目前对脂肪性肝病的认识成都课件

1、目前对脂肪性肝病的认识成都1 目前对脂肪性肝病的认识目前对脂肪性肝病的认识 范范 竹竹 萍萍 目前对脂肪性肝病的认识成都2 内容提要 lNAFLD的流行现状 lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD lNAFLD患者是一群异质性 人群 lNAFLD治疗策略 目前对脂肪性肝病的认识成都3 Farrel,Fatty liver disease 2005 目前对脂肪性肝病的认识成都4 选取2007年10月在仁济医院体检中心进行 常规体检的年龄18岁的普通人群共2374 人。所有患者均经签署知情同意书后入选 08研究生论文 目前对脂肪性肝病的认识成都5 NAFLD

2、患者不同年龄段的性别分布 年龄组 男性 女性 男 : 女 (岁) 例数 ( %) 例数 (%) 20 1 (0.25) 0 1:0 20 68(17.5) 4 (3.5) 17.0:1 30 97 (25.0) 13(11.4) 7.46:1 40 88 (22.7) 29(25.4) 3.03:1 50 81 (20.9) 30(26.3) 2.70:1 60 53 (13.7) 38(33.3) 1.39:1 合计 388 (100) 114 (100) 1.34:1 08研究生论文 目前对脂肪性肝病的认识成都6 各代谢相关因素所占比例 08研究生论文 目前对脂肪性肝病的认识成都7 内容提

3、要 lNAFLD的流行现状 lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD lNAFLD患者是一群异质性 人群 lNAFLD治疗策略 目前对脂肪性肝病的认识成都8 目前对脂肪性肝病的认识成都9 Visceral fat: A key mediator of steatohepatitis in metabolic liver disease a cross-sectional, proof of concept study in 38 consecutive adults with NAFLD at a tertiary liver clinic All sub

4、jects had a complete physical examination, anthropometric assessment, and fasting blood tests on the day of liver biopsy Abdominal fat volumes were assessed by magnetic resonance imaging within 2 weeks of liver biopsy Van der Poorten D et al.Hepatology. 2008 Apr 11 目前对脂肪性肝病的认识成都10 Result The extent

5、of hepatic inflammation and fibrosis augmented incrementally with increases in visceral fat (P 0.01) each 1% increase in visceral fat, the odds ratio for increasing liver inflammation and fibrosis was 2.4 (confidence interval CI: 1.3-4.2) and 3.5 (CI: 1.7-7.1), respectively. Visceral fat remained an

6、 independent predictor of advanced steatohepatitis (odds ratio OR 2.1, CI: 1.1-4.2, P = 0.05) and fibrosis (OR 2.9, CI: 1.4-6.3, P = 0.006) Van der Poorten D et al.Hepatology. 2008 Apr 11 目前对脂肪性肝病的认识成都11 Conclusion Visceral fat should therefore be a central target for future interventions in nonalco

7、holic steatohepatitis and indeed all metabolic disease 目前对脂肪性肝病的认识成都12 内容提要 lNAFLD的流行现状 lNAFLD的危害 NAFLD患者更易患进展性肝病 NAFLD患者更易患CVD lNAFLD患者是一群异质性 人群 lNAFLD治疗策略 目前对脂肪性肝病的认识成都13 NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群更易患人群更易患CVDCVD 颈动脉内中膜厚度(IMT)在NAFLD患者中明显增高 AMI患者有更高的NAFLD发病率（女性66%，男性50%） 许多流行病学研究前瞻性的将ALT作为一个预测指标

8、与CVD联系起来 轻至中度升高的ALT可作为CHD事件发生的预测标志 不仅仅是预计不仅仅是预计CVDCVD发生的一个标志，发生的一个标志， 甚至可能是促进其发生的重要环节甚至可能是促进其发生的重要环节 Atherosclerosis 2007;191:235-240 World J Gastroenterol 2007;13(10):1579-1584 NAFLD患者比非患者比非NAFLD人群更易患人群更易患CVD (1) 目前对脂肪性肝病的认识成都14 NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群人群 更易患更易患CVDCVD (2) 在NASH患者中颈动脉IMT（intim

