危重病与强化胰岛素治疗

1、 患者女性53岁有哮喘和多肺叶肺炎因呼吸 衰竭收入ICU。她在住院后接受了气管插管 及抗生素、沙丁胺醇和甲泼尼龙治疗。入 院时的随机血糖183 mg/dl(92mmolL)。 入住ICU3小时后，她的微量血糖水平为 264mgd1(127mmolL)。既往糖尿病 病史。对她的高血糖是否应进行治疗?如果 需要治疗，应如何治疗? 直到最近，住院患者的高血糖仍被认 为只不过是疾病本身的一种附带现象。然 而，有证据显示，在某些情况下，积极治 疗高血糖有可能改善患者的临床转归，这 促使人们提高了对住院患者血糖处理的关 注度，高血糖和急性病之间的关系 患者通常具有高血糖及胰岛素抵抗 （IR），胰岛素大量分

2、泌，血糖不断升高 是危重病人发生糖代谢紊乱的核心 高血糖的发生与原发疾病无关，与体温 升高、病情的严重程度、以及有无静脉滴 注等有关 血糖值高于临床正常值352例（91.7）； 高于正常值1倍 169例（48）； 高于正常值大于12倍92例（26） 高于正常值大于23倍的67例（19） 高于正常值3倍以上的24例（6.8）死亡 率19例(4.9)。 脑卒中患者高血糖发生率为47.9 一项研究发现，新诊断的高血糖高血糖患者的住 院死亡率似乎比显而易见的糖尿病患者还 要高。尽管这些资料令人深思，但并不能 证明它们之间的因果关系，究竟血糖是一 个导致不良转归的可校正的介质呢?或只不 过是危重危重病的

3、一个无辜标志物呢?这一问题 还未得到满意的答案 . NEJM 2006 危重病患者处于较高的应激状态，胰 岛素反向调节激素分泌增加 细胞因子大量释放 胰岛素抵抗 短期高血糖即能对液体平衡产生不良影响 （通过糖尿和脱水） 白细胞功能异常相关（粒细胞粘附、趋化、 吞噬作用下降，过氧化物形成以及细胞内 杀伤） 免疫功能：高血糖损伤补体的活性。通过 补体的糖基化，葡萄糖可与微生物竞争附 着补体，抑制调理。 神经系统：一方面引起细胞的肿胀和破裂 另一方面使危重病人容易并发多种 神经病变 加重胰岛素的抵抗。持续高血糖本身可引 起肌肉和脂肪细胞对胰岛素的作用不敏感 也就是说在高血糖状态下 肌肉和脂肪虽然 在

4、高浓度胰岛素的刺激下 但摄取葡萄糖的 能力并不像正常人一样增强 高血糖对胰岛B 细胞的毒性作用，有人称为：“葡萄糖毒 性作用。” 血糖增高 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 血糖异常升高，胰岛素水平高，而胰岛素 不能把高血糖降低 早期是非胰岛素依赖型糖尿病的主要特征 并出现遗传性代谢缺陷:肥胖，X综合征，短 妖貌综合征 IR是指胰岛素（Insulin,IS）的生物学效 应低于预计正常水平，即胰岛素在促进葡 萄糖摄取和利用方面受损，机体代偿性过 多地分泌胰岛素，导致高胰岛素血症 （Hyperinsulinemia,HI）。 HI常与IR共存 研究表明：IR的发病机制主要与胰岛素受 体，受体前及受体后异常有

5、关。 受体异常：主要表现在受体结构异常，受体 数目减少，抗胰岛素受体自身抗体等三个方面。 受体后异常：即氧化与糖酵解过程的异常。 受体前异常：如循环中存在胰岛素拮抗物质， 如生长激素、糖皮质激素、胰高血糖素等。 指胰岛素效应器官或部位对其生理作用不 敏感的一种病理生理状态 许多常见疾病的共同病理状态 危重病人存在胰岛素抵抗，胰岛素敏感指 数低 胰岛素敏感指数与急性胰岛素分泌之间存 在相关性，乘积是一个常数、正常人群约 为2500左右。 当GUL6.1mmol/L(110mg/dl)时，利用胰 岛素泵（微量泵）或通过多次（3次/d） 多成份正规胰岛素24小时均匀输入，并对 血糖快速测定目的是最大

