唑来膦酸与骨质疏松症

1、骨质疏松症的概念骨质疏松症的概念 骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏， 骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病 WHO定义图解 T-T-值值 正常骨密度正常骨密度 骨密度降低骨密度降低 骨质疏松症骨质疏松症 峰值峰值骨密度骨密度 正常正常 骨质减少骨质减少骨质疏松症骨质疏松症 World Health Organization (WHO), 1994 男性男性 女性女性 峰值骨密度峰值骨密度 绝经后骨质丢失绝经后骨质丢失 增龄性骨质丢失增龄性骨质丢失 骨量（骨骼总钙含量，克）骨量（骨骼总钙含量，克） 年龄

2、（岁年龄（岁） Home Care Provider,1997,Vol.2,No1,37-40 30岁达到高峰 正常椎骨和骨质疏松症椎骨 弯腰、驼背、身高变矮 骨质疏松性骨折的危害骨质疏松性骨折的危害“四高一低四高一低” 高复发率高复发率 发生骨折后再次骨折的风险升高发生骨折后再次骨折的风险升高50%50% 再发骨折患者占骨折总患者数再发骨折患者占骨折总患者数10%10%以上以上 高致残率和高死亡率高致残率和高死亡率 髋部骨折患者髋部骨折患者50%50%终生残疾，终生残疾，15%25%15%25%生活不能自理生活不能自理 髋部骨折后髋部骨折后1 1年内死亡率升高年内死亡率升高15%20%15%

3、20% 高费用高费用 全球骨质疏松性骨折年度费用高达全球骨质疏松性骨折年度费用高达2828亿美元亿美元 国内骨折患者年治疗费用国内骨折患者年治疗费用3535万元不等万元不等 低生活质量低生活质量 患者疼痛、行动能力下降、跌倒恐惧、焦虑与压抑患者疼痛、行动能力下降、跌倒恐惧、焦虑与压抑 严重并发症为肺炎、褥疮、肺栓塞、感染、老年痴呆等严重并发症为肺炎、褥疮、肺栓塞、感染、老年痴呆等 高复发率高复发率 高致残率高致残率 高死亡率高死亡率 高费用高费用 低生活质量低生活质量 Bone Densitometry in Clinical Practice.BMJ.1995;310:1507-1510 椎

4、骨和髋关节骨折后果严重椎骨和髋关节骨折后果严重 髋关节骨折的疼痛持续6个月 髋关节骨折会有1/3失去活动能力 增加死亡率的17% 椎骨骨折还会有其它并发症 原发和继发性骨质疏松症 原发性骨质疏松症 : 绝经和增龄 继发性骨质疏松症 : 疾病和药物 1. 外源性的皮质激素, 库兴综合症 2. 甲旁亢、甲亢, 性腺机能减退 3. 多发性骨髓瘤 4.多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良 5.胃肠营养性疾病：神经性厌食症，各种消化道的紊乱. 6.肝病、血液系统疾病 7.器官移植 8.神经肌肉系统疾病 长期制动、太空旅行 9.酒精中毒 10.药物、毒物 不可控制因素可控制因素 人种（白种人、黄种人）低体

5、重 性别（女性）药物（皮质激素等） 年龄（女性65岁，男性70岁）雌激素低下（闭经或早绝经） 母系骨折家族史吸烟、过度饮酒和咖啡等 出生低体重体力活动缺乏 引起低骨量的先天性疾病饮食中钙、维生素D缺乏 2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素 /professionals/clinical-guidelines 可引起骨质疏松症药物 长期和过量使用糖皮质激素 苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥 呋塞米 肝素 考来烯胺 含铝的抗酸剂 甲状腺素 四环素 Home Care Provider,1997,Vol.2,No1,37-40 骨折好发的几个部位 腕骨腕骨 腰

6、椎腰椎 髋髋 跟骨跟骨 指骨指骨 主要：腰椎、髋关节、腕骨 规律的日照 积极的生活方式 健康的饮食 骨骼健康 骨骼健康 非药物干预措施 杜绝不良嗜好 嗜酒吸烟喝咖啡 相关的药物治疗相关的药物治疗 常用双膦酸盐类药物的给药方式常用双膦酸盐类药物的给药方式 口服剂型口服剂型静脉剂型静脉剂型 阿仑膦酸阿仑膦酸 利塞膦酸利塞膦酸 伊班膦酸伊班膦酸 伊班膦酸伊班膦酸 唑来膦酸唑来膦酸 每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用 Product information Fosmax brand of alendronate sodium. Merck 38(5):617627 一年仅一次一年仅一次 唑来膦

7、酸的特点唑来膦酸的特点作用最强、疗效最久、使用最方便作用最强、疗效最久、使用最方便 24 唑来膦酸的作用机制 唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸(MVA)(MVA)代谢通路，代谢通路， 影响破骨细胞功能影响破骨细胞功能 焦磷酸法尼酯焦磷酸法尼酯 (FPP)(FPP)和香叶基焦和香叶基焦 磷酸磷酸(GGPP)(GGPP)合成合成 受阻受阻 抑制胆固醇和类抑制胆固醇和类 戊二烯脂质合成戊二烯脂质合成 GTPGTP酶失活酶失活破骨细胞抑制破骨细胞抑制 FPP FPP和和GGPPGGPP是是 GTPGTP酶转录后修酶转录后修 饰所必需饰所必需 GTP GTP酶调节破骨酶调节破骨

