血管紧张素转换酶2与高血压

1、血管紧张素转换酶2与高血压天津大港汕田总医院芳华社区服务站张芳300280摘要:肾素血管紧张素系统(RAS)就是人体经典得循环调节系统，通过对心脏、血管、肾脏得 调节维持机体水、电解质及血压得平衡，就是人类生理功能得一个重要调节机制。它得过度 激活就是高血压与其她心血管疾病发展得重要决1因素,血管紧张素转换酶2与血管紧张素 转换酶一样参与肾素2血管紧张素系统中血管紧张素得代谢。它通过将血管紧张素II水解成 血管紧张素127对抗血管紧张素转换酶2血管紧张素II代谢轴，就是平衡肾素2血管紧张素 系统内部调节得另一血管紧张素代谢通路。这种系统得内部调节在调节心血管系统活动中超 重要作用，其平衡得破坏

2、与高血压等相关疾病得发生发展密切相关,通过调节血管紧账素2来 治疗高血圧及并发症可能就是本世纪高血压治疗学上得新靶点。本世纪初发现得血管紧张素 转换酶 2 angiotensin?converting enzyme 2,ACE2)就就是RAS研究史得一个新事件。这个发现使人们对RAS有了更 多、更深入得认识。ACE2已成为一个新得疾病标志物与药物治疗得新靶点，本文将ACE2与 高血压得关系综述如下。关键词：血管紧张素转换酶2,血管紧张素，高血压，1、A(：E2得生物学特性1、1ACE2得发现及其生物学功能生理状态卞,RAS通过与其它系统网络间得相互作用对水、 电解质以及血管收缩等作用维持机体正

3、常得心血管功能。病理状态下,$种原因导致得RAS 过分激活,尤其就是血管紧张素转化酶(ACE)水解血管紧张素1( angiotensin I ,Ang 1 )生成血管 紧张素II (Angll)增多，就是造成许多心血管疾病得重要原因，血管紧张素转化酶抑制 (angiotensin2convertingenzymin2hibitor,ACE I)与血管紧张素II受体I型拮抗剂在临床上得有 效应用正说明了这一点,由于此两类药物得诸多优点，因此认为它们就是本世纪治疗心血管疾 病得一大进展。但人们对RAS得研究并没有停止不前,2000年,DONOGHUE等与TIPNIS等 分别从人淋巴瘤与扩张性心脏病

4、心力衰竭病人左心室组织得cDNA文库中克隆出ACE得同 源物，分别命需为ACE2打ACEH,现统称为ACE2。ACE2就是单竣基肽酶与ACE二肽酶不同, 水解底物时只将肽链C端得一个氨基酸残基切下，Ang【与Angll就是其作用底物ACE2裂 解Ang I竣基端得亮氨酸残基，生成血管紧张素129(Angl29)，再由ACE裂解生成血管紧张素 127 (Angl27)，由于Angl29可与Ang I竞争ACE使Angll生成减少，推测Angl29就是内源性 或竞争性得ACE 13,4;另外,Angl町以在中性肽链内切酶或脯氨酰氨基酸内切酶作用下，宜 接生Angl27o ACE2还可以裂解Angl

5、l竣基端得苯丙氨酸残基，直接生成Angl27o ACE2水解 Ang II生Angl27得效率就是水解Ang I生成Angl29得400多倍。这提示ACE2得主要生 物学功能就是水解Ang II生成Angl27oAngl27通过其特异性受体(为Mas原癌基因编码得G 蛋白耦联受体)6发挥生物学作用。Angl27具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增 殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮、促细胞凋亡、促进伤口愈合等作用。这些 研究提示ACE22Angl27轴就是RAS内部ACE2Ang II轴得一个负性调节轴。这两个轴得相互 制约、相互调节对心血管功能起重要作用，这说明机体各系统内存在

6、自我调节功能、1. 2 ACE2分布与ACE相比,ACE2得分布具有组织特异性,ACE2 mRN主要在心脏、肾脏、翠 丸表达，像ACE 样,ACE2 mRNA在内皮细胞与少量得血管平滑肌细胞中表达;在肾脏,ACE2 mRNA主要分布在肾小管内皮附近。TIPNIS等对15种人体组织研究发现,ACE2除了在上 述组织中高表达外，在结肠、小肠与卵巢中度表达。HARMER等用全定量逆转录PCR(QRTPCR)法对3例健康供体得72种不同组织进行检测，结果显示,ACE2 mRNA除在心脏、肾脏 与睾丸组织高表达，胃肠道组织表达亦很高，尤克在空肠与十二指肠组织表达最高，在肺脏、肺 动脉、前列腺、中枢神经系

7、统与淋巴组织中中度表达。她们推测这一结果与以往研究不同得 原因就是:以往研究得胃肠逍组织就是在手术中或研究对象死亡后得到得，检测时间得延迟可 能造成组织变性与mRNA完整性被破坏。1、3ACE2抑制剂及作用底物HUANG等8发现,ACE2抑制剂通过竞争性抑制与非竞争性抑制在体内发挥稳立抑制作用，且 不被ACE2水解,不抑制ACE活性。所以，它对ACE2得抑制作用具有特异性。应用ACE2抑制 剂可能有助于升高血压，尤其在盐负荷或高肾状态下,ACE2底物除ACE、Ang II外,还包括 apelin 213,apelin 236、强啡肽A 1213).去精氨酸 缓激肽、运动升压素等。这说明 ACE

8、2也与其它系统间存在网络调节。VICKERS等9研究这些底物得水解过程时发现,几乎所 有ACE2底物得水解部位均位于Pro 口疏水氨基酸之间得肽键，并且这些底物都具有心血管活 性效能。如apelin 13具有正性肌力，促进摄水与降低血压得作用;运动升压素具有抗利尿打 升高血压等作用,ACE2能通过这些底物多角色、多途径地参与血管功能调节。2 ACE2与高血压Crackower等10发现，在高盐喂养得Sabra大鼠(SBH/y)、自发性高血压大鼠(SHR )以及 易卒中型SHR SHRSP) 3种不同类型得高血压大鼠中,ACE2mRNA得表达与ACE2蛋白水平均 有明显降低,下降得程度与血压呈负

9、相关。因此认为ACE2基因可能就是高血压大鼠模型X染 色体上数量性状遗传位点(QTL)得候选基因,影响高血压复杂表型得表达。研究还发现,6个月 得ACE2基因敲除(ACE2-/-)雄性小鼠血压下降，心肌收缩力减弱;而6个月得ACE2-/-雌性小鼠, 尽管其心肌收缩力减弱，但血压并没有下降，说明ACE2对血压得影响与性别相关，这可能因为 ACE2基因位于X染色体，而雌性有2条X染色体，因此ACE2对雌性小鼠得血管张力影响更大。 Igase等11还发现血管紧张素III型(21 )受体拮抗剂对自发性高血压大鼠胸主动脉与颈总 动脉ACE2 mRNA得表达有不同得影响。Olmesartan治疗两周后，血

10、压下降，胸主动脉ACE2 mRNA表达及ACE2、Ang 127水平增加,但颈总动脉没有类似得变化，认为ATI受体调节通路 町能在调节血皆紧张素得非血压依赖性血管壁得重构方而有着重要意义。最近Gurley等12)发现快速注入Ang H后,(ACE2的)小鼠血浆中AngII得水平比正常小鼠 高3倍;在AngH依赖性高血压模型中,ACE2九小鼠与对照组相比，血压明显升高；严重高血压 得ACE2血小鼠，肾脏中得AngII水平也增高，提示ACE2叮能通过调节AngII得代谢来调Vf血 压。Tikellis等13 最近发现,SHR在出生时，肾脏ACE2得表达与活性都显著增高，在开始出现高血 压时,肾小管

11、ACE2得表达下降,且在成年大鼠中持续降低。在高血压肾病得发展过程中,ACE2 得表达持续下降，但ACE2在SHR肾小球得表达却一直很高。SHR肾脏ACE2表达变化情况在 高血压开始前就已出现，这与RAS在成年高血圧得发病机理中得作用就是一致得。Zhong等14 对中国353 代谢综合征得虑者进行了 ACE2基因A /G多肽性分析，发现ACE2 A /G多肽性打代谢综合征患者得高血压有关。总之，目前发现RAS系统内部调控血压主要通过 两个机制:一条就是通过ACE生成Ang !1超升压作用;另一条就是通过ACE2生成Ang 127,拮抗 AngII得作用起降压作用。当两者得作用失去平衡，则会产生