6、限度地做到模拟 正常人生理胰岛素分泌水平，使血糖24小 时接近正常水平维持在4.46.1mmol/L。给 药原则为：早用、少量，贴近人体生理状 态 包括： 胰岛素泵治疗或多次注射（3次/d） 胰岛素治疗。 多次SMBG快速血糖仪。 胰岛素及肠内外营养二者的平衡 确定个体化最终血糖控制水平 GUL4.46.1mmol/L。 q 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相 q 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激, ,在在0.5-0.5- 1.01.0分钟的潜伏期后分钟的潜伏期后, ,出现快速出现快速 分泌峰分泌峰, ,持续持续5-105-10分钟后减弱分钟后减弱. . 反映反映 细胞储存颗粒中胰岛

7、素细胞储存颗粒中胰岛素 的分泌的分泌 q 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 q快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰, ,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后 50-6050-60分钟左右分钟左右. .反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 300 200 100 0 0 20 40 60 80 时间时间( (分钟分钟) ) 血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素 第一第一 时相时相 第二第二 时相时相 葡萄糖葡萄糖= 7.9mmol/L pmmol/L 胰岛素的早期分秘在血糖的调节过程中起 重要作用。 空腹血糖水平大于6.1mmo

8、I/ L的危重病人 急性胰岛素分泌相（第一相）基本缺失 降糖激素 胰岛素胰岛素 升糖激素 皮质醇皮质醇 甲状腺素甲状腺素 生长激素生长激素 肾上腺素肾上腺素 胰高糖素胰高糖素 18世纪至今，胰岛素的研究经历了五 个阶段： 发现胰岛素 得到胰岛素 了解胰岛素 合成胰岛素 改造胰岛素 OAD + OAD + 胰岛素胰岛素 OAD + OAD + 胰岛素强化治胰岛素强化治 疗疗 DietDiet OAD OAD 单药治疗单药治疗 OAD OAD 联合治疗联合治疗 OADs OADs 增量增量 糖尿病病程糖尿病病程 7 6 9 8 HbAHbA1c 1c (%) (%) 10 糖尿病的领域 非糖尿病领

9、域 ICU 心血管系统 神经系统 观察性研究表明，对危重症患者治疗的过 程中，用强化胰岛素治疗将血糖控制在正 常范围，可以提高生存率，降低死亡率及 多脏衰的发生率，尤其是减少肾功能衰竭 的发生，减少住院费用，减少呼吸机天数 肾衰、红细胞输注需求明显降低。 N Engl J Med February 2, 2006 Volume 354:449-461 N Engl J Med February 2, 2000 几项回顾性研究显示，高血糖与住院患者的 不良转归相关。如果血糖确实是一个不良转 归的介质，就应该对其进行积极治疗。 J-Blood product administration: tar

10、get Hb 7- 9g/dl, EPO only in renal failure 10. 血液制品输注：血液制品输注：Hb 7-9g/dl, EPO（肾衰时）（肾衰时） K-Mechanical ventilation: Ppla30, Hypercapnia, optimal PEEP, Prone position 11. 机械通气：机械通气： L-Sedation, analgesia and NBMs: Protocol 12. 镇静、镇痛与肌松剂镇静、镇痛与肌松剂 M-Glucose control: 150mg% 13. 强化胰岛素治疗：血糖控制强化胰岛素治疗：血糖控制 150

11、mg%(8.3mmol/l) 控制血糖有利于降低死亡率 N Engl J Med,Vol.345,No19 Novermber 8,2001 Several potential mechanisms may explain these benefits prevention of immune dysfunction,reduction of systemic inflammation,and protection of the endothelium and of mitochondrial ultrastructure and function. Endocrinology 2003;14

12、4:5329-5338 J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1082-1088. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1082-1088. N Engl J Med 2001;345:1359-1367. In conclusion, IIT significantly reduced morbidity and mortality in mixed medical/surgical ICU patients in an intention-to-treat analysis and more so when continued for

13、at least 3 days, independent of parenteral glucose load, and without causing harm to patients treated for 3 days. Only the subgroup of patients with a prior history of diabetes did not appear to benefit. Blood glucose maintained at 110 mg/day was more effective than at 110150 mg/dl but also carried

