国内制药企业返工和尾料回收情况的调研及探讨

1、现代中药制药论坛搜集中国医药工业杂志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)a71 -国内制药企业返工和尾料回收情况的调研及探讨颛孙燕，刘伟强，张 华，柳 涛，沈 晴(上海市食品药品监督管理局认证审评中心)如何返工和使用尾料是大部分制药企业面临的问题。然而，我们在对企业的各类检查中 发现，不少企业在进行返工和尾料回收的操作过程中缺乏必要的管理措施，甚至有个别企业 利用返工和尾料回收变相延长药品的有效期。为此，本审评中心gmp部对上海部分制药企业的返工和尾料回收使用情况进行了专项调 查。被调查企业共47家，其中9

2、家为合资企业，其余38家为内资企业。主要是化学制剂，剂 型有片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、微丸制剂、小容量注射剂、粉针剂、软膏 剂、乳膏剂、凝胶剂、搽剂、口服溶液剂、合剂、溶液剂、洗剂、混悬剂、糖浆剂、滴齐1j、 滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、软胶囊剂。调查内容包括返工及尾料的定义、是否进行返工或尾 料回收、返工产品或尾料的来源、如何返工或尾料回收、返工或尾料回收是否有文件规定、 返工或尾料回收是否有相应的处理记录、是否对返工或投入尾料的产品进行质量评估及如何 评估、是否对返工或投入尾料的产品进行稳定性考察。一术语定义参照欧盟gmp术语的相关内容，明确本文中尾料、返工、回收和再加工的定义如

3、下： 尾料：药品制剂生产过程中，由于生产设备的限制，一批正常生产、符合各项中间控制 质量标准的产品在某一特定生产工段无法全部加工完的剩余产品，如压片结束时残留在压片 机内的剩余颗粒。如需继续对剩余颗粒进行压片，则片重无法控制在规定限度内。返工：在一个特定的生产工段，对一批不符合质量标准的产品的全部或部分进行重新加 工，一次或多次重复以往的加工工艺，使产品达到可接受的质量标准。回收：在一个特定的生产工段，将前一批次的全部或部分产品按照所需量加入到另外的 批次中，继续进行加工。再加工：在一个特定的生产工段，采用不同于以前的工艺对一批不符合质量标准的产品 的全部或部分进行加工，使其达到可接受的质量标

4、准a72调查结果 1返工情况本次共调查47家企业，其中内资企业38家，外资企业9家。返工和不返工的分别为33家和4家。不返工的14家。其中进行返工的企业中，仅更换外包装或重新进行澄明度检查的企业有 企业内资有13家，外资有1家，各占同类企业的34.2%和11.1%。具体的调查结果见表1、2。表1返工产品来源统计表返工产品来源企业数量/家返工企业占比/%内资企业占比/%外资企业占比/%来源包括退货1751.552.050.0来源包括不合格品1）1958.250.060.0注：1）不合格品指不合格的中间品和成品表2其他返工情况返工情况企业数量/家返工企业占比/%有文件规定3296.7有记录3310

5、0.0需经批准3296.7对返工产品进行质量评估3193.9对返工产品进行稳定，住考察2266.7稳定，性考察中进行加速试验1545.5在31家对返工产品进行质量评估的企业中，有 17家仅按原有质量标准进行检查。2尾料回收情况被调查的企业中，进行和不进行尾料回收的企业分别为30家和17家。进行尾料回收的30家企业全部是内资企业，占同类企业的 78.9%。回收的原因主要是为了降低生产成本（29家），只有1家企业是由于颗粒剂采用湿法制粒，加入尾料可适当增加黏性。尾料的来源主要 有退货和其他原因，分别为4家和26家。尾料回收的其他统计见表3。表3其它尾料回收情况统计表尾料回收情况企业数量/家尾料回收

6、企业占比/%回收有文件规定2996.7对投入尾料的产品进行评估2790.0对投入尾料的产品进行稳定性考察2170.0稳定it考察中进行加速试验615.8被调查企业中进行返工和尾料回收的企业比例分别达到70.2 %、63.8 % o这一数据表明，返工和尾料回收是大部分制药企业现阶段普遍采用的方法，但如果控制管理不当，可能 存在重大质量隐患。因此，返工和尾料回收是药品监管部门监管工作的重点之一。三调查结果分析1多数企业在返工及尾料回收中的措施97.0 %的返工企业对返工操作有文件规定，并对返工情况均有记录，97.0 %的返工企业进行返工需经质量管理部门批准，93.9%的返工企业对返工产品进行质量评

