从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用

1、 面对的疾病 感染性疾病：肺炎，肺结核，肺脓肿，支扩 阻塞性疾病：COPD，哮喘 间质性疾病 肿瘤性疾病 栓塞性疾病 合并感染！ 重症肺炎，脓毒症，脓毒性休克，多脏器功能衰竭 面对的细菌 目前临床抗生素使用情况 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药 物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学/ /药效学，随意制订 给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有 发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同 时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害 合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗 生素，即在安全的前提下确保有效，这

2、就是合理使用 抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重 症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的 抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症 我们已经陷入了 耐药菌的烽火战国时代！ Bad Bugs: ESKAPE Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter 我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！ MDR, XDRand PDR 多耐药菌：Mul

3、tidrug resistance (MDR) was defined as characterized by resistance to 3 classes of antimicrobial drugs 泛耐药菌：Extreme Drug Resistance (XDR) was defined as resistance to all antimicro 广泛耐药菌：Pandrug resistance (PDR) was defined as characterized by resistance to all antimicrobial drugs, regardless of col

4、istin and polymyxin B susceptibility bial drugs 新出现或“卷土重来”的感染 MRSA、MRSE、耐万古霉素肠球菌、多 重 耐药结核菌、肺炎链球菌 多重耐药的G-杆菌：表达ESBL菌、多重 耐 药鲍蔓不动杆菌、铜绿假单孢菌 鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 细菌耐药：一个全球性难题！ KPC：新的极度危险的超级耐药菌 1996年(2001年证实)，在North Carolina一例医院获得性感染中首 次分离 出KPC（Klebsiella pneumoniae Carbapenemase） 2003 KPC开始在New York City周围广泛传播 自

5、此, KPC进一步快速穿越USA并传播至其它若干国家。2006年一 株携 带KPC-3 的XDR肺炎克雷伯菌致使此种高传播性KPC克隆在以色 列全国 爆发(Antimicrob Agents Chemo. 2009. 53: 818-20) 更为严重的是，KPC通过质粒已经传播至肺炎克雷伯菌以外，甚至 肠杆 菌科以外的细菌，如恶臭假单胞菌 KPC 已经迅速地发展为多个变种（KPC1-6），实验室检测困难 KPC在以色列爆发的经验告诉我们，携带KPC的菌株可能很快就流 行起 来, 并引发广泛而严重的爆发循环 KPC显然代表了当今全球最高级别的威胁 革兰阴性杆菌GNBGNB依然是乱世魔王 耐药菌感

6、染检出的病菌中所占比例最高 致病性较强，常成为直接致死原因 耐药形式多样，变化频繁 XDR/PDR，让一些感染真的无药可救 肠杆菌科 非发酵菌群 临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群 2007201020072010年大肠埃希菌对常用抗生素的 敏感率趋势分析 对FQ、一、二代头孢及头孢噻肟的耐药率极高（60%） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低 2007200720102010肺炎克雷伯菌对常用抗生素的 敏感率趋势 2007-2010铜绿假单胞菌对常用抗生素的 敏感率趋势 20072010年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素 敏感率趋势 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达 到更有效的清除病

7、原菌，提高临床治疗 效果； 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示： 结合药物PK/PD是关键 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECT ION IMMUNI TY A D R PHARMACOK INETICS 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人 体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三 要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注， 抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的

8、重要依据。 23 药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率) 药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度) PK/PD Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %TMIC90 抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因 此不能体现抗菌药物

9、杀菌的动态过程 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药 物作用时间为横坐标，以细菌计数 为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟 期、杀菌期和恢复再生长期。可比 较不同抗菌药物的杀菌速度和持续 时间。 抗生素杀菌曲线 AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度 0 AUC:MIC TMIC Cmax:MIC 药物浓度 时间 (h) MIC 时间依 赖性 TMIC 给药间 隔 浓度依赖性 100%=%TM IC 抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式 图 不同类型抗生素杀菌曲线 图1.加替沙星杀菌曲线 图2.阿米卡星杀菌

10、曲线 图3.哌拉西林杀菌曲线 一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究 注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米 卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌 活性的饱和状态产生于4MIC处. 29 抗生素疗效的PK/PD参数 时间依赖性 血药浓度高于MICMIC的时间 浓度依赖性 峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) 汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75 杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物 浓度依赖性药物 AU

11、C24/MIC Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑及两性霉素B 时间依赖性药物TMIC -内酰胺类、克林霉素、 利奈唑胺及大环内酯类的 大部分品种 时间依赖性且 具有明显的抗生素后效应 (PAE) AUC24/MIC 阿齐霉素、四环素类、万 古霉素等糖肽类、链阳性 菌素、酮类酯类及氟康唑 时间依赖性抗菌药物，当 药物浓度达到较高水平后，再 增加浓度，并不能增加其杀菌 作用 。 不同浓度的头孢曲松对肺炎链 球菌的体外杀菌曲线 -内酰胺类抗生素 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓 度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并 不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌

12、效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也 不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床 疗效。 时间依赖性抗生素 时间依赖性抗菌药物 -内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的 百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， 时间依赖性抗生素PK/PD指标 g/mL） MIC Time above MIC %TMIC：Time above MIC/给药间隔时间 (B/

