中药注射剂生产工艺流程和发展趋势

1、中药注射剂生产工艺流程和发展趋势学习指导中药注射剂生产工艺流程和发展趋势是执业药师继续教育的一项重要内容。尤其是工作在中药注射剂生产领域的执业药师对这部分知识的掌握程度，将直接影响其对中药注射剂生产企业提供药学服务的质量。中药注射剂生产工艺流程和发展趋势是在国家对中药注射剂安全性再评价的背景下，依托中药注射剂学的发展，着重介绍了我国中药注射剂的发展历程、提取和精制工艺、生产制剂工艺、安全性再评价及其不良反应、中药注射剂的未来等内容。中药注射剂是中医药精髓的延续和创新，技术门槛最高，质量要求最高，是中医药创新的最高领域。中药注射剂的提取与精制延续了传统中药的工艺技术，生产制剂工艺方面采用了现代科

2、学技术，结合国家对中药注射剂安全性再评价的要求，使中药注射剂在“安全有效、质量可控”的要求下能够更好的服务于当前疾病，减少不良反应的发生。同时，随着科技的不断发展，很多新技术、新工艺、新设备等正在或即将应用于中药注射剂，为中药注射剂带来新的更美好的春天。学习重点中药注射剂的生产工艺、中药注射剂安全性再评价及不良反应。第一节中药注射剂的提取与精制一、中药材的预处理（一）中药材的质量鉴定我国中药材的种类繁多，历代本草收载的中药已达2000余种，加上各地民间药，地方习惯用药，供药用的品种可达5000余种，但最常用药只不过数百种。由于这些中药用量大、各地名称不一、有些同名异物或同物异名，加上应用的代用

3、品等，存在品种混乱，问题也较多。虽然部分中药材已变野生为家种或家养，品种问题得到一定的保证，但相当中药仍主要依赖天然资源，在挖掘和收购中极易出现混淆，特别是外形相似、同科属植物的药用部分更易混入，甚至有同科不同属植物的药用部分混用。例如石斛，正品应为兰科植物石斛属（dendrobium）多种植物的茎，根据目前调查，商品药材石斛至少有近20种，而各种石斛所含成分又不尽相同，如果药材品种未经鉴定，就很难保证制剂质量稳定和达到预期的有效性。因此，药材用前应了解来源并经品种鉴定，常用的方法包括性状鉴别、显微鉴别和理化鉴别，各种鉴别方法都需要标本的对照。（1）性状鉴别中药的外形具有一定的特征性，通过观察

4、中药材的形状、大小、色泽、气味、表面特征、质地及折断面状况，可以发现各种中药材都有各自的特点，再通过气和味的比较，可以鉴别真伪，有多年实践经验的老药工师傅能相当熟练地掌握这些特征，并与混淆的伪品、待用品加以区别。（2）显微鉴别显微鉴别是利用显微镜观察中药的内部细胞、组织及内含物特征，以鉴别中药的真伪。由于中药的内部结构有较强的特征性，观察的材料用量少，采用显微鉴别，操作简便易行，是鉴别真伪的重要方法。（3）理化鉴别理化鉴别是用物理的或化学的方法，对药材中所含主要化学成分进行分析鉴定，一般定性分析来鉴别药材的真伪，用定量分析来评价药材的质量。定性分析常用定性反应、色谱分析或光谱分析。由于中药材成

5、分复杂，主成分或有效成分的含量一般较低，为了达到检出要求，都需要经过提取、净化等步骤，分析过程中要注意假阳性或假阴性现象的出现。（二）中药材的品质鉴定中药材品质的优劣主要取决于有效成分的含量，而有效成分的含量又与选种、栽培、采收、加工、干燥、贮藏等各种因素有关，药材还受地理、气候等条件的影响。因此很难达到整齐一致。所以品质优劣的测定和有效成分的含量也应标准化，以保证药物的疗效。（三）中药材的前处理1.净制中药材的净制是择取规定的药用部位，除去非药用部位和杂质，已达到一定的药用净度标准，保证用药安全有效。除去非药用部位常见的有去茎、去根、去枝梗、去粗皮、去皮壳、去毛、去芦、去心、去核、去头尾足翅

6、等。清除杂质的方法有挑选、风选、筛选/漂洗等。2.切制或粉碎生产上为了提高提取效率，常需将净制的药材切制或粉碎成粗粉。二、提取与精制（一）提取原理植物细胞由细胞壁和原生质组成。细胞壁有纤维素和果胶质组成，细胞壁为网状结构多孔性的膜，其化学性质非常稳定，不溶于水、醇及一般的溶媒。纤维素与果胶皆属于有限膨胀的凝胶，具有弹性和吸胀的功能。此外，在木质化合木栓化的细胞壁中，还有木质素和木栓质。原生质在活的细胞中为无色透明的粘稠状液体，由80%以上的水分为分散相，由蛋白质和树脂类为分散质所组成的亲水胶体。原生质层（包括原生质膜、中质和液细胞膜）具有半透膜的性质。它只能允许一些药物通过，几乎不允许溶解于细

