医学免疫学（理论）：2固有免疫系统

1、DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY 固有免疫（固有免疫（innate immunityinnate immunity）是种系进化过程中形成的）是种系进化过程中形成的 一系列防御机制，生来即有，可对侵入的病原体迅速产生一系列防御机制，生来即有，可对侵入的病原体迅速产生 应答，因其对病原体无严格选择性，又称非特异性免疫应应答，因其对病原体无严格选择性，又称非特异性免疫应 答（答（non-specific immunitynon-specific immunity）。固有免疫在机体防御机制）。固有免疫在机体防御机制 中具有重要意义，可被视为抵御病原微生物感染的第一道中具有重要意义，可被

2、视为抵御病原微生物感染的第一道 防线。同时，固有免疫相关的效应细胞和效应分子亦广泛防线。同时，固有免疫相关的效应细胞和效应分子亦广泛 参与适应性免疫应答的启动、效应和调节。参与适应性免疫应答的启动、效应和调节。 获得性免疫获得性免疫 (Acquired Immunity) 适应性免疫适应性免疫 (Adaptive Immunity) 特异性免疫特异性免疫 (Specific Immunity) 固有免疫固有免疫 (Innate Immunity) 先天免疫先天免疫 (Native Immunity) 非特异性免疫非特异性免疫 (Nonspecific Immunity) 种系发育，进化形成种系

3、发育，进化形成 生来具备，应答迅速生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫也参与特异性免疫 一、一、 组织屏障及其作用组织屏障及其作用 物理屏障物理屏障上皮细胞、纤毛、分泌液上皮细胞、纤毛、分泌液 化学屏障化学屏障分泌液：乳酸、不饱和脂肪酸、胃酸分泌液：乳酸、不饱和脂肪酸、胃酸 生物学屏障生物学屏障微生物屏障微生物屏障 （一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 物理屏障物理屏障 化学屏障化学屏障 微生物屏障微生物屏障 皮肤：复层鳞状上皮细胞皮肤：复层鳞状上皮细胞 粘膜：肠蠕动、纤毛频繁摆动粘膜：肠蠕动、纤毛频繁摆动 分泌液、尿液

4、冲洗分泌液、尿液冲洗 汗腺分泌乳酸、皮脂腺分泌不饱和脂肪酸：抑菌汗腺分泌乳酸、皮脂腺分泌不饱和脂肪酸：抑菌 呼吸道、消化道分泌溶菌酶、抗菌肽、天然抗体呼吸道、消化道分泌溶菌酶、抗菌肽、天然抗体 胃酸：杀死大部分细菌胃酸：杀死大部分细菌 口腔细菌：产生口腔细菌：产生H2O2，杀白喉杆菌、脑膜炎球菌，杀白喉杆菌、脑膜炎球菌 肠道正常菌群：分泌抑菌素，抑制革兰氏阳性菌肠道正常菌群：分泌抑菌素，抑制革兰氏阳性菌 血脑屏障血脑屏障 血胎屏障血胎屏障 血胸腺屏障血胸腺屏障 （二）体内屏障（二）体内屏障 二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞 吞噬细胞吞噬细胞 树突状细胞树突状细胞 自然杀伤细胞自然杀伤细胞 T细

5、胞细胞 NKT细胞细胞 B1细胞细胞 1、吞噬细胞、吞噬细胞 phagocytes 单核吞噬细胞（系统）单核吞噬细胞（系统） 中性粒细胞中性粒细胞 Mononuclear phagocyte system neutrophils 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 monocyte macrophage 小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞 在普通光学显微镜下观察在普通光学显微镜下观察GiemsaGiemsa染色血涂片，中性粒细胞染色血涂片，中性粒细胞 呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射 电镜下其胞浆

6、颗粒清晰可辨。电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。 中性粒细胞 ( Neutrophil ) 野战细胞野战细胞 RBC Neutrophils represent 60- 70% of leukocytes in the peripheral blood. Their granules contain alkaline phosphatase, lysozame, lactoferrin etc. They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituen

7、t of pus. 毛细血管内皮细胞毛细血管内皮细胞 粘着粘着附壁附壁 侵入细菌侵入细菌 游出游出 最终从内皮细胞间隙中游出最终从内皮细胞间隙中游出, ,发生生物学效应。发生生物学效应。 血管内皮细胞被活化之后表达血管内皮细胞被活化之后表达P P和和E E选择素选择素， 通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。 随之中性粒细胞所表达的随之中性粒细胞所表达的整合素整合素与活化内皮细与活化内皮细 胞的胞的ICAMICAM结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘 着，着， 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 常住边防细胞常住边防细胞 ly

8、sosome lysosome NucleusNucleus Phagosome MonocyteMacrophage Phagosome Phagosome Phagosome Pseudopodia The mononuclear phagocytic system consists of monocytes circulating in the blood and macrophages in the tissue. 单核细胞单核细胞 Monocyte ( blood ) 库普弗细胞库普弗细胞 Kupffer cells ( liver ) 肾小球间质细胞肾小球间质细胞 Mesangia

9、l cells ( kidney glomerulus ) 小神经胶质细胞小神经胶质细胞 Microglia ( brain ) 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 Alveolar macrophages ( lung ) 组织细胞组织细胞 Histiocyte ( connective tissue ) Macrophage -Different names in different tissues 单单 核核 巨巨 噬噬 细细 胞胞 单核细胞体积较大，蹄状核单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）（左，普通光镜）。透射电镜透射电镜 显示其显示其高尔基体发达、粒体丰富、高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗

10、粒明显（中）。胞浆颗粒明显（中）。 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。 Macrophages Ingest and Degrade antigens bacteria Long pseudopodia (A) (B) Macrophages Ingest and Degrade antigens 抗体抗体 补体补体 CD16 （Fc R III） CD11b/CD18 CD25 CD28 CD32 （Fc R II） CD35 （CR1） CD64 （Fc R I） CD71 B7-2 IL-2 抗体抗体 补体补体 抗体抗体 运运 铁

11、铁 蛋蛋 白白 吞 噬 细 胞 表 面 受 体 II 吞噬细胞的识别受体吞噬细胞的识别受体 清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体 N 1 2 3 消化消化 N 识别识别 N 吞噬吞噬 与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。 吞噬细胞主要生物学功能吞噬细胞主要生物学功能 吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式patternpattern）受体识别细菌，）受体识别细菌， 细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体， 调理素受体调理素受体 特征（模式特征（模式patternpa

12、ttern）受体）受体 1）氧依赖性杀菌系统）氧依赖性杀菌系统 反应性氧中间物（反应性氧中间物（reactive oxygen intermediates， ROIs）系统）系统 细菌 黄素蛋白 NADPH H+ e- + O2 O2- H+ H2O2 细胞色素 b558 过氧化氢的产生 “呼吸爆发” 过程中产生大量过 氧化氢及其它活性 离子，是吞噬细胞 消化被吞噬微生物 或其它异物的主要 武器。参与该过程 的辅酶 II (NADPH) 氧化酶体由黄素蛋 白和细胞色素 b558组成。 产生超氧离子产生超氧离子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 产生过氧化氢产生过氧化氢 2O

13、2 + 2H2 H2O2 + O2 产生盐酸产生盐酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 产生有机氯胺产生有机氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O 产生单个氧原子产生单个氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 产生羟基游离基产生羟基游离基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 活活 性性 氧氧 途途 径径 NADPH 氧化酶氧化酶 过氧化物歧化酶过氧化物歧化酶 反应性氮中间物（反应性氮中间物（ reactive nitrogen intermediates， RNIs）系统）系统 NO 途途 径径 产生产生NO L-精氨酸精

14、氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸瓜氨酸 + NO 产生过氧化氮游离基产生过氧化氮游离基 NO + O2 - ONOO- Nitric oxide-dependent killing 2) 氧非依赖杀菌系统氧非依赖杀菌系统 Cationic 蛋白蛋白 (包括包括 组织蛋白酶组织蛋白酶) 溶菌酶溶菌酶 乳铁传递蛋白乳铁传递蛋白 蛋白水解酶蛋白水解酶 损伤微生物细胞膜损伤微生物细胞膜 裂解细胞壁粘肽裂解细胞壁粘肽 竞争细菌生长所需的铁竞争细菌生长所需的铁 消化杀伤的微生物消化杀伤的微生物 效应分子效应分子 功功 能能 分泌分泌 IL-1 IL-1 IL-6 IL-6 IL-12 IL-12 TNF- T