7、估。 96.7%的尾料 回收企业对此操作有文件规定，且基本上对尾料的使用期限及投入比例都作了明确的限定，90.0 %的尾料回收企业对尾料回收产品进行质量评估。上述情况表明，多数企业已认识到对 返工及尾料回收环节进行控制管理的重要性。2内资企业和外资企业的差距33家进行返工的企业中，明确表明仅进行换包装操作、澄明度检查 （小容量注射剂）的企 业有4家。其中外资企业和内资企业各占25.0 %和8.0 %。另外，接受调查的9家外资企业均不 使用尾料。对返工产品稳定性考察情况的调查显示：有 24.1 % （7家）的返工企业未对返工产品进行稳 定性考察。其中外资企业1家，内资企业6家。在进行稳定性考察的

8、企业中有 15家企业进行加 速稳定性试验，占51.7%,其中外资企业和内资企业分别为4家和11家。上述分析表明，对返工及尾料回收，外资企业的态度更为谨慎。3药品质量和安全存在的隐患尽管绝大部分被调查企业都对返工及尾料回收进行了质量评估，但评估内容较简单。54.8 %返工企业及绝大部分尾料回收企业仅按原有的质量标准对返工产品或投入尾料的产品 进行检验，而未考虑返工或投入尾料的产品有别于正常产品的客观事实。因此，即使通过常 规项目检验，也不能充分证明这些产品质量是否可靠和稳定。很多企业的返工操作是按原生产工艺再加工一次，在29家涉及生产工艺过程返工的企业中，仅有4家企业明确表示在小试的基础上制定返

9、工工艺；分别有 75.9 %返工企业和70%尾料 回收企业对其返工产品及投入尾料的产品进行稳定性考察，其中进行加速试验的比例分别是51.7%和28.6%。表明部分企业在返工工艺上存在一定的盲目性，较多的企业未采取其它必要 的手段对返工或投入尾料产品的质量稳定性进行评估，这必然对用药的安全性和有效性带来现代中药制药论坛搜集 a# 中国医药工业杂志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)隐患。企业基本规定了尾料的使用期限及投入的比例，但对使用尾料时如何保证投入尾料批次 产品的质量均一性缺乏考虑。如有一家企业连续生产

10、固体制剂时，将上批无法继续加工的剩 余尾料直接加入下批颗粒，继续压片或填充，且这种情况并非个别现象。通过调查我们发现：超过半数(51.5 %)的返工企业明确表明返工产品来源包括退货。退 货是曾经脱离药品生产企业控制的产品，加上部分药品销售渠道操作不规范，制售假药时有 发生。因此，如缺乏对返工及尾料使用质量评估，将退货整批返工或作为尾料进行处理是存 在极大风险的。在日常检查中，我们了解到药品生产企业经常会遇到更换退货包装的情况，在表明不返 工的企业中，有部分企业未将此类情况视为返工，这可能导致对这类操作环节的管理缺失。另外，尽管所有返工企业均表示返工操作有记录，但从我们了解的情况来看并不十分理

11、想。如有一家生产小容量注射剂的企业，在质量查证中发现某个操作人员的灯检操作不符合 要求，重新对其检查的产品进行了灯检，但对这一过程未作任何记录。这从侧面反映了企业 返工的实际生产操作与制订的操作规程存在一些偏差。四思考与讨论如何返工和处理尾料一直困扰着国内大部分的药品生产企业。尾料、退货和不合格品的 大量产生，对企业的成本控制等有诸多不利影响。面对激烈的市场竞争，为了降低成本，减 少报废损失，不少企业将生产中产生的尾料、退货和不合格品经回收或返工处理，重新加工 成符合质量标准的产品上市销售。甚至有些企业将大量的退货或不合格品加到正常生产的产 品中，以次充好，变相延长产品的有效期。这说明企业对于

12、尾料、退货产品和不合格品的认 识还很不充分。而国内药品监管的法规中从未对如何返工、如何处理尾料做出明确的规定。 目前，药品监管部门通常对此类违法行为按制售劣药予以处罚。仅2005年，上海市食品药品监督管理局就对全市4家企业的违法返工行为作出了行政处罚。要科学、合理地解决返工和尾料处理的问题，我们认为必须从以下三方面入手：1尽可能减少不合格品、退货产品和尾料根据国内药品生产企业的实际情况，产生大量尾料、退货产品和不合格品的原因有：1.1 产品处方和生产工艺不当不少企业对产品的处方、生产工艺、关键控制参数等研究不充分、不透彻，导致产生大现代中药制药论坛搜集中国医药工