7、胞液内的物质渗出。要提取植物细胞中的有效成分，必须懂得提取原理。其原理分浸润、溶解、扩散、置换四个过程。1、浸润当药材粉粒与提取溶剂混合时，提取溶剂首先附着于粉粒的表面使之润湿，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织中。提取溶剂是否能附着于粉粒表面取决于二者之间的界面情况。提取溶剂和药材的性质又是界面情况的决定因素，其中溶剂表面张力和药材含有物性质起着主导的作用。不能附着于粉粒表面的溶剂无法提出其有效成分。一般药材组织中的组成物质大部分带有极性基团，如蛋白质、淀粉、纤维素等，故极性溶剂易于通过细胞壁进入药材内部。而非极性溶剂如石油醚、乙醚、氯仿等则较难湿润。当用非极性溶剂提取时，药材应先行干燥，

8、因为潮湿的药材不易为非极性溶剂湿润。用醇、水提取时应先脱脂，因为油脂多的药材不易被极性溶剂润湿。药材浸润过程的速度与溶剂性质，药材表面状态，比表面积，药材内毛细孔状况、大小、分布，浸取温度、压力等因素有关。2、溶解当溶媒进入植物细胞后，胶质物质由于胶溶作用，而部分被溶解进入溶媒中，使部分溶解的化学成分同时进入溶媒中，但大部分胶质物质膨胀而成凝胶，留在细胞内。植物细胞内的各种化学成分以吸附状态存在于细胞内。二溶媒对某些化学成分有更大的吸附力时，才能使之输入溶媒中，被提取出来。因此，选择适当的提取溶媒，或在溶媒中加入碱、酸，或表面活性剂等物质，帮助细胞内化学成分克服植物组织内的吸附，有利于提取过程

9、的进行。3、扩散当溶媒在细胞中溶解了大量的可溶性化学成分后，细胞内形成了高浓度的溶液，并具有较高的渗透压。而细胞外仍为纯的溶媒，或浓度较低的溶液，渗透压也较低，细胞内外之间便产生了渗透压差和浓度差。由于渗透压的作用，细胞内高浓度的溶液不断向细胞外扩散，而细胞外低浓度的溶液或溶媒，不断地向细胞内部渗透，直至内外溶液的浓度趋于平衡为止。在静止条件下，完全由于溶质分子浓度不同而扩散的成为分子扩散。扩散过程中有喘流流体的运动而加速扩散的称为涡流扩散。提取过程中两种类型的扩散方式均有，而后者具有实效意义。4、置换提取的关键在于保持最大浓度梯度。如果没有浓度梯度，其他的因素如d值、f值和t值都将失去作用。

10、因此，用提取溶剂或稀提取液随时置换药材粉粒周围的浓提取液，是掌握提取过程和设计提取器械的关键问题。（二）提取方法中药提取是指在一定条件下采用一定溶媒从中药中提取有效成分的过程。它的原则是尽可能多地提出有效成分，尽可能多地除去杂质。由于中药的化学成分比较复杂，影响提取的因素也很多，为了达到最理想的提取效果，必须根据不同情况选择不同的提取方法。1、煎煮法：系将药材加水煎煮取汁。其一般制法如下：取规定的药材，切碎或粉碎成粗粉，置适宜煎煮器中，加适量倍水使浸没药材，浸泡适宜时间后，加热至沸，保持微沸一定时间，分离煎出液，药渣依法煎煮数次，至煎液味淡薄为止。收集各次煎出液，离心分离异物后沉降过滤，低温浓

11、缩至规定浓度。2、渗漉法渗漉法根据ficks定律中提取量与细胞内外浓度差成正比的关系，将原料湿润后放入渗漉筒内，由筒上部不断加入新溶媒，在筒的底部不断放流出渗漉液，将溶媒一份一份地连续加入形成了无限多的份，使细胞周围浓度较高的提取液，不断被新溶媒或低浓度提取液所代替，保持着细胞内外一定的浓度差。而且，溶媒由上部向底部均匀地运动，渗透与扩散过程同时进行，每一层原料与溶媒或提取液都保持一定的浓度差。因此能大大的提高提取的速度与效果。3、浸渍法浸渍是将原料粗粉置于有盖的容器内，加入适量的溶媒，在常温或加热下通过浸泡一定时间进行提取的方法。浸渍法是根据ficks扩散定律，即扩散与扩散时间成正比的关系，

12、使用足够的溶媒经过足够的时间浸渍药粉原料，使有效成分最大量的扩散而被提取出来。浸渍需要的设备与煎煮器、渗漉器一样。4、回流法回流法是用少量提取溶媒，使其提取液呈回流状态，达到提取有效成分的目的的一种方法。回流法是根据ficks扩散定律，即扩散量与温度、浓度差成正比的关系。将提取过程保持在高温下，并通过连续不断地加热与冷凝，造成提取溶媒从液态变为气态，从气态变为液态，重复回流，反复使用，从而提高提取的速度与效果。5、水蒸气蒸馏法和双提法本法的基本原理是根据道尔顿定律，相互不溶也不起化学反应的液体混合物的蒸汽压，等于该温度下各个组分饱和蒸汽压之和。因此尽管各组分本身的沸点高于混合液的沸点，但当分压