13、A)B C B A -内酰胺类: 优化药物暴露时间 不同的 - -内酰胺类其最优化的药物暴露 时间不同 疗效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 头孢菌素类 50% for 青霉素类 40% for 碳青霉烯类 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42- S50. 用药后时间 血清或组织药 物浓度 MSWMSW是介于MICMIC与MPCMPC之间的范围 MSW Mutation selection window，耐药选择窗 F 药物浓度在该范围内时 l抗生素敏感菌株被 抑制 l不能抑制发生第一 步突变的菌株 l耐药菌株亚

14、群选择性 增殖 药物浓度在MSWMSW之上越长，越有利于清除致病菌 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度MICMPCMPC 耐药菌群 选择扩增 抗生素浓度在MSWMSW内 汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114 抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得 四种作用 l 无关作用：两种抗菌药物联合后总的作用不 超过联合中作用较强者，即两药联合后未 取得效果 l 累加作用或相加作用：两种抗菌药物联合的结 果，相当于两者作用相加的总和 l 协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效 果比两药作用相加更好 l 拮抗作用：两种抗菌药

15、物联合时其作用互有 抵消 汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114 内酰 胺类 氟喹诺 酮类 氨基糖 苷类 多粘菌 素类 四环素 类 氯霉素 类 大环内 酯类 磺胺 类 环丝 氨酸 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 慢效抑菌剂 常可获得 协同作用 可能导致第一类药物 活性减弱 1 2 3 4 可获得累 加或 协同作用 常可获得 累加作用 可产生累加作 用 汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114 4 抗菌谱应尽可能广，这对病因未明 的严重感染尤为重要 1 2 3 联合应用的两者中至少一种对病原微 生物具较好的抗菌活性，另

16、一种药物 也不宜为病原菌对其高度耐药者 病原菌对两者无交叉耐药性，体外试 验呈协同或累加作用 两者具相似的药代动力学特性，包括 吸收、分布、排泄等，以利于两者在 体内发挥协同作用 为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作 用，用于治疗的药物最好具备下列条件： n 治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度 和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的 PK/PD参数制定给药方案 n 有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相 结合的原则制定，缺一不可 n 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定 有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效 汪复等.实用抗感染治

17、疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 IDSA和SHEA指南： 基于患者特点、导致 感染的病原体、感染 部位及抗菌药物的药 代动力学和药效学特 点的抗菌药物给药剂 量优化是抗菌药物管 理的重要组成部分 (A) Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:15977 IDSA:美国感染性疾病学会;SHEA:美国健康护理流行病学会 抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、 给药途径和治疗持续时间 抗菌药物管理的目的： 主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不 良后果(如毒性、二重感染和病原体耐药性)降至最 低 次要目的：减

18、少治疗费用 PK/PDPK/PD对碳氢酶烯类抗生素 的临床应用的指导意义 根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类： 分类抗菌谱针对感染类型药物 第1类 广谱抗菌药物，但对非发 酵菌如铜绿假单胞菌、不 动杆菌的抗菌活性有限 社区获得性感染厄他培南 第2类 广谱抗菌药物，对非发酵 G-菌具有抗菌活性 医院获得性感染 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 多利培南 第3类 广谱抗菌药物，对MRSA 具有抗菌活性 PZ-601(药物尚在研 发中) 3.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry.2010;

19、10:1882-1897 MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案 u亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 u亚胺培南治疗血流感染给药方案 u亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 u亚胺培南治疗腹膜炎给药方案 HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎 半衰期 4 h 4 g/ml 半衰期4小时，血浆蛋白结合率高，TMIC约75% 厄他培南人体药代动力学 1g单次剂量 怡万之 （厄他培南） 02468 0.1 1 10 100 1000 金葡菌0.13 脆弱拟杆菌 克雷伯菌属 1 0.5-1 不动杆菌属.4-16 粪肠球菌2-4 肠杆菌属1-2 铜绿假单胞菌 8

20、-16 MIC 90 亚胺培南PK-PD (1) 血清浓度 (mg/l) Diekema DJ et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 1999 Fluit AdC et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 2000 Pfaller MA and Jones RN, Diagn Microbiol Infect Dis, 1997 1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):

21、S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 亚胺培南优化给药方案： 增加给药次数或延长静脉滴注时间 药物 获得较好杀菌活性 所需%TMIC 碳青霉烯类40% 青霉素50% 头孢菌素60-70% 延长-内酰胺类药 物TMIC时间可 获得更好的疗效 内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维持TMIC时间 达66%-100% 对于耐药菌感染，当内酰胺类药 物TMIC时间达90%-100%时可获 得更好杀菌效应 亚胺培南

22、治疗重症院内肺炎的PK/PD评估 Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310 研究目的： 通过Monte Carlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患 者体内的PK/PD特点 研究方法： 患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南间断给药(1g q8h，给药 40min)或连续给药(首剂1g ，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给 药3天 血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本， 检测药物在患者体内的药代动力学参数 药效学分析：采

