老年人骨髓增生异常综合征

1、13老年人骨髓增生异常综合征概述骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于多能造血干细胞的恶性克隆性疾病。主要特 征有：血细胞发育异常，表现为骨髓无效和病态造血；恶性克隆保留一定程度的分化潜(AML)。力，且增生比较缓慢：部分最终转化为急性白血病，主要是急性骨髓性白血病发病原因MDS的病因尚不明确，但可能与接触苯、接受烷化剂治疗、电离辐射等有关，有的可 从再障或阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）发展而来。MDS的发病机制至今尚未形成完整的理论。30% MDS有ras基因突变，位点的突变导致ras基因激活，从而使某些细胞发生恶性转化，产生异常蛋白，并通过干扰细胞分化过 程而使细胞代谢异常。部分病例有

2、C-fas基因突变，C-fas基因产物是 M-CSF受体，受体MDS。缺陷可影响骨髓对造血生长因子的增生反应，促进异常克隆的生长，最终发展成为近年研究认为，MDS与造血细胞凋亡异常有关，由于凋亡基因的过度表达，或抗凋亡 基因的减少或缺乏，致造血干细胞在增生、分化过程中过早、过度凋亡，形成骨髓无效性造血。MDS的发病为多阶段性，临床所见MDS的不同表现可能与其处于不同发展阶段有关。 1982年FAB协作组将MDS分为5型：难治性贫血（RA）;伴环形铁粒幼细胞增多的难治 性贫血（RAS）;原始细胞过多的难治性贫血（RAEB）;转变中的原始细胞过多难治性贫血RA、（RAEB-T）;慢性粒单核细胞白血

3、病（CMML）。事实上，MDS可能只有早期、中期、晚期之 分，而无型别之分，各型相互间有密切的联系，某些MDS患者可经历典型的由RA9 RAE& RAE&AML的连续转变过程。 CMML可看作是伴有周围血单核细胞增多的特殊亚型，MDS的分型实际上可能是同一疾病的不同分期。发病机制用细胞遗传学技术发现 50% MDS患者有染色体核型异常，且多个细胞有同样的异常 核型。葡萄糖-6-磷酸脱氢酸（G6PD）同工酶研究进一步发现 MDS病人血细胞只有 A型G6PD 同工酶，而成纤维细胞和上皮细胞同时含A、B两型。限制性片断长度多态性 （RFIP）分析也显示MDS为克隆性细胞增生。大量证据表明，MDS是一

4、组由1个异常的造血干细胞衍生的克隆性疾病，甚至有人认为是恶性克隆性疾病。目前认为 MDS发病机制是由于上述可能的病因引起多能造血干细胞的癌基因异常表 达，致使由其所决定的相应蛋白质出现异常合成，进而影响到该细胞的增殖与成熟的调控， 呈现出肿瘤克隆性扩展，造成骨髓多能干细胞池的损害，从而导致骨髓的2种乃至3种细胞系同时存在增生异常与病态造血，以及外周血2种或3种细胞系列同时减少。这一肿瘤克隆性扩展所造成的主要病理生理变化为无效造血，这是造成血细胞减少的 主要原因。即骨髓内原始与较幼稚各种前体细胞的成熟缺陷DNA合成期的细胞占进入细胞增殖周期细胞的比例减少，造血祖细胞和早期前体血细胞的增殖通常仍是

5、正常或甚至是增快 的，从而呈现骨髓增生活跃，但不能积聚形成足够数量的各细胞系列的成熟细胞，导致外周血细胞数量的减少，临床出现贫血、感染和出血等表现。此外，各系细胞寿命的轻度缩短也 是造成血细胞减少的原因之一。RAS患者所表现特点是由于线粒体的原发损害，影响铁的利用和血红蛋白的生成，导致骨髓环形铁粒幼细胞增多。相当一部分 MDS会发展为白血病。体外研究发现，MDS的恶性细胞可以分化成熟，其分裂期细胞和演变成的白血病细胞仍带有原来的异常核型，表明即使在MDS时白血病的克隆已建立，且比正常克隆生长更快，还能成熟。随着时间进展，恶性克隆成熟障碍愈益严重，终至完全不能成熟遂成为急性白血病。国外有人认为一