13、总和等于大气压时，液体混合物即开始沸腾并被蒸馏出来。6、超临界提取法超临界提取法（sfe），也叫气体提取法、浓气提取法，是80年代发展起来的一项新的提取分离技术。此法是利用超临界流体（scf）为提取溶剂，从液体或固体中提取出有效成分。scf是介于气体和液体之间的流体，同时具有液体和气体的双重特性。利用其在临界点附近，体系温度和压力的微小变化，使物质溶解度发生几个数量级的突变特性来实现其对物质的提取分离。通过改变压力或温度来改变scf的性质，达到选择性地提取各种类型的化合物的目的。7、其他还有超声波提取等（三）精制方法1、水醇法水醇法是以水为溶剂提取中药材有效成分，再用乙醇沉淀除去杂质的方法。对

14、于某些临床疗效确切，但有效成分尚未清楚的中草药，为了保持其原有疗效，可采用此法。基本原理是利用中草药中大多数成分，如生物碱、甙类、有机酸盐、氨基酸等易溶于水和醇中的特性。用水提取，并将提取液浓缩，加入适当浓度的乙醇沉淀，或利用水醇反复数次沉淀，以除去杂质，最后制得澄明的注射液。2、醇水法其基本原理及操作大致与水醇法相同。不同之处是要从用乙醇提取，可减少药材中水溶性成分如淀粉、蛋白质、粘液质等杂质的浸出。对含这类杂质较多的药材提取较为适宜。由于用醇提取，某些杂质如树脂、油脂、色素等可溶解提取出来。对这些的除去可将醇提液回收乙醇，加水搅拌，冷藏一定时间，待完全沉淀后过滤除去。3、萃取法有效成分的一

15、种方法。该法的关键是选用适当的溶剂。各成分在二相溶剂中分配系数相差越大，则分离速度越快，效率也越高。4、离子交换法本法是利用离子交换树脂与中草药提取液中某些可离子化的成分起交换作用而达到提纯的方法。凡有效成分为生物碱、氨基酸、肽类、胺类、有机酸等的中药提取液，均可用此法提取分离。它具有操作简便、选择性高等优点。5、石硫醇法本法基本原理是将药液用石灰乳调ph12以上，药液中大部分化合物如鞣质、蛋白质、极性色素、酸性树脂、酸性皂甙或大部分糖类沉淀出来，同时生物碱也被游离而析出沉淀。6、透析法透析法是利用小分子物质在溶液中可通过半透膜，而大分子物质不能通过半透膜的性质，达到分离的方法。例如分离和纯化

16、皂甙、蛋白质、多肽、多糖等物质时，可用透析法以除去无机盐、单糖、双糖等杂质。反之也可将大分子的杂质留在半透膜内，而将小分子的物质通过半透膜进入膜外溶液中，而加以分离精制。透析是否成功与透析膜的规格关系极大。7、酸碱法酸碱法是指利用中药成分在水中的溶解性与酸碱度有关的性质，在溶液中加入适量酸或碱，调节ph值至一定范围，使这些成分溶解或拆出，以达到提取分离的方法。8、超滤法超滤法是一种膜滤法，它以多孔薄膜作为分离介质，依靠薄膜两侧压力差作为推动力来分离溶液中不同分子量的物质，从而起到脱盐脏缩对级、提纯等作用的方法。它具有不存在相的转换、不需加热、能量消耗少、操作条件温和、不必添加化学试剂、不损坏热

17、敏药物等优点。9、大孔树脂吸附法大孔树脂吸附分离技术是以采用特殊的吸附剂从中药复方煎液中有选择地吸附其中的有效成分，除去无效成分的一种提取精制的新工艺。此外，大孔吸附树脂还可应用于中药有效成分样品组成含量测定前的预分离。该方法具有设备简单、操作方便、节省能源、成本低、产品纯度高、不吸潮等优点，因此大孔树脂吸附法在中药研究和生产中的应用日益广泛。目前，该技术已在国内广泛用于纯化苷类、黄酮类、生物碱类成分。随着有关基础研究的进一步深入，以及相关标准、法规的进一步完善，大孔树脂精制纯化技术必将成为推动中药现代化的重要手段。第二节中药注射剂的生产工艺一、注射液的滤过滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般

18、分为初滤和精滤。如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。以免沉淀堵塞滤孔。常用于初滤的滤材有：滤纸、绸布、尼龙布等。常用的滤器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。精滤常用滤器有：垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤棒适用于大生产初滤（粗滤）；垂熔玻璃滤器g3常压过滤，g4加压或减压过滤，g6灭菌过滤，此类滤器可热压灭菌，用后要用水抽洗，并以清洁液或1%2%硝酸钠硫酸液浸泡处理；板框压滤机用于大生产预滤；微孔滤膜用于精滤（0.450.8m）或无菌过滤（0.220.3m）。滤过方式有三种：（1）自然滤过：通常采用高位静压滤过装置。该装置适用于楼房，配液间和储液罐在楼上，待滤药液

19、通过管道自然流入滤器，滤液流入楼下的贮液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的静压，促使经过滤器的滤材自然滤过。此法简便、压力稳定、质量好，但滤速慢。（2）减压滤过装置：是在滤液贮存器上不断抽去空气，形成一种负压，促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内。（3）加压滤过装置：系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。其特点是：压力稳定、滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统，同时滤层不易松动，因此滤过质量比较稳定。适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作。不论采用何种滤过方式和装置，由于滤材的孔径不可能完全一致，故最初的滤液不一定澄明，需将初滤液回滤，直至滤液澄

20、明度完全合格后，方可正式滤过，供灌封。（4）改善色泽与澄明度用吸附法吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注射剂的澄明度，还有助滤作用。活性炭在应用前应于150干烤45小时，可除去炭中的气体使之活化，也能破坏热原质。应用时溶液加热至80左右，能增强其吸附作用。活性炭同时吸附一些有效成分，如：生物碱、苷类、有机酸等，故用量应适当。滑石粉虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。临用前应在115活化1小时。滑石粉与药液混合、滤过，有较好的助滤和脱色作用。二、注射剂配液方法1、稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射

21、剂的配制。2、浓配法：将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。（1）配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量，亦称变温法，注射液中的某些高分子杂质，如树脂、鞣质等如未除尽，在水中呈胶体状态，不易凝聚和沉淀，但经加热处理，煮沸30分钟或115加热1520分钟，能破坏其胶体状态而使之凝聚，再在04冷藏24小时，又能降低其动力学稳定性，使沉淀析出，即可滤过除去杂质。（2）几种原料的性质不同，溶解要求有差异，配液时可分别溶解，在混合，最后加溶剂至全量。三、注射剂的灌封灌封包括药液的灌注和容器的封口。灌封间是无菌制

22、剂生产的关键区域，其洁净度要求特别严格，应达到100级。（一）注射液的灌装为了保证注射剂使用时有足够的剂量，以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失，安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量。中国药典对注射剂附加量的规定见表：注射剂灌装时增加灌装量标示量增加量易流动液粘稠液0.5ml0.1ml0.12ml1.0ml0.1ml0.15ml2.0ml0.15ml0.25ml5.0ml0.3ml0.5ml10.0ml0.5ml0.7ml20.0ml0.6ml0.9ml50.0ml1.0ml1.5ml做到：（1）装量准确，每次灌注前必须先校正灌注器容量，试灌若干支，按照中国药典

23、规定的“注射剂的装量检查法”进行检查，符合规定后再行灌注；（2）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；（3）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。若需充入惰性气体以防药液氧化时，要让惰性气体完全置换掉安瓿中的空气，一般认为2次充气比1次充气的效果好。（二）封口封口即对装有注射剂的安瓿瓶颈进行封闭，包括熔封和拉丝封口两种形式。熔封是指旋转安瓿瓶颈在火焰的加热下熔融时，采用机械方法使瓶颈闭合。若熔封技术不过关，会出现毛细孔、封口不严密，特别是顶封时易出现这种情况，故一般采用拉丝封口。操作灌封机的过程中可能出现的问题有：剂量不准确，其原因可能是剂量调节螺丝松动；大头

24、（鼓泡），原因是火焰太强、位置又低，使安瓿内空气突然膨胀所致；瘪头，主要因安瓿不转动、火焰集中于一点所致；焦头，系瓶颈沾挂药液所致，造成瓶颈沾液的原因可能是灌药太急，溅起的药液附着在安瓿壁上，封口时形成炭化点，或针头往安瓿中注入药液后，未能立即回药，尖端还带有药液，或针头安装不正，以及压药与针头打药的行程配合不好，造成针头刚进瓶口就给药或针头临出瓶口时才给完药。四、注射剂的灭菌和检漏1、灭菌熔封后的安瓿应立即进行灭菌，不能久置，一般注射剂从制备开始至灭菌这一段时间，一般不应超过12小时。灭菌方法主要根据药物性质来选择，既要保证药液的稳定，又要保证成品完全无菌。因此，根据具体品种的性质，选择不同

25、的灭菌方法和时间，必要时，采用几种灭菌方法联合使用，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般采用残存概率灭菌法灭菌，小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6。2、检漏安瓿如果熔封不严，就可能有毛细孔或小的裂缝存在，药液容易流出且微生物或污物就可能进入安瓿，在贮存过程中因药液污染可能逐渐变质，或产生沉淀及生长霉菌等。故安瓿应进行漏气检查。检查的方法很多，但至今尚无理想的方法。一般可将熔封的安瓿在灭菌前或灭菌后，采取减压法或其他适宜方法进行。现在生产上一般采用灭菌检漏两用灭菌器进行灭菌检漏。五、注射剂的灯检为了保证注射剂的质量，中药注射剂灭