12、血压得升高或降低。通过调i芋 ACE2活性或表达就是未来控制血压ALL RED等15报道敲除了 ACE2基因得小鼠，其基线血压较正常小鼠高1、33 kPa,且在Ang II静脉灌注下，其血管收缩反应较正常小鼠明显增强，提示ACE2有扩张血管、降低血压得作 用。YAGIL等16认为,ACE2与Ang I 7可舒张血管降低血压，而ACE与Ang 1町收缩血管升高 血压，两者之间保持动态平衡，使血压维持稳泄。作为在血压稳主中发挥关键作用得调节因 f,ACE2作用机制如下。直接对抗ACE仃Ang H。ACE2町直接对抗ACE与Ang II升压路 径，调节血压稳态ACE2不仅能淸除ACE得作用产物Ang

13、 I【，还能对抗ACE对其底物Ang I 得作用3,ll,12o促进Ang I 7得生成。ACE2通过Ang【、Ang H两条独立代谢途径 促使Ang I 7得生成增加，而Ang 1 7通过拮抗Ang II活性13,14,增强缓激肽得活性 与作用,提升缓激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物质得水平5,14,151.维持血管结构与 张力5,10等途径参与血压调控。3、高血压治疗得ACE2策略3、1基因治疗随着分子生物学研究发展，宜接调节系统或组织ACE2表达失衡就是治疗高 血压得有效途径，也就是各种疾病治疗学上得发展方向。有实验结果表明，缺乏ACE2基因得 小鼠，血圧显著升高，并伴有血浆中Angl

14、l浓度明显升高，增加体内ACE2 mRNA得表达可逆 转这种效应17 .有实脸室通过病毒载体可将ACE2基因导入多个细胞系，其成功率达95% 以上，把克隆得内分泌ACE2基因导入人冠状动脉内皮细胞町增加中膜ACE2得活性，与血中 ACE2得分泌量12214 。基础研究还显示,ACE2基因得导入并不能增加心肌肥厚打纤维化, 更有益得就是能增加体内Ang 127浓度，这对心脏、肾脏等器官都有保护作用。可以预见随着 基因导入载体得优化，高血压得ACE2基因治疗将最终会用于临床。3、2多肽类或化学药物对ACE2得直接与间接作用传统得ACEI并不能抑制ACE2,相反，有 得如Iisi2nop ril还可

15、增加ACE2得表达与Ang 127得形成18。不同实验室研尢发现某些 沙坦类药物得降压与抑制血管重构作用与增加局部组织ACE2表达，如坎地沙坦Candesartan) 降压药可降低ACE在盐敏感性高血压大鼠心脏得表达，但可增加ACE2得表达19 J。 Olme2sartan降低血浆中Angll得浓度与增加ACE2表达与提高Ang 127水平有关20。国 内有实验室研究发现仮式维甲酸类10-20 mg/ ( kgday)给予一个月能增加自发性高血压 大鼠组织(心脏打肾脏)中ACE2得表达，并伴有血压下降与降低心脏损害。这说明此类化合物 可能对高血压治疗有潜在得开发价值21。4、展望RAS系统就是

16、高血压得关键环化通过全身及局部受体产生血流动力学改变与大屋细胞因子 得参打而起作用。通过全身及局部受体产生血流动力学改变与大量细胞因子得参与而起作 用。过去我们得研究一直停留在Ang II这一代谢途径，而ACE2得发现让我们认识到RAS系 统中得另一代谢途径ACE2 Ang(l 7) Mas受体轴為ACE Ang II AT I受体轴得相 互作用，导致ACE2参与得RAS比我们之前所认识得更加复杂。并且作为Ang II得反向作用 物质,ACE2在抑制高血压及靶器官保护中起着重要作用,为高血压以及其她相关疾病得防治 提供了新得靶点。血浆Ang II得升高可能就是高血压得始动因素，目前有报道已研制

