氯霉素制药工艺

1、氯霉素的生产工艺第一节概述氯霉素（chloramphenicol）的化学名D-苏式-(-)-N-a-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺。 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149-153。本品在甲醇。乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 氯霉素(14-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的付能，长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症*用约期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。

2、 氯霉素(14-1)发现于1947年，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深人的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。氯霉素(14-1)的化学结构特点是分子中C1和C2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有4种。这4种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型D苏型(或称1R，2R型，14-1)和L苏型(或称1S，2S型，14-2)；另外一对为D-赤型（或称1R，2S型，14-3)和L赤型(或称1S，2R型，14-4)。未经拆分的苏型消旋体即为合霉素，抗菌活性为氯霉素(1)的一半现已

3、不用。药典收载的本品为D苏型(1)，其他三种立体异构体均无疗效。近年来，由于氯霉素(1)本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素(1)的临床应用受到一定的限制。但是，由于氯霉素(141)的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。本品的片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等均收载在删年版的中华人民共和国药典(第二部)。第二节 合成路线及其选择 从氯霉素(1)的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C1及c3上各有一个经基，c2上有一个二氯乙酰胺基。基本骨架的构成可以有多种组合方

4、式，但综合各方面因素考虑主要有下面两种： 具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。因为氯霉素 (1)有两个手性碳原于，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究。采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。 要解决氯霉素(1)立体构型问题，应注意以下几点： (1)采用刚性结构的原料或中

5、间体 具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。如使用反式溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。 (2)利用空间位阻效应 如甘氨酸勺1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。 (3)使用具有立体选择性的试剂 应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体碳基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。 下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素(1)的合成路线。2.1以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线2.1.1对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线 (1)对硝基苯甲醛

6、与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，苯环上的硝基，C1上的经基，C2上的氨基也都具备。至于C3上的经基，过羧酸酯的还原得到。合成路线如下：这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C1与C2上所需的经基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff碱(145)的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的碳基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D酒石酸拆分得到单一异构体。这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法

7、。此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。 (2)对硝基苯甲醛与己醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线 对硝基苯甲醛与乙醛进行经羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇然后从反式对硝基肉桂醇(146)出发经加成、环氧化、L酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素(1)。 本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入2个功能基(147)，而且最终产物为符合要求的苏型。这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。2.1.2以苯甲醛为起始原料的合成路线苯甲醛与

8、乙醛反应后再经还原得到肉桂醇(148)，然后经下列过程制得氯霉（141)。这条路线的特点是最后引入硝基这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响使硝基利于进入对位。这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。缺点是合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。2.2以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线2.2.1以乙苯为原料的合成路线 本法的缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越性

9、。 2.2.2以苯乙烯为起始原料的合成路线 （1）从苯乙烯出发经-羟基对硝基苯乙胺的合成路线 在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反应生成氯代甲醚化物(1418)，经硝化反应后，用氨处理得到。-羟基对硝基苯乙胺(1419)，再经酰化、氧化反应，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮(1413)，以后备步与对硝基苯乙酮路线相同。这条合成路线的优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收串高、耗酸少、生产过程安全。缺点是胺化一步收率不够理想。 （2）从苯乙烯出发制成卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线烯烃与醛(通常是甲醛)在酸的催化下生成1，3丙二醇及其衍生物的反应，称

10、为Prins反应，反应的结果不仅在碳链上增加一个碳原于，而且在C1及C3上各引入一个羧基。其步骤如下： 综上氯霉素的合成中间体甚多可根据多方面的因素考虑选择合适的路线。2.3对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程2.3.1对硝基乙苯的制备2.3.1.1工艺原理 在生产上，乙苯的硝化采用浓硫酸与硝酸配成的混酸做硝化剂。在硝化过程中，当局部的酸浓度偏低月有过星的水存在时则硝基化合物生成后即刻能转变为其异构体亚硝酸酪，后者在反应温度升高时遇水分解成酚类。在乙苯硝化制备对硝基乙苯的过程中，还生成二硝基乙苯酚，后者在高温下能迅速分解，如不事先除去，在蒸馏硝基乙苯的末期就会发生爆炸事故。由于二硝基乙苯酚的盐在