26、菌后都需进行可见异物的检查。1、检测方法：将待验品放在木摆上，2ml小针每行20-25支，用铁夹夹住安瓿瓶颈，将木夹轻轻翻动倒置，有色供试品溶液在照度为2000-3000lx（无色供试品溶液在照度为1000-1500lx）的日光灯伞棚边缘观察，用目检视（背景：用不反光黑色，底部为不反光白色，检品与人眼距离20-25cm），每次逐支目检，2、检查内容：剔除装量不合格，漏液，破瓶，炭化、拉丝、瘪头、烟雾状微粒柱、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤毛和块状物及点、块等。3、结果的判定：按以上方法检查，未发现可见异物及其他可见异物、旋转时不产生烟雾状微粒柱者作合格论。如有检出，除另有规定外，应

27、分别是符合下列规定：溶液型非静脉用注射液20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试品中，检出其他可见异物的供试品不得超过2支（瓶）。溶液型静脉用注射液20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物的供试品仅有1支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出。现在生产上还有用可见异物检测仪进行机械化操作的。六、注射剂的印字与包装完成灭菌并通过质量检查的注射剂安瓿可进入安瓿包装生产线，在此完成安瓿印字，装盒，加说明书，贴标签，捆扎，电子监管码扫描形成关联关系。按照生产工序，安瓿包装生产线可分为开盒机，安瓿印字机，贴标机和

28、捆扎机，电子监管码扫描五个单机部分，其中安瓿理放和放说明书两工序由人工完成。安瓿包装生产线的联动以及相互协调是保证包装质量的主要关键之一，尤其目前国内此生产线需人工操作和机械操作相互配合，更应考虑有效地提高设备的生产效率，以降低工人的劳动强度。电子监管吗附码操作，2008年10月1日开始，国家药监局为了了解控制中药注射剂在流通渠道的流向，和发现问题时能够及时快速地将有问题的产品控制和召回，而要求所有的中药注射剂产品在每盒上都附上电子监管吗，且每批产品要形成关联关系后报国家药监局备案，电子监管吗激活后产品才能在市场上销售。七、中药注射剂质量要求（1）无菌：注射剂成品中不应有任何活的微生物，必须达

29、到药典无菌检查的要求。（2）无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的注射剂必须通过热原检查。（3）可见异物：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。（4）ph值：注射剂ph要求与血液相等或接近，一般应控制在ph4-9范围内。（5）渗透压：注射剂的渗透压要求与血液的渗透压相等或接近，低渗一般是不适宜的，特别是输液剂；脊椎注射的药液必须等渗，大量输入体内的应等渗或稍偏高渗。（6）安全性：注射剂不能对人体细胞、组织、器官等引起刺激或产生毒副反应，必须经过动物实验，确保使用安全。（7）稳定性：注射剂多为水溶液，而且从制造到使用需经较长时间，所以必须具必要的物理和化学的稳定

30、性。（8）降压物质：有些注射剂如注射用灯盏花素，其中的降压物质必须符合规定，以保证用药安全。（9）不溶性微粒：输液（装量100ml）还必须检查不溶性微粒，规定每1ml中含10m以上的不溶性微粒不得超过20粒，含25m以上的不溶性微粒不得超过2粒。（10）其它：含量、色泽、装量等均是衡量注射剂质量的重要指标，均应符合药典及有关质量标准的规定。第三节中药注射剂安全性再评价及不良反应中药注射剂作为中药新剂型发展迅速，越来越被广泛的应用于临床，与此同时，近年来出现的一些不良反应事件也让其成为众多学者争论的焦点。因此，国家食品药品监督管理局中药注射剂安全性再评价工作方案（国食药监办200928号文）和关

31、于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知（国食药监办2009359号），要求相关单位、部门和药品生产企业对此项工作全面贯彻落实。国家食品药品监督管理局药品安全监管司和药品评价中心近期开展中药注射剂安全性再评价工作，主要是以保证药品安全为核心，围绕风险排查，综合评价，提高标准开展工作。要求中药注射剂生产企业对照中药注射剂安全性再评价质量控制要点，全面排查中药注射剂生产环节可能产生的风险，主动采取有效措施，切实控制中药注射剂安全风险。同时要求生产企业积极开展中药注射剂质量标准研究和提高工作，确保中药注射剂产品的质量。一、中药注射剂安全性评价的重要性中药在我国有几千年的历史，在使用上也有广泛的群众基础

32、。尤其在改革开放后，中药产业有了很大的发展。从品种、质量保障、生产技术、装备、产值、销售额、使用等方面都有了突飞猛进的发展。中药各种剂型在临床上的应用也逐年递增。特别是中药注射剂，随着我国中药现代化和药品新剂型的不断研发，中药注射剂剂型的改革促进了中医药的发展，提高了药物的疗效；中药注射剂不仅在使用中具有生物利用度高、作用迅速、疗效确切等优点，而且弥补了我国中药传统制剂在治疗危重疾病方面的不足，在临床上发挥了不可替代的作用。但不容忽视的是，其不良反应的发生率及严重程度往往高于传统剂型。然而，近年来中药注射剂不良反应事件的陆续发生，引起人们对中药注射剂的极大关注，也使中药注射剂遇到了前所未有的危

33、机。某些医院为了防止中药注射剂不良反应的发生，停用了中药注射剂，甚至许多人认为中药注射剂应就此退出市场。就此，笔者认为国家食品药品监督管理局要求对中药注射剂进行全面、系统的研究，解决安全性再评价问题非常及时且迫在眉睫！二、近期中药注射剂出现的不良反应近年来，中药注射剂不良反应和不良事件频频发生。如2006年鱼腥草注射液事件。2008年10月6日云南省红河州6名患者使用刺五加注射液出现严重不良反应，死亡3例。2008年10月19日陕西志丹茵栀黄注射液事件。2009年2月10日青海省大通回族土族自治县发生3例凝似双黄连注射液使用不良反应事件，死亡1例。2009年3月19日广东省中山市13名患者在使

34、用香丹注射液后，出现寒战，发热等临床表现。2009年9月7日安徽、12日云南、15日江苏双黄连注射液出现不良反应。从刺五加注射液、双黄连等注射液到最近的香丹注射液，我国中药注射剂频频引发临床严重不良反应，甚至危及患者的生命，这些事件反应均有以下特点：主要为过敏性休克，全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应。三、影响中药注射剂严重不良反应的主要原因（一）药品质量问题1、中药成分的复杂性中药注射剂由于其独特的性质，大多属于复方制剂，成分比较复杂，活性成分不明确；且中药材质量受产地、种植、采收季节等的影响，所以复方制剂中同一药材成分就存在差异，缺乏成分均匀性。2、中药注射剂生产工

35、艺、生产条件及全程质控过程不稳定中药注射剂基础研究少，缺乏临床资料。有害物质如致敏物质无限量标准;外源性污染物质如农药、重金属、微生物等超标；有效物质的质控不符合要求，不溶性颗粒超标等。中药材质量的不稳定性，直接影响了中药注射剂内在质量的不稳定。不同生产厂家存在生产工艺差异、质量控制手段差异制成的中药注射剂，其纯度不同，有的中药材中杂质与有效成分的化学结构及特征极为相近，生产过程中不易分离，质量标准不一致，也是导致不良反应的重要原因。3、中药原辅料或添加剂质量不符合要求中药注射剂的辅料、添加剂生产厂家不一其质量不稳定。4、稳定性不符合要求直接接触药品包装材料质量不稳定，部分储存条件特别是温度、

36、日光照射导致内外包装等不符合要求。5、安全性评价有缺欠安全性评价存在问题，如毒性不符合要求，剂量、疗程、指标等未显示。（二）临床使用不合理性1、不良反应的发生多在管理不严的医疗机构。2、由于安全性原因不能使用的人群如有过敏体质、用药过敏史者。3、擅自夸大适用范围，盲目用药。4、只用于重症病人及急救用药，“发烧就用清开灵，感染就用双黄连”，已经成为一些医生的不成文的用药法则。5、有其他禁忌症、不适应症者或有其他并发症者应禁用或慎用。6、严禁高浓度、高剂量、快速静脉输入的中药注射剂，药液温度过低。7、与其他药配伍应用等等。从以上分析可以看出，影响不良反应的因素很多，除中药注射剂本身的质量要达到国家

37、标准外，临床上也要合理使用。据调查，临床应用的中药注射剂绝大多数在非中医科使用，由于没有专业的中医知识，不能完全遵循中医理论来使用中药注射剂，导致在用药过程中不辩证或辩病用药、病重药轻或病轻药重的情况发生，使得中药注射剂引发了不良反应。其他不合理用药如给药剂量过大、合并用药、输液距配药时间过长，给药速度以及临床常用药品的配伍禁忌等等都给中药注射剂的使用带来安全隐患。根据近期发生的不良反应事件调查结论得出：刺五加注射液由于雨水浸泡包装材料受损导致药品污染，经销商违规更换标签；茵栀黄注射液用于出生9天婴儿使用成人剂量，违反中药注射剂临床使用基本原则，将双黄连注射液与双黄连注射液说明书中明确禁忌联用

38、的抗生素（氨基糖甙类及大环内酯类）联用。据以上情况并剖析我国现阶段中药注射剂频发严重不良反应的关键原因，在实际工作中，尽量减少中药注射剂在注射时的过敏反应，建议生产企业及医疗机构都应积极采取有效措施和相应的对策。四、对策与建议（一）提高药品质量，切断过敏源的产生生产企业要积极开展中药注射剂安全性再评价工作，通过中药注射剂安全再评价，达到提高中药注射剂药品标准，控制中药注射剂安全隐患，提高中药注射剂产品质量，及时淘汰存在严重安全隐患品种的目的。建议迅速采取以下措施：1、中药成分本身复杂，生产工艺及全程质控不稳定因素多。应最大限度的保留有效物质，清除有害物质。如：蛋白质、鞣质、草酸盐、重金属、农药