17、出活性 较强得Ang H抑制剂，并且模拟出ACE2活性位点模型，随着研究得进一步深入，促进ACE2 mRNA表达与提高ACE2活性得药物也将出现，针对ACE2为靶点得药物开发，将对心血管疾 病尤其就是高血压得治疗带来新得希望。参考文献1JDONOGHUE HSIEH E BARONAS E, et aL A novel angiotensin converting enzyme related carboxy peptidase(ACE2)converts angiotensin I to angiotensin19)J. Circ Res,2000,87:EiE9、2TIPNIS S R,

18、HOOPER N M, HYDE R, et aL A human homolog of angiotensin conver ting enzymexioning and functional exp ression as a captopril in sensitive car hox ypep tidaseJ J Biol Chem, 2000,275(43):3323833243、|3DonoghueM, Hsieh EBaronas E, et al、 A novel angiotensin2converting enzymeZrelated carboxy pep tidase A

19、CE2 ) converts angiotensin I to angiotensin2( 129 ) J 、 Circ Res, 2000, 87 ：E12E9、4Syder RA,Wintroub BU、 Inhibition of angiotensin2converting enzyme by des2leu2angiotensinI a potentialmechanism of endogenous angiotensin2coverting enzyme regulation J 、B lochim B iophysActa, 1986, 871:125、5Vickers C,

20、Males R Kaushik V, et al Hydrolysis of biological pep tides by humana ngiotensin2converting en2yme2related carboxy pep tidase J J B iol Chem,2002, 277: Santos RA, Sinoese Silva AC,Marie C et alAngiotensin2(127) is an endogenousligand for the G p rotein2coup led recep torMas J 、Proc Natl

21、 Acad Sci USA,2003,100 (14): 825828263、7 HARMER D, GILBERT M, BORMAN R, et al、Quantitative mRNA expression profiling of ACE2,anovel homologue of angiotensin converting nzynlQp、FEBS Lett, 2002,532(12):107110、8 HUANG L, SEXTON D J, SKOGERSON K, et al、 Novel peptide inhibitors of angiotensinconverting

22、enzyme 2J. J Biol Chem, 2003,278(18):1553215540、9 VICKERS C HALES P, KAUSHIK V, et al、Hydrolysis of biological pop fides by humanan giotensinconverting enzyme related carboxypeptidasep Biol Chem, 2002,27717):1483814843、lOjCrackowerMA, Sarao R, Oudit GY, et al、 Angiotensin2converting enzyme 2 isan es

23、sential regulator of heart function J J、 Nature, 2002, 417 (3): 822282811 IgaseM, StrawnWB, Gallagher PE, et al、Angiotensin II ATI recep tors regulateACE2 and angiotensin2127) exp ression in the aorta of spontaneously hyperten2sive rats J 、 Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005, 289 :H 10132H1019.12

24、Gurley SB,A llred A,Le TH, et ak Altered blood p ressure res ponses and normalcardiac phenotype in ACE22null mice J J. Clin Invest, 2006,116(8) : 221822225、13 Tikellis C, CooperME, B iaikowski K, et aL Developmental axp ression of ACE2in the SHR kidney、A role in hypertension J)、Kidney Intern, 2006,

25、70 (1): 34241、14 Zhong J , Van 乙L iuD, et alAssociation of angiotensin2covQrting enzyme 2 geneA /G polymorphism and elevated blood p ressure in Chinese patientswith meta2bolic syndrome J 、 Lab ClinMed, 2006,147 2): 91295、15 ALLRED A J, DONOGHUE M, ACTON S, et al、Regulation of blood pressure by the a

26、ng iotensin converting enzyme homologue ACE2J、Am J Nephrol, 20023(3):52A、16 YAGIL X YAGIL C、 Hypothesis: ACE2 modulates blood pressure in the mammalianorganism卩、Hypertension, 2003,41(4):871873、17 Gurley SB,A llred A,Le TH, et al、 Altered blood p ressure responses and normalcardiac phenotype in ACE22null m