11、水中的溶解度不大，故在生产过程中必须注意保证把它全部洗去。二硝基乙苯酚为柠檬黄色，其钠盐为桶黄色，可根据产物颜色的变化来确定是否完全洗净除去。2.3.1.2工艺过程在装有推进式搅拌的不锈钢混酸罐内，先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加人水，控制温度在4045之间。加毕，降温至35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加毕，冷至20。取样化验，要求配制的混酸中，硝酸含量约32，硫酸含量约56。在安全问题上，需特别注意以下几点：浓硝酸是强氧化剂，遇有纤维、木块等立即将其氧化，氧化产生的热量使硝酸激烈分解引起爆炸。浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应注意防护。在配制混酸以及进行硝化反应时，因有大

12、量稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及冷却。如发生停电事故，应立即停止加酸。精馏完毕，不得在高温下解除真空放人空气，以免热的残渣(含多硝基化合物)氧化爆炸。5.3.1.3反应条件及影响因素(1)温度对反应的影响 作为一般规律，温度升高，反应速度加快，这对反应是有利的。但在乙苯硝化反应中，若温度过高会升成大量副产物，严重时有发生爆炸的可能性。乙苯的硝化为激烈的放热反应，温度控制不当，会产生二硝基化合物，并有利于酚类的生成c所以在硝化过程中，要有良好的搅拌和冷却，及时把反应热除去，以控制一定的温度使反应正常进行。(2)配料比对反应的影响 为避免产牛二硝基乙苯，硝酸的用量不能过多，可接近理论量(

13、乙苯与硝酸的摩尔比为1：1.05)。硫酸的脱水值(DVS值)也不能过高(控制在256，此值比苯的硝化的DVS值大，但比甲苯硝化的DVS值小)。(3)乙苯质量对反应的影响 应严格控制乙苯质量，乙苯的含量应高于95，其外观、水分等各项指标应符合质量标准。乙苯中若水分过多，色泽不传，则使硝化反府速度变慢，而且产品中对位体含量降低，致使硝化收率下降。2.3.2对硝基苯乙酮的制备2.3.2.1工艺原理由于次甲基比甲基易被氧化，因此对硝其乙苯分子中乙基在较缓和的条件下氧化时，次甲基转变为碳基而生成对硝基苯乙酮(1410)；但是在激烈的条件下进行氧化，则生成对硝基苯甲酸。这两个反应并不是截然分开的，在对硝基

14、乙苯氧化过程中，注意控制反应条件，尽力减少对硝基苯甲酸的生成。2.3.2.2工艺过程将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钻及乙酸锰催化剂(内含载体碳酸钙如)，其量各为对硝基乙苯重量的十万分之五。从塔底往塔内通进压缩空气，使塔内压力达0.49MPa，并调节尾气压力使达29KPa左右。逐渐升温至150以激发反应，反应开始后，随即发生连锁反应并放热。这时适当地注反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135进行反应。收集反应生成的水，并根据汽水分离器分出的冷凝水量判断反应进行的程度。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。反应物中含对硝基苯乙酮(1410)

15、、对硝基苯甲酸、未反应的对硝基乙苯、微量过氧化物以及其他副产物等。在对硝基苯乙酮(1410)未析出之前，根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。然后充分冷却，使对硝基苯乙困 (1410)尽量析出。过滤，洗去对硝基苯甲酸钠盐后，干燥，便得对硝基苯乙酮(1410)。对硝基苯甲酸的钠盐溶液经酸化处理后，可得副产物对硝基苯甲酸。 分出对硝基苯乙酮后所得的油状液体仍含有未反应的对硝基乙苯。用亚硫酸氢钠溶液分解除去过氧化物后，进行减压蒸馏，回收的对硝基乙苯可再用于氧化反应。2.3.2.3反应条件与影响因素 (1)催化剂的作用 大多数变价金属的盐类及其氧化物均有催化作用。它们既能促进游离

16、基的生成，从而加速对硝基乙苯过氧化物的生成速度；又能促进其的分解，得到所需的产物。铜盐和铁盐对过氧化物的分解作用过于猛烈以至会削弱连锁反应，故不宜采用，且反应中应注意防止微量铁的混入。乙酸锰的催化作用较为缓和，氧化收率有明显提高，同时用碳酸钙作它的载体，可保护过氧化物不致分解过速，从而使反应乎稳地持续下去。 催化剂乙酸锰的应用，使对硝基苯乙酮的生产有了很大改观。但是，随着生产的发展，发现乙酸锰也不是十分理想的催化剂。主要问题是收率不够高，反应周期长。目前已找到更好的催化剂硬脂酸钻。在采用硬脂酸钻催化时，其最突出的优点是反应温度比用乙酸锰催化低10，因而有利于安全生产。此外反应时间比以前减少一半

