白血移植术后复发的防治课件

1、白血移植术后复发的防治1 AML异基因造血干细胞移植术 后复发的防治 白血移植术后复发的防治2 文献复习 异基因造血干细胞移植是目前有可能治愈 白血病的重要临床方法，但移植后白血病 复发仍是临床面临的一个重要问题。传统 的HLA相合清髓性allo-HSCT后白血病的复 发率越20%，HLA相合的非清髓性allo- HSCT复发率约18%。约1/3复发的AML和 半数以上的ALL患者表现为髓外复发。 白血移植术后复发的防治3 Allo-HSCT后白血病复发的原因及机制 allo-HSCT后白血病复发主要（95%）为受 者型或混合嵌合体型复发，极少数为供者 型复发，复发的原因主要与移植时机、移 植

2、前疾病的状态、预处理方案、移植物抗 白血病（GVL）效应的强弱有关。 白血移植术后复发的防治4 Allo-HSCT后白血病复发的原因及机制 一、移植时机 AL首次缓解、CML慢性期行HSCT复 发率低，EBMT的资料显示，CML慢性期、 加速期、急变期的2年复发率分别为18%、 28%、38%。ALL-CR1与非ALL-CR1移植 后复发率分别为12%和77%，Ph+ ALL- CR1和非Ph+ ALL-CR1移植后复发率分别 为45%和85%。 白血移植术后复发的防治5 二、移植前疾病缓解状态 处于CR较非CR期复发率低，预后 好。有作者分析儿童进展性急性髓系白血 病患者移植前疾病状态对移植

3、的影响，发 现移植前处于CR的复发率和5年无病生存 率（DFS）分别为42%和58%，而非CR期 患者复发率和DFS分别为74%和9%。 白血移植术后复发的防治6 三、预处理强度 清髓性方案的复发率低于减低预处理强度 或非清髓性方案。非清髓性的异基因HSCT降低 了预处理剂量，不能有效清除白血病细胞，复发 率较清髓性移植高。有作者对所谓真正非清髓预 处理方案及减低剂量预处理方案进行了有区别的 研究，他分别采用非清髓性方案。减低预处理剂 量方案治疗急、慢性白血病，复发率分别为61%、 30%。考虑其原因为减低预处理的移植相对真正 的非清髓移植加大了预处理强度，加强了对白血 病细胞清除，有利于控制

4、疾病进展、减少复发。 考虑其 白血移植术后复发的防治7 四、移植物抗宿主病（GVHD）与移植物抗 白血病效应 （GVL） GVHD的患者有较强的GVL白血病复发 率明显减低。在非清髓移植时由于供者的 造血干细胞及免疫活性逐步植入可产生免 疫耐受，使移植物抗宿主病减轻，却可能 会影响GVL的发挥，增加白血病复发率。 白血移植术后复发的防治8 GVL是HSCT根治白血病的主要机制， 然而由于GVL与GVHD有一些共同的病理机 制，二者常联系在一起。故必须在增强 GVL效应的同时减轻GVHD才有可能降低移 植后复发率，提高DFS。还有外周血干细 胞具有更强的GVL效应，故接受外周血干 细胞移植较骨髓

5、移植的复发率低。 白血移植术后复发的防治9 以移植后复发时间划分，100天以内 的复发称“早期复发”，100天以后的复发 称为“晚期复发”。 1.早期复发的原因及机制：多见于疾病处 于未缓解状态或缓解后未进行巩固治疗即 行移植者，此阶段体内肿瘤细胞负荷较重。 预处理强度不够或/和输入细胞数目不足， 受者的造血或/和免疫功能未彻底摧毁，表 现宿主排斥移植物。 白血移植术后复发的防治10 2.晚期复发的原因及机制：移植后免疫重 建是一个相对漫长的过程，若免疫抑制治 疗措施较强，则可导致移植物抗白血病效 应下降。过继免疫不力，以上的原因常 表现为复发发生时受者呈混合嵌合体状态。 受体造血微环境的影响