6、般的白血病与MDS转变的白血病不同，一般的白血病的靶细胞由正常细胞被一次击中”造成突变，并成为惟一存活下来的细胞；由MDS转化来的白血病的靶细胞基因损伤较轻，以致病态造血的干细胞仍能存活且取代了正常造血干细胞，要演变为白血病还需要再次突变。总之，MDS发病机制可能为某些致病因子激活了正常干细胞的某些癌基因，使某个恶 变的细胞(多为髓系干细胞，也可为多能干细胞 )克隆性增生成为 MDS，有的病例由于此恶 性克隆逐渐不能成熟并发展至完全不能成熟，遂成为白血病，这种白血病与一般的白血病不同。症状约50%患者在初诊时无症状；约30% MDS患者因贫血而主诉乏力、头昏 ；部分患者由 于粒细胞或血小板减少

7、及功能缺陷而引起反复致感染及出血。肝、脾肿大较常见，多为轻度肿大，部分患者淋巴结肿大，少数有胸骨压痛。MDS的早期诊断比较困难，主要依据在周围血细胞减少和骨髓增生活跃的同时，伴以 三系细胞的病态造血。但病态造血并非MDS所特有，其他多种血液疾病也可出现此种异常， 故诊断MDS应慎重。必须除外其他伴有病态造血的疾病如慢粒、骨髓纤维化等，还应排除 红系增生疾病如溶血性贫血、巨幼红细胞贫血等。检杳血象(1) 90%以上病例 Hb10%对诊断有帮助，可见巨大血小板。细胞化学粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性明显下降，POX活性降低，红细胞糖原染色常阳性，骨 髓铁及铁粒幼红细胞升高，常出现环形铁粒幼红细胞。

8、细胞遗传学原发性MDS患者40%70%有染色体异常，其常见的改变为染色体的缺失或增多, 如 5q-、7q-、+8 等。骨髓细胞培养显示集落减少、流产或无生长、丛增加，丛集落比例增高。免疫学检查外周血可有T辅助细胞(Tb)减少，T抑制细胞(Ts)正常或轻度升高，Th/Ts比例降低， NK细胞减少及功能不良，约1/3患者多克隆免疫球蛋白升高。骨髓活检：可见红系前体细胞成熟障碍，幼稚前体细胞异常定位(ALIP)即35个以上原始与早幼粒细胞聚集成簇位于小梁间区和小梁旁区，ALIP阳性的MDS转化成白血病的可能性大。治疗由于MDS具有较高向AML转化的风险，治疗难度较大。目前尽管治疗方法很多，但 尚未取

9、得突破性进展。本病治疗应根据FAB分型有区别地进行。支持治疗成分输血和抗生素的应用，防治感染和出血，并使患者血红蛋白水平维持在一定水平, 同时注意防治继发性血色病。诱导分化治疗主要适用于MDS-RA及RAS患者。(1) 维A酸(维甲酸)：已成功应用于 AML-M3的诱导分化，治疗MDS也取得一定疗效， 剂量20100mg/(m2 - d)，持续3个月以上。(2) 1 , 25(OH)2D3及其衍生物：该类药物与靶细胞核上维生素D受体结合，调节DNA的复制和翻译，促进细胞分化。齐憧2呃/d，连用420周，部分患者有效。新近合成的1 , 25(OH)2D3的衍生物1 , 25(OH)2-16烯-2

10、3烯-D3的促分化作用更强，而高血钙反应减弱， 其疗效可能更好。(3) 干扰素：主要用于 RAEB、RAEB-T，但临床应用疗效不满意。(4) 5氮杂-2-脱氧胞核苷(5-Aza-c)及六甲撑双乙酰胺(六亚甲双乙酰胺)：将肿瘤前体细胞的诱导分化剂应用于MDS是一个很吸引人的治疗策略，六甲撑双乙酰胺(HMBA)2024g(m2 -d)静滴，10天为1个疗程，可使部分患者获得CR，但由于其非选择性地抑制前体细胞生长而产生很强的骨髓抑制;5-Aza-c在低浓度时抑制 DNA甲基酶活性，导致胞嘧啶残基的低甲基化，从而导致原先静止的基因激活，诱导异常细胞向正常分化，临床试验75mg/(m2 d)，皮下注