23、用Monte Carlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率 Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310 亚胺培南浓度 (mg/L) 给药后时 间(h) 连续给药组(n=10) 间断给药组(n=10) 给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度 达8.653.54mg/L，所有患者的平均血药浓 度均2mg/L Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310 导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不

24、动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细 菌(n=8)、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌(n=1) 目标达 成率 MIC(mg/L) MIC(mg/L) Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310 间断给药组在MICMIC目标达成率达90%(当MIC=2mg/L 时， 40%TMIC目标达成率约88%) 连续给药组在MICMIC目标达成率达90%(当MIC=4mg/L 时， 40%TMIC目标达成率约86%) 2mg/LMIC时间 研究方法

25、： 入选年龄18岁的VAP患者，患者均接受三种 不同亚胺培南给药方案：0.5g 0.5h输注 q6h 给药24h； 0.5g 2h输注 q6h 给药24h； 1g 2h输注 q6h 给药24h 评估参数： 评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血 浆浓度(Cmax)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常 数(kel)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清 除率(CLToT)、分布容积(V)、 血药浓度4倍 MIC的时间(T4MIC) Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:56056

26、3. 给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具 有较高的平均血药浓度 平均血浆浓度 (mg/L) 时间(h) 亚胺培南0.5g 0.5h输注 亚胺培南1g 2h输注 亚胺培南0.5g 2h输注 Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563. 随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势， 当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注 T4MIC的时间仍高于给药间期的40% %T4M IC * # * # * # * *P0.05 vs 0.5g 0.5h输注 # PMIC的时间更长 l

27、 当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍 高于给药间期的60% l 研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用亚胺培 南1g q6h 给药2h的给药方案 亚胺培南治疗血流感染的PK/PD评估 Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 研究目的： 通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性 药代动力学数据： 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究 药物对病原体的初始MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，随后根据2002年SENTRY监 测项目报告的院内

28、血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值 病原体包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、 肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌 药效学评估： 评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2g q8h，头孢吡肟1g或2g q12h，哌拉西林/他唑巴 坦3.375g q6h或4.5g q8h，美罗培南1g q8h及亚胺培南500mg q6h或1g q8h不同%TMIC 值的目标达成率；及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mg q8h或q12h不同AUC/MIC值的目 标达成率 设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦TMIC时间达50%，美罗培南、

29、亚胺培南 TMIC时间达40% ，环丙沙星AUC/MIC比值达125时具有杀菌效应 Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 药物及给药方式 目标达成率(%) %T=50%T=40AUC/MIC=125 头孢吡肟1g q12h98.2 头孢吡肟2g q12h99.4 头孢他啶1g q8h71.7 头孢他啶2g q8h94.2 哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h97.9 哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h95.0 亚胺培南500mg q6h100 亚胺培南1g q8h99.9 美罗培南1g q8h98.4 环丙沙星400mg q8h63.3 环

30、丙沙星400mg q12h63.0 Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS) 亚胺培南500mg q6h或1g q8h获得 90%TMIC值的目标达成率均90%;且亚胺 培南500mg q6h获得100%TMIC值的目标 达成率仍90% Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS) 目标达成 率 亚胺培南500mg q6h或1

31、g q8h治疗院内血流 感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感 染的起始经验性治疗方案 Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 亚胺培南治疗粒缺伴发热的PK/PD评估 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 研究设计 对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺 伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾性分析 研究方法 给药剂量：亚胺培南推荐剂量为500mg q6h 给药30min,可根据患者肾小球率过滤(GFR) 进行调整 血液标本采集：分别于给药前10

32、min和给药 后2h采集血液标本，测定亚胺培南在血液中 的峰值浓度和谷浓度 统计：采用NONMEM程序进行药代动力学 分析 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 患者百分比(%) GFR(mL/min) 1000mg q6h 750mg q6h 500mg q6h 250mg q6h 53% 当GFR=100mL/min时，亚胺培南常用给药 方案(500mg q6h给药30min) 获得 100%TMIC的患者仅53% Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENT

33、S AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 患者百分 比 与其他方案相比，亚胺培南 (500mg q4h 给药 30min及750mg q6h 给药120min)获得 100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可达90% 给药30min60min 120min Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 l 亚胺培南治疗粒缺伴发热患者，常用给药方案(500mg q6h给药30min) 的疗效不佳 l 增加亚胺培南给药次数(500mg q4h给药30min) 或延长

34、 给药时间(750mg q6h给药120min)可获得更好的疗效 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 亚胺培南治疗腹膜炎的PK/PD评估 Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304 研究目的： 通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗继发性腹膜炎的抗菌活性 药代动力学数据： 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究 药物对病原体的MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，病原体包括：大肠埃希菌(33%)、 链球菌属(32%)、克雷伯菌属(9.8%)、肠杆菌属(8.5%)、葡萄球菌属(7.8%)、变形杆菌属 (4.8%)、铜绿假单胞菌(3.7%) 药效学评估： 评估哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美罗培南500mg q6h 或1g q8h及亚胺培 南500mg q6h或1g q8h不同%TMIC值的目标达成率 设定哌拉西林/他唑巴坦TMIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南TMIC时间达40% 时具有 杀菌效应 Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIO