双膦酸盐辅助治疗在早期乳腺癌患者中的应用

1、peter dubsky1 双双膦膦酸酸盐辅盐辅助治助治疗疗 在早期乳腺癌患者中的在早期乳腺癌患者中的应应用用 peter dubsky 奥地利奥地利维维也也纳纳医科大学乳腺癌和大医科大学乳腺癌和大肠肠癌研究癌研究组组，肿肿瘤外科瘤外科 zur anzeige wird der quicktime dekompressor keine“ bentigt. peter dubsky2 在早期乳腺癌患者中所进行的研究 abcsg-12 试验设计 支持证据 正在进行的试验 目目录录 peter dubsky3 在早期乳腺癌患者中 所进行的研究 peter dubsky4 1. diel ij, et

2、 al. n engl j med. 1998;339:357-363; 2. jaschke a, et al. proc am soc clin oncol. 2004;22:9. abstract 529; 3. powles tj, et al. breast cancer res. 2006;8:r13; 4. saarto t, et al. acta oncol. 2004;43:650-656; 5. paterson ahg, et al. j clin oncol. 1993;11:59-65. 乳腺癌乳腺癌: 氯氯屈屈膦膦酸酸辅辅助治助治疗试验疗试验的的第二次分析第二次分

3、析 diel/jaschke1,2powles3saarto4paterson5 患者数2901,069299173 选择bm+*stage i-iiiln+bm+ 治疗时间（年）2233 随访时间（年）8.55.6103 骨骼益处ns+ns+ 骨骼外作用nsnsns 无疾病生存nsns (er)ns 总生存+nsns bm = 骨转移骨转移; ln = 淋巴结淋巴结; ns = 无显著性差异无显著性差异; er = 雌激素受体雌激素受体; + = 优于对手优于对手; = 不如对手不如对手; * 伴有骨髓微伴有骨髓微转转移的原移的原发发乳乳 腺癌患者腺癌患者 (t1 到到 t4 以及以及 n0

4、 到到 n2）. peter dubsky5 氯氯屈屈膦膦酸酸在在乳腺癌乳腺癌中的中的辅辅助治助治疗试验疗试验? 矛盾的矛盾的结结果果.! abcsg-12 试验设计试验设计 peter dubsky7 abcsg-12 试验设计试验设计 1999-2006年 1,803例绝经前乳腺癌患者 内分泌治疗有效 (er和/或pr阳性) i365:60-62; 2) thurlimann b, et al. n engl j. med. 2005;353:2747-2757; 3) coates a., et al. j clin oncol. 2007;25:486-492; 4) coombes

5、rc, et al. n engl j med. 2004; 350:1081-1092; 5) coombes rc, et al. lancet. 2007; 369:559-570; 6) jakesz r, et al. lancet. 2005;366:455-462; 7) goss p, et al. j natl cancer inst. 2005;97:1262-1271; 8) forward dp, et al. br j cancer. 2004;90:590-594; 芳香化芳香化酶酶抑制抑制剂剂能改善能改善绝经绝经前患者的前患者的临临 床床结结局局吗吗？ adapt

6、ed from mundy gr, et al. nature reviews cancer. 2002;2:584-593. 粘附和溢出粘附和溢出远处毛细血管远处毛细血管 侵入血管侵入血管血管生成血管生成原原发肿发肿瘤瘤 骨骨转转移灶移灶微微转转移灶移灶 抑制血管生成抑制血管生成 降低降低对对骨骼的粘附骨骼的粘附 与抗与抗肿肿瘤瘤药药物物协协同同 作用作用 诱导肿诱导肿瘤瘤细细 胞胞凋亡凋亡 刺激免疫刺激免疫 监视监视 降低降低肿肿瘤瘤细细胞侵胞侵 入基入基质质 直接抗肿瘤效应直接抗肿瘤效应 间接抗肿瘤效应间接抗肿瘤效应 唑唑来来膦膦酸能改善酸能改善预预后后吗吗？ 唑唑来来膦膦酸抑制酸抑制肿

7、肿瘤瘤细细胞胞转转移移过过程中的程中的许许多步多步骤骤 peter dubsky17 主要终点主要终点 - 无疾病生存 (dfs) -局部复发； 对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌；死亡 次要终点次要终点 - 无复发生存 (rfs) -局部复发； 对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌 - 总生存 - 安全性 探索性终点探索性终点 - 无骨转移生存 研究研究终终点点 (tam vs ana; zol vs 不使用不使用 zol) peter dubsky18 利用cox比例风险回归模型分析不同治疗手段的差异 2个配对比较 (tam vs ana; zol vs no zol) -以双侧显著性水平为以双侧显

8、著性水平为2.5% (bonferroni-holm)分析主要终点（分析主要终点（dfs） -次要和探索性终点以双侧显著性水平为次要和探索性终点以双侧显著性水平为5%进行分析进行分析 样本大小计算 -1,800位患者，两个不同疗法的配对比较位患者，两个不同疗法的配对比较(双侧双侧a: 0.05; 功效功效90%)，风，风 险比为险比为1.8，必须观察，必须观察124例以进行最后分析。如果风险恒定例以进行最后分析。如果风险恒定, 标准治疗的标准治疗的 5年生存率为年生存率为92.6%，且能够提高到，且能够提高到 95.9%。 统计统计学方法学方法 peter dubsky19 患者患者 n (%

9、) tam (n = 452) tam + zol (n = 449) ana (n = 450) ana + zol (n = 449) 中位年龄，岁 45.545.345.044.5 t1338 (75.1)335 (74.6)348 (77.0)339 (75.5) t299 (22.0)98 (21.8)93 (20.6)97 (21.6) 无淋巴结转移301 (66.9)295 (65.7)303 (67.0)302 (67.3) 有淋巴结转移136 (30.2)138 (30.7)139 (30.8)135 (30.1) er+ / 2+216 (48)212 (47.3)218

10、(48.3)213 (47.4) er3+205 (45.6)202 (45.0)208 (46.0)207 (46.1) pgr+ / 2+211 (46.9)200 (44.6)206 (45.6)182 (40.6) pgr3+186 (41.3)201 (44.8)201 (44.5)219 (48.8) iii级93 (20.7)89 (19.8)97 (21.5)98 (21.8) 保乳术359 (79.6)357 (79.5)364 (80.4)358 (79.6) 新辅助化疗.24 (5.3)23 (5.1)24 (5.3)26 (5.8) 符合方案治疗413(91.6) 40

11、6(90.4)419 (92.5)415 (92.2) peter dubsky20 1999 2006年共入组1,803名患者 中位随访48个月 2008年3月: 137例首次dfs事件，42例死亡 - 30例局部复发 - 70例远处转移 包括40例骨转移事件 - 16 例对侧乳腺癌 - 19 例非乳腺原发肿瘤 总计: 4年无病生存率: 92.4%; 4年总生存率: 97.7% 试验情况试验情况 peter dubsky21 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012243648607284 随机分随机分组组后的后的时间时间，月，月 无疾病生存率无疾病生存率,

12、% 风险风险比比 (95% ci) 发发生数生数vs tamp 值值 ana72/9031.096 (0.78, 1.53).593 tam65/900 gnant m, et al. presented at: asco 2008. chicago, il, usa. abstract lba4. 主要主要终终点点: 无疾病生存无疾病生存 tam和和ana之之间间无无显显著差异著差异 患者数患者数 tam90084073658043926414160 ana90384974355843627115159 peter dubsky22 14 29 41 10 6 9 10 1 1 16 0 1

13、0 20 30 40 50 60 70 80 90 tam (n=900) ana (n=903) 无复无复发发死亡死亡 继发恶继发恶性性肿肿瘤瘤 对侧对侧乳腺癌乳腺癌 远处远处转移转移 局部复局部复发发 第一事件病人人数第一事件病人人数 tam vs ana 首次首次dfs事件事件 (意向治意向治疗疗人群人群) peter dubsky23 次要次要终终点点: ana vs. tam 无复发生存总生存 随机分随机分组组后后时间时间，月，月 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012243648607284 总总生存生存, % 风险风险比比 (95% ci) 发发

14、生数生数vs tamp 值值 ana271.791 (0.95 to 3.37).065 tam15 风险风险比比 (95% ci) 发发生数生数vs tamp 值值 ana721.116 (0.80 to 1.56).529 tam64 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012243648607284 随机分随机分组组后后时间时间，月，月 无复无复发发生存生存, % 危危险险患者数患者数 90083471955341124312950 90384472554041125513951 tam ana 90084073658043926414160 9038497

15、4355843627115159 peter dubsky24 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0122436 48 607284 随机分随机分组组后后时间时间，月，月 无疾病生存无疾病生存, % 风险风险比比 (95% ci) 发发生数生数vs no zol zol54/9040.643 (0.46 to 0.91) no zol83/899 p = .011 主要主要终终点：无疾病生存点：无疾病生存 与与单单独内分泌治独内分泌治疗疗相比，相比，合用合用唑唑来来膦膦酸酸显显著改善著改善dfs 危危险险患者数患者数 no zol9048387355654412

16、6516160 zol89985174457343427013159 gnant m, et al. presented at: asco 2008. chicago, il, usa. abstract lba4. peter dubsky25 (n = 904)(n = 899) 10 41 29 10 6 10 9 2 0 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 no zol zol 无复无复发发死亡死亡 继发恶继发恶性性肿肿瘤瘤 对侧对侧乳腺癌乳腺癌 远处远处复复发发 局部复局部复发发 第一事件患者第一事件患者, n 首次首次dfs事件事件 (意向治意向治疗疗人

17、群人群): zol vs no zol gnant m, et al. presented at: asco 2008. chicago, il, usa. abstract lba4. 83 例事件例事件 54例个事件例个事件 peter dubsky26 次要次要终终点点: zol vs. 不使用不使用zol 发发生数生数/危危险险数数 风险风险比比 (95% ci) n/nvs no zol zol54/ 8990.653 no zol82/ 904 (0.46, 0.92) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012243648607284 随机分随机分组

18、组后后时间时间，月，月 无复无复发发生存生存, % p = .014 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012243648607284 随机分随机分组组后后时间时间，月，月 总总生存生存, % 发发生数生数/危危险险数数 风险风险比比(95% ci) n/nvs no zol zol16/ 8990.595 no zol26/ 904 (0.32, 1.11) p = .101 危危险险患者数患者数 no zol 904 832 714 538 408 241 145 47 zol 899 846 730 555 414 257 123 54 904 838 7

19、35 565 441 265 161 60 899 851 744 573 434 270 131 59 无复无复发发生存生存总总生存生存 gnant m, et al. presented at: asco 2008. chicago, il, usa. abstract lba4. peter dubsky27 中位随访48个月 降低降低风险风险增加增加风险风险 .022 无复发生存无复发生存rfs .028 .023 .036 .001 .001 .001 .001 .001 .001 p 值值 无疾病生存，无疾病生存，dfs 治疗治疗 no zol vs zol 肿瘤分期肿瘤分期 (t

20、1 vs t2) 肿瘤分级肿瘤分级 (1/2 vs 3) 淋巴结情况淋巴结情况 (未转移未转移 vs转移转移) 孕激素受体孕激素受体 (neg, +, 2+ vs 3+) 00.250.50.751.01.251.51.752.02.252.52.753.0 风险比风险比 多多因素因素分析表明，分析表明，唑唑来来膦膦酸能够改善酸能够改善dfs和和rfs gnant m, et al. presented at: asco 2008. chicago, il, usa. abstract lba4. peter dubsky28 评评价需要治价需要治疗疗的患者数的患者数 1例患者dfs临床获益医

21、生需要治疗的患者数 - nnt = 1 /绝对风险比率差异值 唑来膦酸具有与其他改变治疗规范的抗肿瘤治疗（如紫杉类）相似的dfs功 效 *bria e, et al. cancer. 2006;106:2337-2344, *gnant m, et al. nejm- in press 3131 28 0 5 10 15 20 25 30 35 紫杉醇紫杉醇*多西紫杉醇多西紫杉醇*唑唑来来膦膦酸酸* 需要治需要治疗疗的患者数的患者数 peter dubsky29 不良事件不良事件/严严重不良事件重不良事件 tam (n = 435) tam + zol (n = 434) ana (n = 4

22、36) ana + zol (n = 439) p 值值 4组比较组比较, fishers 确切确切 概率法概率法 不良事件不良事件, n (%) 关节痛关节痛52 (11.5)65 (14.5)112 (24.7)150 (33.3) .0001 骨痛骨痛94 (20.8)132 (29.4)128 (28.3)185 (41.1) .0001 发热发热9 (2.0)34 (7.6)11 (2.4)46 (10.2) .0001 抑郁、睡眠障碍抑郁、睡眠障碍 70 (15.5) 74 (16.5) 97 (21.4) 80 (17.8) 0.110 牙周病牙周病*5 (1.1)3 (0.7)

23、0 (0.0)6 (1.3).054 严重不良事件严重不良事件, n (%) 关关节节痛痛0 (0.0)1 (0.2)0 (0.0)1 (0.2)0.374 骨痛骨痛0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)1 (0.2)0.499 发热发热1 (0.2)1 (0.2)1 (0.2)2 (0.4)0.882 骨折骨折6 (1.3)4 (0.9)4 (0.9)7 (1.6)0.747 血栓形成血栓形成3 (0.7)5 (1.1)0 (0.0)0 (0.0) .012 子宫息肉子宫息肉40 (8.9)51 (11.4)7 (1.6)5 (1.1) .0001 牙周病牙周病*0 (0.0) 1 (0

24、.2) 0 (0.0)1 (0.2)0.374 * 无确诊的颌骨坏死病例 gnant m, et al. presented at: asco 2008, chicago, us. abstract lba4 peter dubsky30 唑唑来来膦膦酸治酸治疗疗的安全性的安全性 唑来膦酸具有良好的安全性和耐受性 唑来膦酸联合辅助内分泌治疗耐受良好 - 不良反应和预期的一致 - 唑来膦酸与严重不良反应之间无显著性关联 - 无确诊的颌骨坏死病例 - 无肾脏毒性 peter dubsky31 两者在dfs, rfs或os方面无显著性差异 - 这可能是因为绝经前患者使用戈舍瑞林强烈的卵巢抑 制作用

25、ana与tam相比，潜在的威胁生命的严重不良反应更少 见 - 子宫息肉 血栓形成 绝经前妇女使用芳香化酶抑制剂的明确指南出台前， 还需要进一步的试验 - 正在进行的内分泌治疗联合卵巢抑制辅助治疗的试验： soft n=3,000; text n=1,845 小结小结:阿那曲唑阿那曲唑 vs 三苯氧胺三苯氧胺 peter dubsky32 辅助内分泌治疗时加入择泰，与单独内分泌治疗相比辅助内分泌治疗时加入择泰，与单独内分泌治疗相比 ，显著延长，显著延长dfs和和rfs。 drs风险降低风险降低36% (hr = 0.64; p = .012) - rfs风险降低风险降低 35% (hr = 0.

26、65; p = .015) 择泰显示具有延长总生存的趋势择泰显示具有延长总生存的趋势 (hr = 0.60; p = .10) 小结小结:用或不用择泰用或不用择泰 - 骨转移复发骨转移复发 非非骨转移复发骨转移复发 对侧复发对侧复发 局部复发局部复发 无疾病生存无疾病生存 无复发生存 免疫激活免疫激活直接抗癌活性直接抗癌活性 择泰改善无疾病生存的机制择泰改善无疾病生存的机制 peter dubsky34 4年随访结果令人鼓舞： dfs ：92.4%和os ：97.7%。证 实受体阳性的低危和中危组早期乳腺癌中，有可能帮助患者 避免局部治疗后化学治疗所带来的副作用。 唑来膦酸(每6个月4mg)联

27、合内分泌治疗的临床疗效显著优 于单纯内分泌治疗的效果 结论结论 peter dubsky35 骨内和骨外，唑来膦酸都能发挥作用 - 对侧乳腺癌 - 局部复发 - 远处非骨部位转移 唑来膦酸的副作用可以接受 正在进行的试验将会研究唑来膦酸最佳剂量、用药时间和 疗程 绝经前乳腺癌患者治疗时应考虑使用唑来膦酸辅助治疗， 因为这可以使患者获益。 总结总结 (续续) peter dubsky36 支持支持证证据据 peter dubsky37 z-fast/zo-fast/e-zo-fast试验: 择泰 + 弗隆辅助协同治疗试验 来曲唑唑来膦酸延迟给药 若发生以下任何一项： bmd t评分 20,000

28、，包括多，包括多发发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌 试验名称患者治疗方案主要终点 abcsg-12 1,803 bc pts (stage i, ii ) tam; ana; tam + zol (4mg q 6 mo); ana + zol (4mg q 6 mo) dfs at 5 years azure 3,360 bc pts (stage ii, iii ) standard therapy zol (4mg q 1mo; q 3 mo; q 6 mo)dfs at 5 years success 3,754 bc pts (stage i, ii, iii) fec + doc then endocrine therapy + zol 3 or 5 y; fec + doc + gem then endocrine therapy + zol 3 or 5 y dfs at 5 years swog 0307 4,500 bc pts (stage i, ii, iii) zol (4mg q 1mo; q 3 mo); clo (1600mg q d); iban (50mg q d) dfs at 3 years n