ALK抑制剂比较

1、a l k抑制剂比较1、基本信息药物名称 crizotinib/ 克唑替尼研发公司辉瑞骨架核心 单氨基吡碇分子量450剂量（每天） 250mg*2临床/上市 上市ap26113ariad二氨基吡碇52990-180mg*1 2 期临床ceritinib/ldk378/ 色 瑞 替尼alectinib/ch5424802pf-06463922诺华罗氏辉瑞二氨基吡碇四环吲哚 苯并（b）咔唑558483406750mg*1300mg*275mg*1上市上市1/2 期临床2、有效率比较药物名称 crizotinib/ 克唑替尼入组病人alk 阳性orr50% （n=136）61% （n=190）pfs

2、9.8 月11.2 月入脑能力无ap26113 crizotinib 耐药69% （n=51）10.9 月很强ceritinib/ldk378/ 色 瑞 替尼crizotinib 耐药54.5% （n=163） 7.4 月强alectinib/ch5424802alk 阳性crizotinib 耐93.5% （n=46）54.5% （n=47）12 月4 月药59.5% （n=37）5 月强crizotinib 耐药pf-06463922 crizotinib 耐药缺数据，注缺数据很强注：一位克药耐药病人服用 6 天的 pf-06463922（75mg 每天）后，8*7cm 的肺部肿 瘤缩小到

3、 2*1*3.2cm。3、副作用比较（1）crizotinib/克唑替尼在研究 a 和 b 中，有局部晚期或转移 alk-阳性 nsclc 患者连续接受 crizotinib250mg 口服每天 2 次。其 中 255 例患者可得到 1-4 级不良反应资料，在研中断，和在研究 a 和 b 中分别 13%和 19%患者持续长于 2 周。在研究 a 和 b 中分别 44%和 29%患者减低剂量。在研究 a 中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为 6%和在研究 b 中为 3%。跨越两项研究最常见不良反应(25%) 为视力障碍,恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便 秘。在两项研究中 3-4 级不良反应包括

4、alt 增加和中性粒细胞减少至少 4%患者。在 397 例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45 例患者死亡发生在研究药物末次剂量 28 天内。10 例(2.5%) 患者死于研究药物首次剂量的 28 天内。死亡原因包括疾病进展(32 例患者)，呼吸事件(9) ， 和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2) ，ards(1)，呼吸困难(1) ，肺炎(1)，脓胸(1) ，和肺出血(1)。 其它死亡原因包括脓毒性休克，dic,心血管事件，和由于未知原因死亡(各 1) 。大于或等于 2% 患者中严重不 良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。临床试验中 xalkori 曾伴有严重，危及生

5、命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究 a 和 b 频数 4/255(1.6%) 患者。所有这些病例发生在开始治疗后 2 个月内。（2）ap26113一 期临床中最常见的 12 级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的 34 级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4% ），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。二 期临床中主要的副作用是恶心(38%), 乏力(34%)和腹泻(32%)，3 级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力(3%),腹泻(2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。26 名服用 180mgap26113 的病人有 3 名在第一个疗程出现早发性肺部

6、症状，之前在 120mg 组发生过， 但概率更低，在 90mg 及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，ap26113 的剂量暂时调整到 90mg 每天（一周）。 如果病人吃 180mg 每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到 90mg 每天一周时间， 再回到 180mg 每天的剂量。（3）ceritinib/ldk378/色瑞替尼用 zykadia 治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性 ild/肺炎。在研究 1 中，255 例用 zykadia 治疗患者 4% 中报道肺炎。在研究 1 中 3% 患者中报道 ctcae3 或 4 级 ild/ 肺炎，和 1 例患者(0.4%)

7、报道致命 性 ild/ 肺炎。在研究 1 中 1%患者由于 ild/ 肺炎终止 zykadia。在 59% 用 zykadia 治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少 10%患者报道最频繁不良反应，导致剂 量减低或中断为：alt 增加(29%)，恶心(20%) ，ast 增加(16%)，腹泻(16%) ，和呕吐(16%) 。在研究 1 中报道 2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ild/ 肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用zykadia 治疗患者中 5% 患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4 例患者)，呼吸衰竭，ild/ 肺炎，气胸，胃出血，一 般身体健康状况恶化，肺结核，心包

8、填塞，和脓毒血症(各 1 例患者)。用 zykadia 治疗患者 10%发生由于不 良反应终止治疗。在研究 1 中 1% 或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ild/肺炎，和食欲减退。用 zykadia 治疗患者发生 2% 或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17% ；包括感觉异常，肌肉 无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变， 肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9% ；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍 accommodationdisorder，老花眼，或视力下降)，qt 间期延长(4%) ，和心动过缓(3

9、%)。（4）alectinib/ch5424802致命性间质性肺炎（ild ）：1.7%，血中胆红素增加（36.2% ），味觉异常、皮疹（34.5% ）,血肌酐增 加（31.0%），ast 增加（32.8% ），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7% ），消化道穿孔（频 次未明），其它常见副作用（20% 以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸 道感染、乏力、alt 增加、碱性磷酸酶（alp）增加；（小于 10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、 手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、 麦粒肿、黄

10、斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、qt 间期延长、心动过缓等。 （5）pf-06463922缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。4、 alk 耐药情况5、 靶点比较alk 耐药crizotinib ap26113 ceritinib alectinib pf-06463922l1196m（最常见） g1269a（较常见） s1206yg1202r1151tinsl1152rc1156yf1174li1171t缺数据v1180lros1 耐药 缺数据g2032r 6、使用顺序（仅供参考）alk 阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用 crizotinib ，脑转或者脑 转复发病人可选用 alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯 汀）化疗，或者选用 ap26113 或者 ceritinib ，最后考虑使用 pf-06463922 。pd-1 免疫治疗也值得考虑。已经有少量数据显示：ap26113（体外数据）和 ceritinib（人体临床数据）可 以对付 alectinib 耐药；ap26113 的临床组里有 2 名 ceritinib 耐药并脑转病人，脑 部转移缩小，肺部稳定。ros1 阳性病人，crizotinib 耐