9、a-media thickness）增高的幅度比肝脏单纯脂肪变的患者 更大 NAFLD组织学严重程度是预测颈动脉IMT的因素之 一 NAFLDNAFLD可能是可能是MetSMetS进展到进展到CVDCVD的一个的一个中间状中间状 态态 Giovanni Targher , Atherosclerosis 191 (2007) 235240 目前对脂肪性肝病的认识成都15 NAFLDNAFLD患者比非患者比非NAFLDNAFLD人群人群 更易患更易患CVDCVD (3) l 研究对象:年轻男性,无糖尿病者,分两组:有或 无脂肪肝 l 研究方法:心脏核磁共振 31P磁共振波谱学 1H磁共振波谱学

10、l 检测:心内膜和心外膜脂肪 心脏能量代谢 l 结果 左心室形态特征和心脏收缩、舒张功能正常 心外膜脂肪增多心外膜脂肪增多 心脏能量代谢异常心脏能量代谢异常 B Elisabetta,Hepatology vol47(1)2008 目前对脂肪性肝病的认识成都16 目前对脂肪性肝病的认识成都17 Liver, Muscle, and Adipose Tissue Insulin Action Is Directly Related to Intrahepatic Triglyceride Content in Obese Subjects to determine the relationshi

11、p between intrahepatic triglyceride (IHTG) content and insulin action in liver , skeletal muscle and adipose tissue METHODS: A euglycemic-hyperinsulinemic clamp procedure and stable isotopically labeled tracer infusions were used to assess insulin action, and magnetic resonance spectroscopy was used

12、 to determine IHTG content 42 nondiabetic obese subjects (body mass index, 36 +/- 4 kg/m(2) CONCLUSIONS progressive increases in IHTG content are associated with progressive impairment of insulin action in liver, skeletal muscle, and adipose tissue in nondiabetic obese subjects nonalcoholic fatty li

13、ver disease should be considered part of a multiorgan system derangement in insulin sensitivity. Korenblat KM,Gastroenterology. 2008 Jan 30 目前对脂肪性肝病的认识成都18 目前对脂肪性肝病的认识成都19 肝细胞脂肪变性模型的建立 正常成人肝细胞株HL-7702，简称L02 油酸软脂酸混合液 作为研究MS/NAFLD肝脏代谢改变及干预 药物筛选的细胞模型 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008 目前对脂肪性肝病的认识成都20 24小时 田艳,范竹萍等,华人消化

14、杂志2008 目前对脂肪性肝病的认识成都21 48小时 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008 目前对脂肪性肝病的认识成都22 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008 目前对脂肪性肝病的认识成都23 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008 目前对脂肪性肝病的认识成都24 脂变肝细胞LDLR基因表达情况 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008 目前对脂肪性肝病的认识成都25 脂变肝细胞CYP7a1基因表达情况 田艳,范竹萍等,华人消化杂志2008 目前对脂肪性肝病的认识成都26 SREBP-2 mRNA *P0.05，vs CONTROL；*P0.05，vs PA-10 汪晓红,范竹萍等,交通大学医学院

15、学报2007 目前对脂肪性肝病的认识成都27 HMGCR mRNA *P0.05，vs CONTROL；*P30或腰臀比 0.9(M)0.85(F) 腹型肥胖：腰围腹型肥胖：腰围102 cm (M), 88 cm (F) 血脂紊乱：血脂紊乱：TG1.7 mmol/L 或HDL-C 0.9 (M), 1.0 mmol/L (F) 高高TG血症：血症：TG1.7 mmol/L 高高TG血症：血症：1.7 mmol/L或用药 高血压：高血压：140/90 mmHg或用 药 低低HDL-C： 1.03(M), 33%33%时敏感时敏感, 1H-MRS, 1H-MRS可检测出程可检测出程 度度5%5%的