14、the highest risk of hypoglycemia. Hypoglycemia did not cause early deaths, only minor immediate and transient morbidity in a minority of patients, and no late neurological sequellae among hospital survivors. However, as risk of hypoglycemia in both conventional and intensive insulin groups coincided

15、 with a higher risk of death, it cannot be completely excluded that hypoglycemia counteracted some of the survival benefit of IIT. Diabetes 55:3151-3159, 2006 DOI: 10.2337/db06-0855 低血糖低血糖 很显然，进行强化胰岛素治疗以及需要对 患者进行监测是一个需要花费时间和金钱 的问题。这种治疗也有可能使患者易于发 生低血糖，以及随之出现的一过性并发症， 或在罕见病例中发生永久性并发症 胰岛素具有控制血糖以外的其他治疗作用

16、 的观点。 目前还不知道某些ICU研究中证 实的强化胰岛素治疗的益处，是否可推及 到病情不危重的患者中。普通病房比ICU中 的人员配备要差一些，有可能缺乏进行更 密切监护的资源。我们必须仔细评估潜在 获益与危险(尤其是低血糖的危险)之间的平 衡关系。尤其应注意那些有精神障碍、对 低血糖的感知能力和反应能力降低的患 者。 正常血糖胰岛素钳夹技术：是目前国际公认的判断机 体对胰岛素敏感性的金指标。此法需持续静脉输入胰岛素， 且同时要输入不同量的葡萄糖以维持正常的血糖水平，根 据葡萄糖输入量可以测出胰岛素的生物效应。此法复杂， 耗资多难以推广。 葡萄糖耐量试验（GTT）的同时测胰岛素释放曲线。 如血

17、IS水平增高，而血糖未见相应降低，提示有IR存在， 这间接反应了胰岛素的敏感性。 计算空腹血胰岛素水平与血糖的乘积的倒数，以此作 为胰岛素敏感性指数,正常人大于1.0，如小于1.0则提示有 IR。 这是由于胰岛素的作用器官（靶器官）-主要是骨 骼肌、脂肪组织及肝脏对胰岛素的敏感性及反应 性降低或丧失，因而正常量的胰岛素产生低于正 常的生理效应，或者说要达到正常生理效应需要 高于正常量的胰岛素，这种现象被称为胰岛素抵 抗。 出现胰岛素抵抗时，为保证体内血糖达到正常水 平，人体正常的胰岛B细胞往往要分泌更多的胰 岛素，来弥补单位数量胰岛素降糖能力的不足， 从而保证血糖水平正常。久而久之，B细胞功能

18、 受损，则胰岛素的分泌代偿能力下降， 危重病人机体处于应激状态，主要激活下丘脑垂体肾上腺轴使抗 胰岛素激素（ 肾上腺素、皮质醇、生长激素，胰高糖素）及细胞因子 浓度增加和胰岛素分泌受抑制所致，抵抗激素可通过增加肝脏葡萄糖 的产生，以及降低外周葡萄糖的摄取，特别是骨胳肌而引起高血糖， 细胞因子作为全身炎症反应介质可以通过刺激抵抗激素的分泌产生高 血糖效应，危重病人还存在胰岛素抵抗（IR），肝脏是胰岛素抵抗的 主要器官，骨胳肌及心肌也存在胰岛素信号转导障碍及胰岛素作用如 刺激血糖摄取利用降低，从而血糖进一步升高。血糖升高程度不一， 如血糖调节机制正常，不会引起持续性高血糖，但应激反应没有解除 或原患糖耐量异常（IGT）可加重病情出现持续性高血糖和糖尿病， 在有胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的糖尿病患者，程度相似的应激则 可引起更为严重的糖代谢紊乱。如糖尿病酮症酸中毒，危重患者对抗 胰岛素激素显示较强的血糖反应， 并且作为代偿反应 ，不能充分增 加胰岛素的分泌 ， 还有其它原因：腹膜透析患者可以从高糖透析液 中吸收GUL经常使用皮质类固醇、 拟交感神经药和免疫抑制剂（环 磷酰胺、他克莫司）长期肠外营养。 短期高血糖即能对液体平衡产生不良影响 （通过糖尿和脱水） 白细胞功能异常相关（粒细胞粘附、趋化、 吞噬作用下降，过氧化物形成以及细胞内 杀伤） 血糖增高 胰岛素抵