刺激，免疫耐受 性随着提内抗原被清除而自行消退，重新出现对特异性 抗原的免疫应答。 二、免疫耐受可采用方法特异终止二、免疫耐受可采用方法特异终止 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。 1、注射化学结构改变的耐受原：如通过理化及生物因素使抗原结构改 变。 2、注射置换载体的新抗原：将耐受原的半抗原部分连接到另一载体上， 形成新抗原。例如，事先以BSA-DNP诱发家兔产生耐受性，将DNP 连接至HS

19、A上，若将其注射至耐受家兔，可使其再度出现抗DNP抗 体，即原有的特异性免疫耐受性终止。 3、注射与耐受原有交叉反应的抗原：具有共同抗原决定簇的各种抗原 物质能够诱导交叉反应。人体对自身抗原有免疫耐受性，接受交叉 抗原刺激后，可能导致自身耐受性的终止，而出现自身免疫性。 三、免疫耐受终止的机制三、免疫耐受终止的机制 l 中枢机制：涉及克隆清除、克隆失能。 l 外周机制：涉及克隆忽略、克隆失能、克隆清除功能的 改变。 第五节第五节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学 l 免疫耐受的建立免疫耐受的建立 生理性免疫耐受： 保护机体不受损害 病理性免疫耐受： 导致感染、肿瘤 人为诱导免疫耐受：排斥反

20、应防治等疾病 l 打破免疫耐受打破免疫耐受 打破生理性耐受： 自身免疫病 打破病原体、肿瘤耐受：控制疾病 一、建立免疫耐受的途径一、建立免疫耐受的途径 l口服免疫原、建立全身免疫耐受口服免疫原、建立全身免疫耐受 l可溶性抗原诱导耐受可溶性抗原诱导耐受 l选择生命早期或免疫力低下的机体选择生命早期或免疫力低下的机体 l骨髓嵌合体的建立骨髓嵌合体的建立 l移植骨髓及胸腺建立耐受移植骨髓及胸腺建立耐受 l阻断共刺激信号阻断共刺激信号 l自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用 l诱导产生免疫调节性细胞诱导产生免疫调节性细胞 口服免疫耐受的机制 Immunol Rev. 2011 May ; 24

21、1(1): 241259. 建立免疫耐受的意义建立免疫耐受的意义 l 医学上的应用：医学上的应用： 1 1、I I 超敏反应：使用细胞因子调节超敏反应：使用细胞因子调节Th1Th1、Th2 Th2 细胞的失衡诱细胞的失衡诱 导免疫耐受；口服抗原诱导耐受；皮下反复注射小剂量导免疫耐受；口服抗原诱导耐受；皮下反复注射小剂量 变应原。变应原。 2 2、自身免疫病：共刺激分子的阻断；口服自身靶抗原；细、自身免疫病：共刺激分子的阻断；口服自身靶抗原；细 胞因子治疗调节胞因子治疗调节Th1Th1、Th2Th2细胞。细胞。 3 3、移植排斥反应：、移植排斥反应： 阻断共刺激信号；阻断共刺激信号； 阻断阻断TCRTCR对同种异体对同种异体 抗原的识别；诱导免疫偏离。抗原的识别；诱导免疫偏离。 Ann NY Acad Sci 2008. 1150: p 194. 口服耐受的应用 二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受 l 打破免疫耐受的途径打破免疫耐受的途径 l改变抗原递呈改变抗原递呈 l增加抗原与免疫细胞的接触增加抗原与免疫细胞的接触 l增强免疫活性细胞的活化增强免疫活性细胞的活化 l去除抑制性因素去除抑制性因素 l 应用：应用： l免疫原及免疫应答分子，用于治疗肿瘤：如肿瘤多肽疫苗、免疫原及免疫应答分子，用于治疗肿瘤：如肿瘤多肽疫苗、B7B7 基因转入肿瘤细胞；基因转入肿瘤细胞； l清除慢性感