8、细胞形态、骨架细胞形态、骨架 排列、膜刷状缘排列、膜刷状缘 的形成的形成 破骨细破骨细 胞凋亡胞凋亡 25 唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效 改善骨转换指标 提升骨密度 全面提升骨密度 髋部骨折后患者骨密度提升 改善骨结构 降低骨折风险 起效时间 降低多发椎体骨折风险 全面降低各部位骨折风险 降低老年患者骨折风险 降低死亡率 26 唑来膦酸显著提升75岁以上老年患者髋部骨密度 骨密度测定部位 与安慰剂组比较差异* P值 股骨颈 1年2.30.001 3年5.00.001 全髋 1年3.00.001 3年6.30.001 *为唑来膦酸和安慰剂相对于基线变化率的差值 Steven Boonen，J

9、ournal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2, Pages: 292-299 唑来膦酸可以显著改善患者髋部骨密度，但髋部骨折风险降低不显著，可能 老年患者髋部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒风险等 27 唑来膦酸两项核心研究结果表明 唑来膦酸用于75岁以上的老年患者 与其他口服双膦酸药物一样，可以降低椎体以及非椎体骨折 风险 显著改善患者髋部骨密度 显著降低主要骨转换指标（ 35ml/min35ml/min；测血钙；测血钙2.13umoL/L2.13umoL/L。 p使用前静滴使用前静滴500ml500m

10、l氯化钠；氯化钠；100ml100ml依固缓慢静滴，时间在依固缓慢静滴，时间在3030分钟分钟-1-1 小时；之后静点小时；之后静点500ml500ml氯化钠。氯化钠。 p一年内口服钙片一年内口服钙片(10001500 mg/d)(10001500 mg/d)、维生素、维生素D3(8001200 IU/d)D3(8001200 IU/d)。 p注射后避免发生流感样不良反应，可口服非甾体解热镇痛药注射后避免发生流感样不良反应，可口服非甾体解热镇痛药3 3天。天。 p一年一次，全程防护一年一次，全程防护 39 39 39 3 天3 天 任何一次唑来膦酸5mg输 注后最常见(5%)一过性 症状 唑来

11、膦酸 5 mg (n = 3862) n (%) Placebo (n = 3852) n (%) 唑来膦酸 5 mg (n = 3862) n (%) Placebo (n = 3852) n (%) 发热621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8) 肌痛365 (9.5)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2) 流感样症状301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1) 头痛273 (7.1)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3) 关节痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3) Note

12、: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days. 唑来膦酸唑来膦酸5mg给药后一过性症状多在发生后给药后一过性症状多在发生后3天内缓解天内缓解 40 0 2 4 6 8 10 12 14 16 给药次数给药次数 发热 肌痛 流感样症状 头痛关节痛 123123123123123 发生率发生率 (%)(%) 15% 2% 1% 1% 2% 1% 2% 1% 2% 1% 8% 7% 6%5% 安慰剂组 1% Data

13、 from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 再次给予唑来膦酸5mg时一过性症状发生率显 著降低 41 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0510152429343948535863 给药后时间给药后时间 ( (小时小时) ) 口表测量平均体温变化口表测量平均体温变化( ( SEM) ( SEM) (C)C) 唑来膦酸 38(5):617627 一年仅一次一年仅一次 唑来膦酸的特点唑来膦酸的特点作用最强、疗效最久、使用最方便作用最强、疗效最久、使用最方便 50 唑来膦酸的作

14、用机制 唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸(MVA)(MVA)代谢通路，代谢通路， 影响破骨细胞功能影响破骨细胞功能 焦磷酸法尼酯焦磷酸法尼酯 (FPP)(FPP)和香叶基焦和香叶基焦 磷酸磷酸(GGPP)(GGPP)合成合成 受阻受阻 抑制胆固醇和类抑制胆固醇和类 戊二烯脂质合成戊二烯脂质合成 GTPGTP酶失活酶失活破骨细胞抑制破骨细胞抑制 FPP FPP和和GGPPGGPP是是 GTPGTP酶转录后修酶转录后修 饰所必需饰所必需 GTP GTP酶调节破骨酶调节破骨 细胞形态、骨架细胞形态、骨架 排列、膜刷状缘排列、膜刷状缘 的形成的形成 破骨细破骨细 胞凋亡胞凋亡

15、51 51 51 3 天3 天 任何一次唑来膦酸5mg输 注后最常见(5%)一过性 症状 唑来膦酸 5 mg (n = 3862) n (%) Placebo (n = 3852) n (%) 唑来膦酸 5 mg (n = 3862) n (%) Placebo (n = 3852) n (%) 发热621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8) 肌痛365 (9.5)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2) 流感样症状301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1) 头痛273 (7.1)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3) 关节痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3) Note: AEs