39、、不溶性微粒、生产过程中的外源性污染等均可成为致敏性物质而引发急性过敏反应。此外，工艺过程中还应采取有效措施降低微生物的污染，确保产品达到无菌保证要求。2、完善中药注射剂的质量标准，指纹图谱代替原来以主要有效成分含量作为质量控制标准的办法，以保证中药注射剂的质量。3、法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的，应规定使用剂量范围。4、严格中药材来源、产地及采收期、产地加工、储存条件等。建议生产厂家尽快建立企业中药材生产基地，按照国家中药材生产质量管理规范（gap）进行，使药材生产加工规范化、标准化，逐步完善中药材质量评价体系。5、应加强辅料和添加剂的质量控制，对辅料和添加剂制定内控质量标准，

40、固定生产厂家，严格进行供应商审计的管理。6、主动提高质量标准，制定有效的检测手段和限量检测标准，并经方法学验证，符合相应要求。积极响应国家要求开展中药注射剂再评价工作。（二）医疗机构应加强培训指导，确保临床用药安全为加强临床用药的安全性，预防不良反应的发生，医疗机构应采取以下措施：1、做到合理用药，严格把握适应症、禁忌症、用法用量、特别注意联合用药时与其他药物配伍产生的化学成分变化，而导致的不良反应。减慢注射速度，全程关注病人状况，体弱儿童和老年人慎用。2、医疗机构必须由有资质的医护人员，并经培训合格，熟悉使用中药注射剂注意事项的医生开处方及给药，在中药注射剂静脉滴注时，应在医疗机构使用，并应

41、有相应的急救药品及设备，给药过程及给药后，特别是在滴注30分钟后，应注意观察，如有反应应立即停药，并立即给予急救。3、根据患者的个体差异和机体免疫状态。了解患者是否有禁忌症或不适应症。严禁与其他注射剂同时静脉输入，亦不能在给药前或后3小时内，静脉输注抗菌素或其他药物。4、医疗机构及用药单位应定期开展医务人员学习中药注射剂使用知识，认真学习各种使用的中药注射剂的用法用量及不良反应临床表现，加强用药监护。5、所有中药注射剂说明书均应增加安全性信息等注意事项，警示可能出现的不良反应及正确的急救措施。当然中药注射剂的全面整治需要一定时间，政府主管部门生产企业厂家医院及临床用药单位等环环相扣，共同协作，

42、缺一不可。国家食品药品监督管理局现已正式启动了中药注射剂的安全性再评价工作。随着监管的加强，中药注射剂产业的集中度不断提高，技术水平和质量控制不断完善，临床使用不断规范，将加强中药注射剂生产和临床使用管理，开展中药注射剂安全性再评价工作，继续加强对基层医生特别是乡村医生的培训，规范抗生素和中药注射剂使用，尤其是严格按照药品说明书中功能主治、用法用量、安全信息进行给药。全面、客观、科学评价中药注射剂十分重要，要用科学、公正、全面看待中药注射剂产业，中药注射剂在实际医疗中虽利大于弊，它在发展过程中遇到的问题，我们要用发展的观点与办法解决。同时与国外企业相比，我国在中药产业发展方面有独到优势，国家应

43、该对中药产业发展面临的问题和困难给予高度重视，并从政策上对中药产业采取有效措施进行扶持，鼓励企业不断加强研究，不断完善和提高产品质量。在选用中药注射剂时应注意辩证施治，严格按照药品说明书进行使用。尽量减少或降低中药注射剂不良反应发生率，从而提高中药注射剂的安全及合理使用。在临床治疗中医疗机构应建立信息反馈机制，建立健全药品不良反应专项报告制度，及时与医生、护士交流并协助处理药物发生的不良反应，同时及时上报给当地药品不良反应监测中心。只有这样才能使中药注射剂临床应用更加合理、规范、安全、有效。五、中药注射剂临床使用基本原则1、选用中药注射剂应严格掌握适应证，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用

44、注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。2、辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。3、严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。4、严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。5、用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。6、对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次

45、使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。7、加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者.六、中药注射剂安全性再评价质量控制要点中药注射剂的生产应符合药品gmp关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。按照中药注射剂安全性再评价工作方案的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。一、原料1、

46、中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。2、应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（gap）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。处方中含有国家标准收载提取物的，应固定来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合g

47、mp要求。3、应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。二、辅料及包装材料1、中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。2、注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。3、注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。4、注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。三、生产工艺1、中药注射

48、剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。2、中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。3、生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求，用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。4、法定标准中明确规定使用吐温80作为增溶剂的，应规定用量范围，并进行相应研究和质量控制。5、生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原(或

49、细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。6、如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质（包括聚合物等），应不影响药品有效成分，并明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。7、注射剂的整个生产过程中均应严格执行gmp，关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应

