1型糖尿病的发病原因

1、1 型糖尿病的发病原因1 型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病 因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛 B 细胞的选择性破坏所致。遗传因素(1)家族史： 1 型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报 告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为 4%11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%11%;同卵双生子 1 型糖尿病发生的一致性不到 50% 。以及(2)HLA 与 1 型糖尿病： 人类白细胞抗原 (HLA) 基因位于 第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由I、 H、ID3类基因编码。I类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C 和其他一些功

2、能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存 在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给 CD8 的 T 淋巴细胞；H类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和 HLA-DP3 个亚区，分别编码 DR 、DQ 和 DP 抗原，存在于 成熟 B 淋巴细胞及抗原递呈细胞表面， 负责递呈抗原给 CD4 细胞；川类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶 性蛋白，如 C2C4A 、C4B 、肿瘤坏死因子 (TNF) 和热休克蛋 白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体 (MHC)限制，参与 T 淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用， 自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免 疫

3、反应等多个方面均具有重要作用。 可见， HLA 在许多自身 免疫性疾病包括 1 型糖尿病的发生有相关性。现已证实某些 HIA 与 1 型糖尿病的发生有强烈的相关性。 在一个有 1 型糖尿病的家族中，相同 HLA 抗原的兄弟姐妹 发生糖尿病的机会为 5%10% ,而非HLA相同的兄弟姐妹 发生糖尿病的机会不到 1% 。在高加索人口中， 95%1 型糖 尿病患者拥有 HLA-DR3 或 HLA-DR4 ，而非糖尿病者为 45% 50%;HLA-DR2 对避免 1 型糖尿病的发生有保护作用。 HLA-DQ 基因是 1 型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B 细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告

4、在伴有 1 型糖尿病 HLA-DR3 的病人中，几乎 70% 发现有 HLA-DQw3.2 ，而保护基因 HLA-DQw3.1 则出现在 DR4 对 照者。研究发现如果两个等位 DQ3链的第57位被天门冬氨 酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点 均为非天门冬氨酸则对 1 型糖尿病强烈易感， HLA-DQA1 链 第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA- DQ3 1链57 位为非天门冬氨酸纯合子和 HLA-DQA1 链 52 位精氨酸 纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQ3链的45 位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为 DQw3.2 而不是 DQw3.1 。上述发现

5、可能解释 HIA-DQ 和 HLA-DR 位点的联 合出现较单独出现表现对 1 型糖尿病有更高的危险性。HLA 与 1 型糖尿病亚型：按照 HLA 表现型对 1 型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA 表现为 HLA-DR3/DR3 将导致原发性自身免疫疾病， 而 HLA-DR4/DR4 代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继 发性自身免疫反应。伴有 HLA-DR3 的 1 型糖尿病常合并存 在其他自身免疫性疾病 （如肾上腺皮质功能不足、 桥本甲状腺 炎等 ），并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4 的1 型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多 见

6、，起病年龄较轻。有报告745例119岁起病的1型糖尿 病患者，根据 HLA 分型显示： HLA-DR3 患者较 HLA-DR4 患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。 环境因素1 型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。 常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹 病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒 及 Epstein-Barr 病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感 性或抵抗性可能由先天决定。若两个人（如同胞兄弟或姐妹 ）暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高， 然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的 遗传易感因素的差异

7、。 易感性可能意味 B 细胞对某一病毒特 定剂量的敏感性 ;或对某一表达在 B 细胞病毒抗原或轻微 B 细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。最近有一些研究报告出生后 3 个月内用牛奶或牛奶制品 配方喂养的儿童发生 1 型糖尿病的危险性较高，引起不少关 注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因 素之一，如牛血清白蛋白，已在大多数 1 型糖尿病患者体内 检测到针对牛血清蛋白的抗体， 该抗体能与胰岛 B 细胞溶解 物中的分子量 69000 蛋白质发生沉淀。 抗体的产生被认为是 由于婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环，被当成外来抗 原诱导体液免疫产生。胰岛 B 细胞 69

8、000 蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应， 最终导致B细胞破坏。另2种蛋白为B乳球蛋白和酪蛋白， 亦被认为是 1 型糖尿病的独立危险因素。也有推测应用较高 热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高 和胰岛 B 细胞抗原递呈作用增强。 但也有认为牛奶与 1 型糖 尿病的关系不明确，有关牛奶蛋白作为 1 型糖尿病的始发因 素仍有较大的争论，有待更进一步研究。遗传 -环境因素相互作用遗传和环境因素对某个体 1 型糖尿病发病的影 响程度不一。 有关环境因素如何启动胰岛 B 细胞的自身免疫 反应过程仍不完全清楚，一般情况下，人类 l 型糖尿病需要 易感性的遗传背景，即一些环境物质诱发具有遗传易感

9、性个 体 B 细胞发生自身免疫。 假说：一旦环境因素对 B 细胞的损 害超过个体遗传决定的 B 细胞损害的耐受程度， 此时便发生 1 型糖尿病。环境因素通过释放细胞因子如白介素 -1(IL-1) 或肿瘤坏 死因子-a (TNF- a )等特异或非特异性损害B细胞。遗传因素 起到允许作用和决定 B 细胞最初损害自身免疫启动的易感性。 罕见的情况是： 特异性 B 细胞毒物质跨过自身免疫导致 B 细 胞大量受损。比较常见的情况是：反复的 B 细胞损伤在遗传 易感的个体中诱发继发性抗 B 细胞自身免疫 ;如此自身免疫 亦可能在无环境因素的参与下而自发发生。 B 细胞死亡的最 终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或NO对B细胞的破坏。2 型糖尿病的病因不是十分明确，现一般认为是具有强烈的 遗传或为多基因遗传异质性疾病，环境因素有肥胖、活动