11、射，连用7天，可获得较高的血象改善率 (66%)，降低或延缓 MDS转化为AML，改善生存质量及延长生存期。(5) 诱导分化剂联合应用：体外实验表明诱导分化剂与小剂量DNA合成抑制剂，联合应用具有协同作用，能明显提高抗细胞增生及促其分化的作用，但临床应用效果并不甚理想。化疗主要适用于MDS-RAEB及RAEB-T之患者。(Ara-c)可细胞诱导分化，但目前认为其 21天，部分有效。阿柔比星(阿克拉霉0.51.0mg/d , 1015天为1个疗程,(1) 单一小剂量化疗：既往认为小剂量阿糖胞苷 治疗机制仍为细胞毒作用，1020g/(m2 -d)，连用素)314g/(m2 -d), 710天1个疗

12、程，和三尖杉碱 但完全缓解率均不高。(2) 联合化疗：由于老年 MDS患者难以度过联合化疗所致的骨髓抑制期，易发生治疗 相关死亡和多药物耐药，因此一般认为联合化疗对老年MDS患者并不适宜。造血生长因子造血生长治疗 MDS的机制是刺激残存的正常造血祖细胞；诱导分化转化中的造血祖细MDS胞;增加转化的造血细胞对化疗药物的敏感性；加速化疗后的造血细胞再生。目前用于治疗的有 G-CSF、莫拉司亭(GM-CSF)、IL-1、IL-3、IL-6和EPO等。对 MDS主要作用是 提高外周血中性粒细胞、血小板和血红蛋白水平，减少感染、出血及输血量。关于治疗后是否促进白血病的问题目前尚无发定论。多种生长因子联合

13、应用，将产生 治疗上的协同作用。维生素和激素类(1)维生素B12和叶酸：对大多数 MDS患者无效，大剂量维生素B6(100600mg/d)对部分RAS型患者有效。(2)雄激素：达那唑600mg/d，连用3个月，可使近半数患者血象有不同程度的改善, 症状好转。(3) 糖皮质激素：对部分 MDS患者可能有效、可以改善贫血，但不良反应较大，易致 感染，对高危 MDS患者一般无疗效。条件表2 MDS的诊断标准一、必要条1持续（月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L ）;中性粒细胞（ANC 15%3原始细胞：骨髓涂片中达 519%4染色体异常（参考表 6）（用于符合必要标准，未达确定标准，临

14、床呈典型MDS表现者）三、辅助标1流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA （人类雄激素受体）分析，基因芯片谱型或点突变（如 RAS突变）3骨髓或/和循环中祖细胞的 CFU集落（集簇）形成显著和持久减少当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体异常，病态造血10%，原始细胞比例4%等，而临床表现高度疑似 MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标 准的检测（见表2），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为 高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归

15、为意义未明的特发性血细胞减少症(idi op athic cytopenia of un determ ined sig ni fica nee.ICUS ），定期检查以明确诊断。其他血液疾病再生障碍性贫血 与MDS鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高,外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而 无上述异常。再生障碍性贫血一般PNH也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现少，Flaer可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。CD55+、CD59+ 细胞减Coombs试验阳性和流式细胞术自身抗体导致的全血细胞减少

16、，也能见到病态造血，能检测到造血细胞相关自身抗体，而且应用糖皮质激素、 免疫抑制剂常于短期内出现较好的治疗反应。（5）甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和病态造血，但甲状腺功能检查异常。（6 ）实体肿瘤也可出现全血细胞减少和病态造血，可行相关检查排除。支持治疗包括输血、促红细胞生成素（Epo）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF ）或粒-巨噬细胞集 落刺激因子（GM-CSF ）。为大多数高龄 MDS、低危MDS所采用。支持治疗的主要目的是 改善MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。1输血营养不良、出血、除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如 溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素