6、。 白血移植术后复发的防治11 其可能机制：造血调控及造血微环境等 因素的改变，即正常供者HSC植入后受到 受者造血微环境（基质细胞、细胞因子） 的异常调控而诱其恶变；供者型白血病 与原白血病无关，主要受到过多移植抗原 刺激，特别是T淋巴细胞减少状态下（例如 CSA治疗、ATG治疗等），使供者淋巴细 胞出现克隆恶性转变；供者源白血病可 能从受者转导或获得。 白血移植术后复发的防治12 移植后白血病复发的预防 预防移植后白血病复发的主要策略 是促进免疫重建。影响移植后受者免疫重 建的主要因素如下：供受者HLA抗原的相 合性，已证实HLA相合与否对移植后受者的 免疫功能重建存在相关性，而且同胞HL

7、A相 合的移植后免疫重建明显快于非血缘供者； 去T细胞或用抗T细胞抗体预处理和防治 GVHD者，其免疫重建慢；移植前后供受 者合并某些慢性感染，例如CMV感染，乙 肝感染等，其移植后免疫重建也较慢。 白血移植术后复发的防治13 促进免疫重建的方法： 1.细胞因子 目前广泛应用于临床的细胞因 子是IL-2。文献报道的剂量是（24） 105U/m2.d，每天为一疗程，持续23 月。存在的问题：AML的IL-2治疗疗效优 于ALL，其敏感性差别的机制未明；IL-2 对预防复发可能优于复发后治疗，但欠缺 大样本和长期疗效的报告。 白血移植术后复发的防治14 2.过继免疫治疗 过继免疫治疗预防移植后 白

8、血病复发的主要机制是清除受者体内的 MRD。体外扩增MHC非限制性细胞是 目前免疫治疗的主要策略： 免疫细胞和多种细胞因子诱导产生 的杀伤细胞（CIK）在体外大量扩增后，输 入患者体内发挥抗肿瘤效应。 白血移植术后复发的防治15 国外报告9例自体HSCT后复发的淋巴瘤患 者接受CIK细胞治疗，其中3例接受 9.4109 CD3+细胞数患者，2例获得缓解； 北京人民医院对22例化疗后获得完全缓解 和7例反复化疗或HSCT后部分缓解或复发 的AL患者采用CIK治疗，3例NR者CIK治疗 后仍NR，10例MRD在治疗1疗程后消失。 白血移植术后复发的防治16 体外扩增DC细胞、NKT细胞过继免疫治

9、疗，前者主要用于实体瘤，由于白血病肿 瘤细胞的抗原性不稳定其疗效不佳；后者 目前处于实验研究阶段。供者淋巴细胞 输注（DLI）是目前最重要的过继免疫治疗 手段，既可用于预防移植后复发，又可用 于移植后复发的治疗，其主要并发症是 GVHD和全血细胞减少。 白血移植术后复发的防治17 移植后复发的治疗 移植后白血病复发，首先应确定体内供受 者细胞比例状态，以制定合适的治疗方案 1、停用免疫抑制剂 复发发生时，停用环 孢素可以增加供者免疫细胞的GVL效应， 可以作为治疗疾病进展相对较缓慢且对 GVL效应敏感患者的第一步措施。 白血移植术后复发的防治18 移植后复发的治疗 2、供者淋巴细胞输注 同基因

10、HSCT移植的 复发率高于异基因HSCT移植，EBMT统计 2254例白血病患者骨髓移植(BMT)后GVHD 与复发的关系：allo-BMT后3年复发率在无 GVHD为25%，只有急性GVHD为22%，只 有慢性GVHD为10%，急慢性GVHD都有者 仅7%。于是移植专家利用DLI来诱发，增 加GVL从而治疗/降低复发。 白血移植术后复发的防治19 DLI输注剂量是目前关注的重点。目前常用的是剂 量递增，不同疾病种类的起始剂量差别很大，一 般是2107/L mnc/kg，开始递增，但适合的DLI 剂量仍在讨论中。最近欧洲协作组回顾性分析： DLI组2年EFS为21%，非DLI组仅为9%；预后好 的因素包括：年龄37岁，复发发生于移植后5 个月以上，复发后使用DLI；在DLI受者中，复发 中时骨髓中白血病细胞35%，女性，预后较好 的融合基因和予DLI后CR速度。 白血移植术后复发的防治20 3、化疗 应根据复发时病情、疾病类型、 既往化疗方案等情况决定化疗方案，一般 认为，早起复发者对化疗不敏感，且化疗 毒性大，化疗相关死亡率很高。且化疗大 不大根治的目的，只能作为第二次移植的 基础。 白血移植术后复发的防治21 4、第二次移植 是最强的治疗，疗效取决 复发时间、疾病状态、