50、采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。四、质量检测应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成分分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。1、质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品自身的特点，并尽可能全面反映药品的质量状况。2、检测方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学验证，符合相应要求。3、检查项除应符合现行版中国药典一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、ph值、重金属

51、、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时，应建立高分子量物质检查项。4、应建立中药注射剂的指纹图谱，并根据与制剂指纹图谱的相关性建立原料、中间体的指纹图谱。指纹图谱应尽可能全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检出不同

52、大类成份的要求。5、多成份注射剂应根据情况建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。含有多种大类成分的，一般应采用具专属性的方法分别测定各大类成分中至少一种代表性成份的含量。含量测定项应确定合理的含量限度范围（上下限）。6、以药材或饮片投料的，应制订中间体的质量标准，质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、含量测定、指纹图谱、微生物等指标。五、稳定性考察应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等

53、）。第四节中药注射剂的发展与趋势展望一、中药注射剂临床使用优势突出中药是国粹，是我国劳动人民几千年来同疾病做斗争中积累起来的宝贵遗产，在保障人民身体健康和民族繁衍兴盛中做出巨大贡献。中药注射剂是中医药精髓的延续和创新，技术门槛最高，质量要求最高，是中医药创新的最高领域，具有其他剂型不可替代的突出优势：1、中药注射剂疗效确切、起效迅速，克服了传统中药的缺点，拓展了中药的使用范围，已经为临床疾病治疗的独特手段，发挥了不可替代的作用。中药注射剂在治疗心脑血管疾病、肿瘤、病毒感染等现代多发病、慢性病等众多领域应用广泛，在疑难杂症的治疗方面独树一帜。2、中药注射剂毒副作用小，不产生耐药性。目前，西药抗生

54、素的大量滥用造成了严重的后果，广泛的、大剂量的使用抗生素加速了细菌的耐药性变异，使得抗生素的疗效迅速降低、消失，失去临床价值。面对结核、炭疽热、疯牛病、sars、禽流感等众多新型疾病肆虐，人类面临无抗生素可用的危险。虽然抗生素已经发展到了第四代、第五代，每年全球死于感染性疾病的人数还是从四十年前的约700万猛增到现在的2000万，目前国内外均对抗生素限制使用。而中药注射剂抗病毒产品由于显著的疗效、标本兼治、毒副作用小、不产生耐药性的特点，已经很好的代替了西药抗生素的作用，在抗击sars、禽流感期间，政府卫生部门推荐使用的清开灵注射液等产品已经得到广泛应用并发挥了重要作用。3、中药注射剂价格低廉

55、，疗效显著，是解决老百姓看病难、看病贵问题的有效途径。在我国，每年有3亿人次使用中药注射剂，在县级以下医院、诊所80%以上都离不开中药注射剂，中药注射剂特别受到基层医生和广大低收入阶层的欢迎。二、中药注射剂的安全性值得信赖分析表明，中药注射剂发生严重不良反应的概率极低，中药注射剂不良事件产生的原因主要是质量参差不齐，以及临床上的不合理应用所致。因此，对中药注射剂的不良事件应科学公正的去看待和处理，不能把不良事件和不良反应混为一谈，把所有不良事件全部归咎为中药注射剂本身的问题，把个别不良事件扩大为整个产业的问题，要把出问题的品种和不出问题的品种区分开，把出问题的企业和不出问题的企业区分开，把质量

56、问题和不合理用药导致的问题区分开。通过几十年的临床实践证明，中药注射剂的安全性完全值得信赖：1、中药注射剂的不良反应发生率远低于西药，危害远小于西药。首先，中药、西药都有不良反应，它是药品的天然属性，不良反应重点是强调“合格药品”、“正常用量”、“用药得当”下的“有害反应”，有不良反应并不表明是不合格的药品，更不应与“毒药”、“假药”、“劣药”相提并论。其次，据国家药物不良反应中心统计，药物不良反应从数量及严重性看，前十位都是已经临床应用几十年，甚至上百年的抗生素品种，仅西药抗感染药、抗生素不良反应比例就占总数的50%以上。在我国，每年有8万人因为西药抗生素的不良反应而死亡，但是并没有停用，而是权衡利弊至今仍在应用。对西药我们能容忍包容，对中药我们也要公平公正的对待。2007年3月，健康报等多家医药类报纸联合举行“百姓安全用药”调查评选活动，调查对象为全国范围内的基层、社区医生及大医院专家，共回收有效问卷53312份，调查结果显示认为中药注射剂的安全性是可靠的占99.75%。2、个别厂家质量不合格不代表整个中药注射剂产业有问题。中药注射剂成分复杂，而且直接注入人体，对生产工艺和质量控制的要求非常高，而目前我国中药注射剂生产企业达300多家，其中很大一部分工艺技术水平不高，生产设施落后，质量控制能力低下，科研投入不足，不能适应中药注射剂对生产、质量控制等方面极高的要求，产品质