17、均应得到处理。一般在Hb60g/L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需 氧量增加，可放宽输注，不必Hb100人9儿。不推荐MDS常规使用抗生素预防感染治疗。5促红系生成治疗Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减量 G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。ATG单药或联合环孢素进行 危/中危-1患者，或者骨髓低增生， 伴染色体-7或者复杂核型者使用免疫抑制治疗（1ST）1ST选择以下患者可能有效：无克隆性证据的5% ,1ST与

18、最佳支持治疗生存期相当。对于 MDS采用抑近有前瞻性随机对照的研究发现 制T细胞功能的治疗需慎重。免疫调节治疗免疫调节药物（IMiDs ）沙利度胺（thalidomide ）治疗后血液学改善以红系为主，疗效持久，但中性粒细胞和 血小板改善罕见。尚没能够证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差。来那度胺（lenalidomide ）对染色体 5q-异常者效果很好，但是标准剂量（来那度胺 10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展，促进转白。建议5q-患者先使用Epo ,无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和过程中检测染色体和p53

19、的突变情况。表观遗传学修饰治疗-脱氧胞苷（Decitabine，地西他滨）可降低细胞内DNA总体甲基化程度，并引发基因表达改变。两种药物低剂量时有去甲基化作用，高剂量时有细胞毒作用。阿扎胞苷和地西他滨在MDS治疗中的具体剂量方案仍在优化中。高危MDS患者，是应用去甲基化药物的适宜对象；对于低危患者并发严重血细胞减少和/或输血依赖，也是去甲基化药物治疗的合适对象。疗程增加可提高 AZA或地西他滨治疗有效率。5-阿扎胞苷（Azacitidine , AZA ）和 5邛阿扎-21阿扎胞苷（AZA）MDS中高危患者应用 AZA 75mg/m2皮下注射或静脉输注共 7天，28天为1疗程为 目前推荐方案。

20、MDS患者向AML转化AZA可明显改善患者生活质量，减少输血需求，明显延迟高危 或死亡的时间。即使患者未达 CR , AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情无进展的前提下，AZA治疗6个疗程无改善者，换用其他药物。2地西他滨地西他滨推荐方案为每天20mg/m2静脉输注，共5天，4周1疗程。多数患者在第2疗程结束起效，并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西 他滨34疗程若无效再考虑终止治疗。细胞毒性化疗高危组尤其原始细胞增高亚型的 MDS预后相对较差，开始宜行类同于 AML的治疗， 完全缓解率 40-60%，但是缓解时间短暂。年老者常难以耐受。年轻（ 60岁的患者对化疗耐受较

21、差。造血干细胞移植类别表 10 IWG疗效标准疗效标准（疗效必须维持周）完全缓解骨髓：原始细胞5%且所有细胞系成熟正常应注明持续存在的病态造血 外周血: 血红蛋白：110g/L中性粒细胞：1.0 X10A9/L血小板：100X109/L原始细胞0%部分缓解外周血绝对值必须持续至少 2个月其它条件均达到完全缓解标准（凡治疗前有异常者），但骨髓原始细胞仅较治疗 前减少50%,但仍5%不考虑骨髓细胞增生程度和形态学骨髓完全缓解骨髓：原始细胞 5%且较治疗前减少50%外周血：如果达到血液学改善（HI）,应同时注明疾病稳定未达到部分缓解的最低标准但至少8周以上无疾病进展证据血液学改善（疗效必须维持8周）

22、红系反应血红蛋白升高 15g/L（治疗前110g/红细胞输注减少，与治疗前比较，每 8周输注量至少减少 4个单位。仅治疗前血红蛋白 90g/L且需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估。血小板反应治疗前血小板计数 20X10A9/L者，净增值 30X10A9/L;(治疗前V100X 1或从V20X 109/L增高至20X 109/L且至少增高 100%0/L)中性粒细胞反应增高100%以上和绝对值增高0.5 X10A9/L(治疗前1.0 X10/L)骨髓增生异常综合征的饮食要注意哪些?现在我们对我们的身体关注不如对我们的工作关注的多， 所以我们现在的身 体很容易受到侵犯，液病医院专家提醒大家，对