17、以上，缩短了反应周期；收率有所提高，而且催化剂的用量仅为以前的l15在改用空气氧化法后，则采用硬脂酸钻与乙酸锰碳酸钙的混合催化剂。 (2)反应温度 对硝基乙苯的催化氧化反应是强烈的放热反应，只要开始供给一定的热就能激发连锁反应的进行，此时若不能及时地将产生的热量移去，则产生的游离基越来越多，温度急剧上升，就会发生爆炸事故。但如果冷却过度，又会造成连锁反应中断，使反应过早停止。因此，当反应激发后，必须适当降低反应温度，使反应维持在既不过分激烈而又能均匀出水的程度。 (3)反应压力 用空气作氧化剂较用氧气安全，所以生产上采用空气氧化法。根据反应方程式可以看出加压对反应应该有利。实际情况也是如此。当

18、用空气常压氧化时，氧的浓度很低，反应进行的很慢，生产周期长。增大空气压力，提高了反应液中对硝基苯乙酮的含量，加快了反应速度，有利于反应的进行。但反应压力超过o49MPa时，对硝基苯乙酮的含量增加不显著，故生产上采用o49MPa压力的空气氧化方法。 (4)对硝基乙苯质量对氧化反应的影响如果使用质量不好的对硝基乙苯进行氧化，会使对硝基苯乙酮，所以要严格控制对硝基乙苯的质量，对不符合质量标难的，应返工处理。 2.4对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程2.4.1对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备 对硝基苯乙酮与溴作用生成对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的反应是离子型反应。溴对对硝基苯乙酮烯醇

19、式的双键进行加成，再脱去lmol溴化氢而得到所需产物。由于此反应是在烯醇化的形式下进行的，所以需要酮式结构不断地向烯醇型结构转变，溴化反应的速度取决于烯醇化的速度。溴代反应产生的溴化氢是烯醇化的催化剂。但由于开始反应时其量尚少，只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后，反应才能以稳定的速度进行。 若局部溴过多，则能产生二溴化物，它不能与六次甲基四胺成盐。故在下一步成盐反应后二演化物仍留于溶剂氯苯中。在生产上可反复套用溶剂氯苯。经研究发现二溴化物在溴化氢的催化下能与对硝基苯乙酮进行反应，生成2mol对硝基-溴代苯丙酮。这里生成的溴又可参加到对硝基苯乙酮的溴代反应中去。因为溴化氢是这个反应的催化剂，在

20、溴代反应期间，应保证反应物中有一定浓度的溴化氢。 2工艺过程 将对硝基苯乙酮及氯苯(含水量低于o2，可反复套用)加入到溴代罐中，在搅拌下先加入少量的溴(约占全量的23)。当有大量溴化氢产生且红棕色的溴消失时，表示反应开始。保持反应温度在26-28，逐渐将其余的溴加人。溴的用量略大于理论量。反应产生的溴化氢用真空抽出，用水吸收制成氢溴酸回收。真空度不宜过大，只要使溴化氢不从它处溢出便可。涣滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至3537通压缩空气以尽量排走反应液中的溴化氢，否则影响下一步成盐反应。静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。罐底的残液可用氯苯洗涤，洗液可套用。 3反应条件及影响

21、因素 (1)对硝基苯乙酮溴代反应时，水分的存在对反应大为不利，因此必须严格控制溶剂的水分。 (2)本反应应避免与金属(铁)接触，因为金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反应。 (3)对硝基苯乙酮的质量好坏对溴化反应的影响也较大。对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备1工艺原理对硝基-溴代苯乙酮经Delepine生成对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，这一反应是定量进行的。该盐在酸性下水解，得到了伯胺的盐酸盐伯胺的盐酸盐。2工艺过程 将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐内，在搅拌下加入干燥的六次甲基四胺(比理论量稍过量)，用冰盐水冷至515，将除净残渣的溴化液抽人，3338反应1h然后测定反应终点。对硝基