15、NF-a a IL-8 IL-8 GM-CSF GM-CSF 细胞因子细胞因子 酶酶其它因子其它因子 杀伤杀伤 肿瘤细胞肿瘤细胞 抗原抗原 呈递作用呈递作用 前列腺素前列腺素 白三烯白三烯 补体成分补体成分 纤维蛋白纤维蛋白 结合蛋白结合蛋白 凝血因子凝血因子 溶菌酶溶菌酶 酸性水解酶酸性水解酶 赖氨酸酶赖氨酸酶 酯酶酯酶 胶原蛋白酶胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶弹性纤维蛋白酶 伤口修复伤口修复 清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体 2. Dendritic cells (树突细胞树突细胞) 树突细胞是专职提呈抗原至树突细胞是专职提呈抗原至B 或或T细细 胞，启动初期免疫反应胞，启动初期免疫反应 I

16、郎格汉斯细胞郎格汉斯细胞 ( Langerhans cells ) 上皮组织上皮组织中的中的LCLC（1 1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入 引流淋巴结引流淋巴结的的T T细胞区，成为细胞区，成为IDCIDC（2 2，扫描电镜照片）。，扫描电镜照片）。 II 并指状树突细胞（并指状树突细胞（interdigitating DC） IDCIDC表达高水平的表达高水平的IIII类类MHCMHC分子和共刺激分子分子和共刺激分子B7B7， 具有激活具有激活T T细胞的能力。细胞的能力。 B cells FDC III 滤泡树突细胞（滤泡树突细胞（folicular DC

17、, FDC） 淋巴滤泡内的淋巴滤泡内的 FDCFDC通过通过FcFc受受 体和补体受体体和补体受体 捕获被致敏的捕获被致敏的 抗原，并将其抗原，并将其 递呈给递呈给B B细胞细胞 外周血、脾外周血、脾 胞质内有大量嗜天青颗粒胞质内有大量嗜天青颗粒 无需预先作用，直接杀靶细胞无需预先作用，直接杀靶细胞 表面标志表面标志 CD3-、CD56 、 、CD16 3. NK细胞细胞 人 NK 细 胞 Human NK cell NK细胞的一般特点细胞的一般特点 NK细胞淋巴细胞细胞淋巴细胞 的一种的一种 （但不表达（但不表达T、B 淋巴细胞的标记）淋巴细胞的标记） 有杀伤作用有杀伤作用 （象（象CTL）

18、，）， 分泌活性物质分泌活性物质 （象（象Th 分泌分泌IFN） NK细胞细胞 分子识别分子识别: 杀伤细胞活化受体（杀伤细胞活化受体（killer activatory receptor) 杀伤细胞抑制受体（杀伤细胞抑制受体（killer inhibitory receptor) KAR杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体 KAR识别细胞糖类配体识别细胞糖类配体胞内段有胞内段有ITAM（免疫受体酪氨（免疫受体酪氨 酸活化基序）结构酸活化基序）结构转导活化信号转导活化信号 KIR杀伤细胞抑制性受体杀伤细胞抑制性受体 KIR的胞外区的胞外区识别自身细胞识别自身细胞MHC-IKIR有有ITIM结构结构

19、 介导抑制信号介导抑制信号 两种受体对两种受体对NK细胞杀伤作用的调节细胞杀伤作用的调节 两两 种种 NKCR 的的 不不 同同 功功 能能 NKNK细胞表面的杀伤抑制受体细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)(KIR)，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别 的对象是靶细胞表面的的对象是靶细胞表面的MHC I MHC I 分子。因此，正常表达分子。因此，正常表达MHC I MHC I 类分子的细胞一般类分子的细胞一般 不会被不会被NKNK细胞杀伤。细胞杀伤。 NK细胞细胞 生物学功能生物学功能 抗感染：抗感染：溶解、IFN-和TNF- 抗肿瘤：抗肿瘤：直接接触膜融合 肿瘤特异性抗体介导的ADCC 免疫调节免疫调节 4、NKT细胞细胞 分布分布 肝、骨髓、胸腺肝、骨髓、胸腺 表面标志表面标志 NK1.1、TCR-CD3复合体的复合