23、于骨髓增生异常综合症疾病来给 我们的伤害是相当大的，我们千万不可忽视了，而对于患者来说一定要积极的配 合治疗还要有一些护理工作来辅助治疗，才可以达到最佳的效果。1、生冷类忌口是每个骨髓增生异常综合症患者都应该做到的事情，主要忌食的主要包 括一些水果和生冷蔬菜等凉性食物，同时患有胃炎、胃及十二指肠溃疡、水肿等 病人也应忌食。由于此类食物性偏冷，具有清热解毒之功，因此出现发热、便秘、 咽炎及出血的人可以食用。溃疡病和慢性胃炎不要吃李子、杏子和桃子；气管炎、 支气管炎扩攻、肺脓疡和溃疡病不要吃柿子，血液病病人要依据自已的肠胃状况 要慎用“生冷类”食物。2、辛辣类蒜、骨髓增生异常综合征患者在饮食方面可

24、根据自己的实际病情来进行调理，有 适当的禁忌也是好的，不可以吃辣椒、葱、蒜、酒等，由于这些食物性辛热、具 健胃之功，可适用于调养脾胃虚寒、寒泻等患者食用。疔疮热毒、胃痛等病人不 要吃辣椒、胡椒、大蒜等食物；风疹、皮肤瘙痒者须忌食生姜、韭菜、葱等食物； 而贫血者还需忌食萝卜。3、海腥类内河鱼、虾、 乌贼和鱿鱼骨髓增生异常综合症患者还不可以吃一些海鲜之类的食物，如果对这些没有 禁忌的话，很有可能会加重病情，所以不能吃的食物主要包含带鱼、 蟹等水产品类食物，病毒性肝炎和糖尿病等疾病患者不可以吃海鳗、 等食物；过敏性皮炎、支气管哮喘患者应忌食海藻、海带、紫菜等。4、发物类在我们生活中吃的一些发物类食物

25、也是患者不可以吃的， 这是因为这些发物 类食物可能会引起患者病情加重或者是诱发旧疾，所以不要吃芥菜、南瓜、公鸡 和海腥类等食物，关于荨麻疹、暴发火眼、一切外科疮疡等病人都应忌食。病毒 性肝炎、阻塞性黄疸和脚气病等病人都应忌食南瓜；哮喘等患者应忌食豌豆及芥 菜等食物。这类食物偏热，有出血倾向的患者要慎用。骨髓增生异常综合症病人首先注意营养合理调配饮食，对肉类、蛋类、新 鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。1、供给易消化吸收的蛋白质食物，如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等，可提高机体抗癌力。其中牛奶和鸡蛋可改善化疗后蛋白质紊乱。2、进食适量糖类，补充热量。由于化疗可使其体内的糖代谢遭到破坏，糖 原急剧下降，血

26、液中乳酸增多，不能再利用；而且胰岛素功能不足加重。所以在化疗期间补充葡萄糖的效果较好，另外宜多吃蜂蜜、米、面、马铃薯等含糖丰富 的食物以补充热量。3、多吃有抗癌作用的食物，如甲鱼、蘑菇、黑木耳、大蒜、海藻、芥菜及 蜂皇浆等食物。4、维生素A和C有阻止细胞恶变和扩散，增加上皮细胞稳定性的作用，维生素C还可防止化疗损伤的一般症状，并可使白细胞水平上升。维生素E能促 进细胞分裂，延迟细胞衰老，维生素B1可促进患者食欲，减轻化疗引起的症状。因此，宜多吃富含上述维生素的食物，如新鲜蔬菜、水果、芝麻油、谷类、豆类 以及动物内脏等。5、进行化疗的患者，宜少量多餐，可进食凉食、冷饮，但有寒战的患者, 则宜食用热性食物。鼓励进食易消化和清淡食物。特别是化疗期间嘱患者须多饮 水，以稀释尿液，防止高浓度尿酸析出而发生结石。6、饮食多样化，注意色、香、味、形，以促进患者食欲；烹调食物多采用蒸、 煮、炖的方法。7、有咀嚼、吞咽、消化吸收困难及特殊营养素缺乏者，可根据情况给予不 同饮食及补充所缺乏的营养素，必要时给予复方营养要素饮食，以增加患者抵抗 力，促进机体康复，提高生活质量。1、辛辣类的食物是很多疾病都需要禁食的，如果