16、病变；超声对脂肪肝轻、中、重的评估与的病变；超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CTCT肝肝/ /脾比值脾比值 （1,1,0.7-0.5,0.7-0.5,0.50.5）的评估可不相一致，敏感性超声）的评估可不相一致，敏感性超声CTCT， 特异性特异性CT/MRICT/MRI可能优于超声可能优于超声 不能区分单纯性脂肪肝与不能区分单纯性脂肪肝与NASHNASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响，且糖原积聚、水肿、炎症可影响 脂肪肝影像学表现脂肪肝影像学表现 腹型肥胖腹型肥胖 腹腔内脂肪面积腹腔内脂肪面积100cm100cm2 2 内脏脂肪面积内脏脂肪面积/ /皮下脂肪面积比（皮下脂肪面积比（V/SV/S）

17、4 4 颈动脉内中膜（颈动脉内中膜（IMTIMT）增厚增厚（脂肪（脂肪/ /纤维脂肪浸润），纤维脂肪浸润）， IMT1.1mmIMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，者为早期动脉硬化征象，NASH NASH HCV HCV HBVHBV， 且与肝纤维化程度密切相关且与肝纤维化程度密切相关 目前对脂肪性肝病的认识成都49 目前对脂肪性肝病的认识成都50 Farrel,Fatty liver disease 2005 目前对脂肪性肝病的认识成都51 肝活检的指征 无症状性可疑无症状性可疑NASHNASH，尤为年龄，尤为年龄4545岁，合并内脏型岁，合并内脏型 肥胖、肥胖、IIII型糖尿病、血清型糖尿

18、病、血清TGTG和和ALTALT长期反复增高，长期反复增高， AST /ALT1AST /ALT1者者 戒酒后戒酒后1 1年、肥胖减少原有体重年、肥胖减少原有体重10%10%后、经相关治后、经相关治 疗半年以上，不能解释的临床或生化异常表现者疗半年以上，不能解释的临床或生化异常表现者 灶性脂肪肝灶性脂肪肝 探明某些少见疾病，如血色病、探明某些少见疾病，如血色病、WilsonWilson病病 伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝 病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者 目前对脂肪性肝病的认识成都52 2006年

19、制定非酒精性脂肪性肝病和酒精 性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志 2006;14(3):161 目前对脂肪性肝病的认识成都53 NAFLD临床诊断标准 凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周 15年，适量饮酒（男20g/日，女6g/日）、运动 （200分/周，30分/日） 5项结果（1）CRP、IL-6、IL-7、IL-18（2）IR（3） 内皮功能评分（4）MS发病率（5）70-90岁患者 全 因及个因死亡率下降50%以上 JAMA，2004 目前对脂肪性肝病的认识成都66Farrel,Fatty liver disease 2005

20、目前对脂肪性肝病的认识成都67 药物治疗 有争议或初步有效可能无效 二甲双胍熊去氧胆酸 噻唑烷二酮类维生素 C 甜菜碱维生素E 血管紧张素II抑制剂 已酮可可碱 普罗布考 他汀类 NAFLD的药物治疗目前仍处于 研究之中。 Adams and Angulo, Postgrad Med J 2006 目前对脂肪性肝病的认识成都68 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 推荐保肝药物的适应证推荐保肝药物的适应证 抗炎抗炎 保肝保肝 合并代谢综合征合并代谢综合征 的的NAFLDNAFLD患者患者 伴有肝功能异常伴有肝功能异常 的的NAFLDNAFLD患者患者 肝活检证实为肝活检证实为

