医学免疫学（理论）：7抗原呈递细胞和抗原呈递

1、抗原呈递细胞和抗原呈递 Antigen-presenting Cells (APC) and Antigen Presentation 免疫学系 T细胞受体如何识别抗原? T 细胞受体类似于结 合于细胞膜上的抗体 Fab段 B细胞受体或抗体识别多肽、蛋白、核酸、 碳水化合物、脂质和小分子化合物 T细胞受体仅识别线性抗原肽(short linear peptides) T 细胞受体识别线性抗原肽 抗原肽-MHC I CD8 T 细胞抗原肽-MHC II CD4 T 细胞 抗原呈递的意义 效应性T细胞产生效应 初始化的T细胞活化 抗原呈递的意义 效应性T细胞产生效应 初始化的T细胞活化 不同类型病

2、原的感染需要不同的免疫机制清除 杀伤靶细胞杀伤靶细胞活化巨噬细胞活化巨噬细胞产生抗体产生抗体 不同类型病原的感染需要不同的免疫机制清除 CD8+ 杀伤性杀伤性T细胞细胞CD4+ 辅助性辅助性T细胞细胞 抗原递呈的意义 效应性T细胞产生效应 初始化的T细胞活化 T细胞识别特异性抗原所面临的挑战 抗原特异性T细胞很少 感染可能发生在身体的任何部位 抗原特异性T细胞怎样和抗原相遇？ 抗原呈递细胞捕捉、加工、呈递抗原，活 化T细胞 树突状细胞捕捉、加工、呈递抗原，活化T细胞 抗原呈递的意义 效应性T细胞产生效应 初始化的T细胞活化 抗原呈递细胞 Antigen-presenting Cells (AP

3、C) 专职性抗原呈递细胞把抗原肽-MHC分子复合 物呈递给抗原特异性CD4+ T细胞识别 1. 活化初始化和效应性 T 细胞 2. 呈递抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号 3. PAMP分子增强APC的抗原呈递能力 4. APC 和 T 细胞的双向作用 抗原呈递细胞 (APC) 1. 活化初始化和效应性 T 细胞 都表达 MHC II类分子 树突状细胞活化初始化 T 细胞 巨噬细胞和B细胞和效应性T细胞相 互作用 抗原呈递细胞 (APC) 1. 活化初始化和效应性 T 细胞 2. 呈递抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号 3. PAMP分子增强APC的抗原递呈能力 4. APC

4、和 T 细胞的双向作用 抗原递呈细胞 (APC) 初始化T细胞的活化需要至少两种信号 信号1 = MHC-AgTCR 信号2 = 共刺激分子 B7(CD80/86)CD28 CD40 CD40L 信号3 = 细胞因子, IL-12 初始化T细胞的活化需要至少两种信号 1. 活化初始化和效应性 T 细胞 2. 呈递抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号 3. PAMP分子增强APC的抗原递呈能力 4. APC 和 T 细胞的双向作用 抗原呈递细胞 (APC) PAMP分子增强APC的抗原呈递能力 APCs 表达 TLRs 和其它PRRs 信号 1 = MHC-抗原肽T细胞受体 信号 2 =

5、共刺激分子 信号 3 = 细胞因子 佐剂 (PAMP分子或其衍生物) 免疫学家肮脏的小秘密 1. 活化初始化和效应性 T 细胞 2. 递呈抗原给T细胞(第一信号), 并提供第二信号 3. PAMP分子增强APC的抗原递呈能力 4. APC 和 T 细胞的双向作用 抗原递呈细胞 (APC) APC 和 T 细胞的双向作用 APC和T细胞的对话 CD40(APC)-CD40L(T) IFN- APC 和 T 细胞相互作用形成正反馈以增 强免疫反应 树突状细胞 Dendritic Cells Ralph.M.Steinman, Rockfeller University Steinman RM, C

6、ohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. 1973, J Exp Med. 树突状细胞 Dendritic Cells 树突状细胞的两种主要亚型 经典DC（Conventional DC, cDC） 浆细胞样DC (Plasmacytoid DC, pDC) 表皮朗格汉氏细胞 The Langerhans cell is named after Paul Langerhans, a German physician and anatomist, who discovere

7、d the cells at the age of 21 while he was a medical student. Because of their dendritic nature, he mistakenly identified the cells as part of the nervous system. 肠道的树突状细胞 DC 的成熟 未成熟DC分布于皮肤和粘膜 捕捉并对入侵微生物产生应答 迁移至局部淋巴结的T细胞区 成熟并高表达MHC、共刺激分子和分泌细 胞因子 能够最有效地活化初始化T细胞 树突状细胞是最有效的抗原呈递细胞 其它专职性抗原递呈细胞 巨噬细胞呈递吞噬的病原体

8、抗原给效应性Th细胞， 被Th细胞活化后杀伤胞内病原体 巨噬细胞需要T细胞的辅助以杀伤胞内病原体 B 细胞利用BCR富集抗原，有效呈递抗原给Th 细胞并被Th细胞辅助产生抗体 总结 TCR对抗原的识别需要抗原呈递 T细胞的功能和初始化T细胞的活化有赖于抗原 呈递 抗原呈递细胞的特性 树突状细胞 巨噬细胞和B细胞 抗原加工呈递 抗原加工（Antigen Processing）是指将存在于细 胞质的内源性抗原或从细胞外环境中内吞的外源 性蛋白抗原被剪切成肽段，装载到MHC分子上并 转运至细胞表面的过程。 抗原呈递(Antigen Presentation) 是指细胞表面的抗 原肽-MHC分子复合物

9、展示给TCR识别从而诱导T细 胞活化的过程。 抗原加工呈递 内源性和外源性抗原 内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞 外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞 噬体 抗原肽-MHC II类分子 CD4 辅助性T细胞 交叉递呈：Cross-presentation 抗原加工呈递的主要途径 内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞 外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞 噬体 抗原肽-MHC II类分子 CD4 辅助性T细胞 交叉递呈：Cross-presentation 抗原加工呈递的主要途径 细胞质中蛋白抗原

10、, MHC I类分子途径 细胞质中内源性抗原的来源 细胞感染病毒和其它胞内微生物的产物 肿瘤细胞中，各种突变和过表达的基因可能产生 蛋白抗原 被内吞但从吞噬体中逃逸至细胞质中的抗原 内质网中合成的出现折叠错误的自身蛋白 内源性蛋白的剪切加工主要是通过蛋白酶体 （Proteasome）的降解 免疫蛋白酶体 Immuno-proteasome IFN- 产生羧基端为疏水或碱性残基的抗原肽 适合于TAP的转运和装载至MHC I类分子 TAP = Transporter Associated with Antigen Processing TAP1/TAP2 异二聚体 ATP-依赖性 转运含8-16氨

11、基酸残基的多 肽 转运羧基端为疏水或碱性 残基的多肽 MHC I类分子的 重链和2微球蛋白在内质网中合成 伴侣蛋白协助新合成的 链的折叠及与2m组装成完整的MHC I类分子 TAP、Tapasin、钙联蛋白、钙网蛋白和羟基氧化还原酶Erp57等形成了 一抗原肽装载复合物 ERAP进一步修剪抗原肽，形成含8-12个氨基酸残基的抗原肽，更适合 结合在MHC I类分子的抗原结合槽中 MHC I类分子-抗原肽复合物离开内质网经高尔基体转运至细胞膜 抗原肽氨基肽酶 (ER resident aminopeptidase， ERAP ) 细胞质中的内源性抗原被转送至内质网结合于MHC I 类分子 1. 内

12、源性蛋白抗原首先在细胞质中被蛋白酶体剪切成抗原 肽 2. 经TAP转运蛋白运送至内质网 3. 内质网内新合成的MHC I类分子链和2m在伴侣蛋白协助 下完成蛋白折叠和组装，伴侣蛋白协助抗原肽装载至 MHC I类分子的抗原结合槽中 4. 所形成稳定的抗原肽-MHC I类分子复合物，经高尔基体转 运至靶细胞表面 5. 供抗原特异性CD8+ T细胞识别 内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞 外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞 噬体 抗原肽-MHC II类分子 CD4 辅助性T细胞 交叉递呈：Cross-presentation 抗原加工递呈的主要途径

13、 吞噬进入胞内囊泡的抗原, MHC II类分子途径 囊泡中外源性蛋白抗原的来源 从APC胞外环境中摄取后进入胞内囊泡中 甘露糖受体，C型凝集素受体 Fc, C3b 受体 B细胞受体 胞饮作用 吞噬作用 自噬体 细胞膜蛋白内吞 外源性蛋白在晚期内体和吞噬溶酶体中被蛋 白酶降解 晚期内体和吞噬溶酶体 MHC II 类小室（MHC Class II Compartment, MIIC）-免疫电镜及细胞器分离研究显示的在APC中存 在富含MHC II类分子的胞内囊泡，MIIC富含与抗原肽-MHC II类分子复合物合成相关的分子，如MHC II类分子、蛋白酶、 与II类分子折叠和抗原肽装载相关的HLA-

14、DM等 MHC II 类分子 Ia相关恒定链 MHC II类分子的链和链在ER中合成 折叠组装形成MHC II类分子异二聚体，与Ii分子结 合 Ii 链的功能 促进MHC II类分子组装和折叠 阻止MHC II类分子在ER内与其他多肽结合 促进MHC II类分子的转运 Ia相关恒定链（Ia-associated Invariant Chain, Ii） 在MIIC腔内，蛋白酶降解Ii, 仅留下24个氨基酸残基的 多肽结合于抗原结合槽，此多肽被称为MHC II类分子 相关的恒定链多肽（Class II-associated Invariant Chain Peptide, CLIP） MHC I

15、I类分子的 和链在内质网中合成 在伴侣蛋白如钙联蛋白的辅助下折叠组装形成MHC II类分子异二聚体 Ii 和MHC II类分子形成 (Ii)3 九聚体 MHC II分子-Ii复合物经高尔基体，运送至MIIC小室，li被剪切成CLIP MIIC与含有抗原肽的晚期内体或吞噬溶酶体融合 在HLA-DM分子的作用下，CLIP被抗原肽置换，形成稳定的抗原肽- MHC II类分子复合物 MHC II类分子-抗原肽复合物转运至细胞膜 细胞囊泡中的外源性抗原在MIIC结合于MHC II类分子 1. 外源性抗原被APC内吞后，进入内体和吞噬溶酶 体，并与MIIC小室融合，蛋白抗原被多种蛋白酶 剪切为抗原肽 2. 在ER中新合成的MHC II类分子与Ii形成九聚体，并 经高尔基体进入MIIC 3. Ii被MIIC中的蛋白酶降解，仅留下结合在抗原结合 槽的多肽CLIP 4. 在HLA-DM的协助下，抗原肽置换CLIP并结合于抗 原结合槽，形成稳定的抗原肽-MHC II类分子复合 物并转运至APC细胞膜表面 5. 供抗原特异性CD4+ T细胞识别 内源性途径：细胞质内的蛋白抗原 抗原肽-MHC I类分子 CD8 杀伤性T细胞 外源性途径：细胞外环境中蛋白抗原被内吞至吞 噬体 抗原肽-MHC II