22、-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐无须过滤，冷却后即可直接用于下一步水解反应。将盐酸加入搪玻璃路内，降温至79搅拌下加入对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐，继续搅拌至产物转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。然后加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在3234宅反应4h。3h后开始测酸含量，并使其保持在25左右(确保反应在强酸性下行)。反应完毕降温，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水分出二乙醇缩甲醛再加入适量水搅拌冷，至3，离心分离，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 分出的氯苯用水洗去酸，经干燥后，循环用于演化及成盐反应。3反应条件及影响因素 (1)水和酸对成盐反应的影响水和酸的存在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。

23、 对硝基溴代苯乙酮六次甲基四胺盐与水发生Sommelet反应，对硝基苯乙酮醛，后者很易聚合变成胶状物。因此溴化反应完毕后要尽量徘走反应液中的溴化氢，放置一定时间，使氯苯中所含水分沉于罐底，并分去这部分氢溴酸，而后才能进行成盐反应。加入的氯苯应严格控制水分，所用的六次甲基四胺也必须事先干燥。(2)酸浓度对水的影响对硝基溴代苯乙酮六次甲基四胺盐转变为伯胺必须在强酸性下进行并保证有足够的酸。反应进行是否完全，不仅与盐酸的用量有关，而且与盐酸的浓度有关。此外，反应消耗盐酸，随着反应的进行，酸浓度将下降，反应后盐酸应保持在2左右。如果反应在PH3.06.5之间进行，则伯卤烃将发生Sommelet反应而转

24、变为醛。因为对硝基氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱诚盐，在强酸性下才稳定。若盐酸浓度低于17时由于溶液平衡的关系，一部分氨基被游离出来，然后进行双分子缩合，再与空气中的氧接触，进一步氧化成紫红色的吡嗪化合物。 因此，对硝基氨基苯乙酮盐酸盐不能由对硝基溴代苯乙酮用氨直接氨解或经Gabriel反应制得。 三、对硝基乙酰胺基苯乙酮的制备1.工艺原理 这是乙酸酐作为酰化剂对氨基进行乙酰化的反应。 如前所述，游离的对硝基氨基苯乙酮盐酸盐很容易发生分子间的脱水缩合而生成吡嗪类化合物。但是为了实现分子中氨基的乙酰化，必须将其从盐酸盐状态下游离出来。首先把水、乙酸酐与“氨基物”盐酸盐混悬，逐渐加入乙酸钠。当对硝基氨基

25、苯乙酮游离出来，在发生双分子缩合反应之前，立即被乙酸酐所乙酰化，生成对硝基乙酰胺基苯乙酮。因此，本反应必须严格遵守先加乙酸酐后加乙酸钠的顺序，绝对不能颠倒。在整个反应过程中必须始终保证有过量的乙酸酐存在。乙酰化反应产生的乙酸与加入的乙酸钠形成了缓冲溶液，也使反应液的PH值保持稳定，有利于反应的进行。2工艺过程 往反应罐中加入母液，冷至03，加入“水解物”对硝基乙酰胺基苯乙酮开动搅拌，将结晶行碎成浆状，加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢后快地加入3840的乙酸钠溶液。这时温度逐渐上升，加完乙酸钠时温度不要超过22，在1822反应1h测定反应终点。 反应液冷至1013即析出结晶，过滤，先用常水洗涤结晶，

26、在以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至PH 7，避光保存。滤液回收乙酸钠。3反应条件及影响因素 根据实验经验，反应液的pH值控制在3545之间为最好。pH值过低，在酸的作用下反应产物对硝基乙酰胺基苯乙酮会进一步环合为恶唑类化合物pH值过高时，则不仅游离的氨基酮要变为吡嗪类化合物，而且乙酰化物也会发生双分子缩合生成吡咯化合物四、对硝基“乙酰氨基A经基苯丙酮的制备1 工艺原理 在碱催化剂的作用下，羰基碳上的氢原子以质子的形式脱去，生成碳负离子。后者是强的亲核试剂，它向甲醛部分带正电的碳基碳原子进攻发生经醛缩合反应，生成对硝基乙对硝基乙酰胺基羟基苯丙酮。 本反应的溶剂是醇水混合溶剂，醇浓度维持在6065为好。在这一步反应中形成了第一个手性中心，产物是外消旋混合物。2工艺过程 将“乙酰化物”(1413)加水调成糊状，测pH值应为70 将甲醇加入反应罐内，升温2833，加入甲醛溶液，随后加入“乙酰化物”(1413)及碳酸氢钠，测PH府为7.5。反应放热，温度逐渐