21、NASHNASH 特别是伴有进展性特别是伴有进展性 肝纤维化者肝纤维化者 存在慢性肝病相关症象存在慢性肝病相关症象 如肝病病容、肝脾肿大如肝病病容、肝脾肿大 的隐源性脂肪肝患者的隐源性脂肪肝患者 基础治疗基础治疗 半年无效半年无效 所用治疗方法可能所用治疗方法可能 诱发和导致肝病诱发和导致肝病 恶化的恶化的NAFLDNAFLD患者患者 目前对脂肪性肝病的认识成都69 肝细胞保护剂和抗氧化剂 肝细胞保护内涵 细胞保护分两大类：直接保护和适应性保护 肝细胞保护狭义：生物膜稳定剂/细胞脱毒剂/抗氧化剂 肝细胞保护剂广义： 外源性供给+内源性相关基因表达 能量代谢、细胞保护、免疫调节、炎症/纤维化、肝

22、再生 NAFLD临床验证过的保肝药(II-1,II-2) 甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、VitE、VitC、多烯磷 脂酰胆碱、熊去氧胆酸 目前对脂肪性肝病的认识成都70 NAFLD治疗胰岛素抵抗的临床试验 二甲双胍 作者/年份 例数 疗程 每日剂量 改善结果 Marchesini 14 6月 1500mg ALT肝容积、胰岛素敏感性 2001 Uygun 34 6月 1500mg ALT, AST 2004 Nair 15 1年 20mg/Kg ALT,AST,胰岛素敏感性,组织学？ 2004 Rugianesi 55 1年 2000mg ALT,AST,IRI,组织学 2005 目前对脂肪性肝病

23、的认识成都71 NAFLD治疗胰岛素抵抗的临床试验 -噻唑烷二酮类 作者/年份 例数 疗程 每日剂量 改善结果 吡格列酮 18 48周 30mg ALT,组织学 Promrat 2004 Sanyal2004 20 6月 30mg 胰岛素敏感性,组织学 Shadid 2003 5 4月 30mg ALT,AST 罗格列酮 Tetri 2003 30 48周 8mg ALT,AST,GGT,组织学,胰岛素敏感性 Tikkainen 2004 20 16周 8mg 肝脂肪、PPAR、脂蛋白脂酶、脂联素 目前对脂肪性肝病的认识成都72 Farrel,Fatty liver disease 2005

24、目前对脂肪性肝病的认识成都73 他汀治疗NAFLD临床试验 作者/ 年份 药物例数研究类型疗程剂量 改善结 果 Horlan der 2001 立普妥7 开放12月10-30mg/d组织学 Rallidis 2004 普伐他汀5开放6月 20mg/d 肝酶和 组织学 Ekstedt 2006 他汀类 15/53开放对照 6.5年组织学 目前对脂肪性肝病的认识成都74 NAFLD的保肝药临床试验 作者/年份 药物 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果 Miglio 甜菜碱 191 随机安慰剂 2月 300mg/日 转氨酶 2000 对照 AbdelmaleK 甜菜碱 8 开放 12月 20mg/

25、日 转氨酶和组织 学 2001 Gulbahar N-乙酰半 11 开放 3月 1g/日 转氨酶 2000 胱氨酸 Living VitE 11 开放 4-10月 400-1200mg/日 转氨酶 2000 Hasegawa VitE 22 开放 12月 300mg/日 转氨酶和组织 学 2001 Harrison VitE+C 45 随机安慰剂 6月 E1000IU/d 组织学 2003 双盲 C1000IU/d 目前对脂肪性肝病的认识成都75 NAFLD的UDCA临床试验 作者/年份 例数 研究类型 疗程 剂量 改善结果 Laurin 24 开放 12月 13-15mg/kg/d 转氨酶和组织学 1996 Guma 24 随机开放 6月 10mg/kg/d 转氨酶 1997 安慰剂对照 Ceriani 31 开放 6月 10mg/kg/d 转氨酶 1998 Holoman 24 开放 6月 250mg tid 转氨酶 2000 Santos 30 随机对照双盲 3月 10mg/kg/d 转氨酶 2003 Lindor 107 随机对照双盲 2年 13-15mg/kg/d 转氨酶和组织学与 2004 基值比有改善但 与安慰剂比无明显 差异 目前对脂肪性肝病的认识成都76 NAFLD的易善复临床试验 作者/