13、业杂志chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)量的尾料和不合格品。因此，在产品设计开发阶段，应对处方和工艺进行充分的研究，摸索 出适用于实际生产条件、稳定的生产工艺，是确保产品质量的首要因素，也体现了国际制药 界有关“产品质量是设计出来的”主流观点。1.2 物料的质量控制不当由于药品降价、产品招标、产能过剩、价格竞争等因素，国内药品生产企业为了降低生 产成本，尽可能寻找更廉价的物料。这种行为原本无可厚非，但有些企业仅关注物料是否符 合国家的质量标准，却忽视了物料是否适用于产品的根本性问题。以口服固体制剂用原辅料为例，在国家质量标准中，绝大部分原

14、辅料的质量标准中主要 是化学指标，如鉴别、含量、杂质等，而与固体制剂生产工艺相关的物理指标（如松密度、粒径分布）则很少。这就可能出现即使采用“合格”物料也不一定生产出合格产品的现象。who的“批准前检查指南”中明确要求应将原料药的物理性质列入质量标准中 ”，理由就是“（口服固体制剂）原料药的物理性质常常会影响剂量的均一性、制剂的溶出度和吸收 性。”1.3 生产设备装备落后，不完全适用于产品就口服固体制剂而言，国内仍有相当多的企业还在使用老式的槽形混合机、摇摆式颗粒 机、箱式烘箱等设备进行制粒和干燥，设备的成本尽管降低了，但生产工艺参数不易控制， 容易造成尾料和不合格产品的增加。根据本市一家颗粒

15、剂生产企业的经验，如果采用上述老 式设备进行生产，至少要产生20 %不符合粒度要求的过细或过粗颗粒，但如果采用目前比较 先进的沸腾制粒机，只要工艺适当，则可以大大降低不合格产品的数量，有些产品甚至每批 次产生的不合格产品数量可忽略不计，弃之也不可惜，可以做到彻底根除不合格品的产生。1.4 产品质量稳定性研究薄弱很多企业非质量原因的产品退货，看似是与产品质量无关的商业行为，但实际与产品质 量的稳定性有一定的内在联系。试想，如果产品的稳定性好、有效期长，那么因接近产品有 效期而造成退货的数量就可以大大减少。但国内药品生产企业往往不重视产品稳定性的研究，也没有清醒地认识到稳定性与产品 销售的关系。在

16、产品的设计研发阶段，对稳定性研究不充分，或研究时间过短，仓促中报； 或为降低成本，没有采用有助于延长产品有效期的更好处方、生产工艺、包装材料和包装方 式，造成注册批准的产品有效期短，再加上生产计划和销售的盲目性，就不可避免地导致退a76货产品的增加。因此，加强对产品质量稳定性的研究，特别是在产品设计研发阶段，充分重视对产品质 量的稳定性研究，有利于减少产品的退货，减少企业不必要的损失，最终降低企业的成本。 1.5质量管理不到位、不完善由于国内不少药品生产企业不能正确认识良好的质量管理对降低药品生产成本贡献，导 致实施gmp的思想不正确，只求过关，不求持续符合和改进，未建立健全的质量管理体系，

17、未采取强有力的管理措施确保质量管理的各项计划和活动能正确有效实施，产品质量不能做 到长期持续稳定。有些不合格产品，完全可以通过良好、健全的质量管理体系避免其产生。 2如何正确处理不合格品、退货产品和尾料2.1 不合格品的正确处理对不合格品，应根据质量保证体系规定的程序找出产生的真正原因，采取根本性的整 改措施，彻底避免不合格品的再次发生。调查不合格品产生原因的工作应由质量保证部门负 责，调查应有记录，如调查的时间、对象 （人员、现场、生产和检验记录、操作程序和记录 等）、分析和结论。如果是通过样品检验发现不合格品，应首先按照实验室异常数据调查的程 序，确认试剂、试液、标准品或对照品、仪器、整个

18、检验操作和过程是否存在问题，排除检 验环节的问题后，再进一步从生产操作和过程、设备、物料等方面着手调查。除调查原因外，欧盟 gmp ”药品基本要求”对不合格品的处理有明确的规定，如： “（不合格品）可在一定条件下返工，或作报废处理。不管采用哪种方式处理，均应经受权人 员批准并有相应记录”。“只有不影响最终产品质量、符合质量标准，且根据预定、经批准 的规程对相关风险评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录”。但并不是所有的不合格 品都可以进行返工处理的，欧盟 gmp也明确规定：不合格品可“在一定条件下”返工。考虑到不合格品情况的复杂性，对返工处理后产品的质量评估，欧盟 gmp也有明确规 定：”对

19、返工处理后或回收合并的成品，质量控制部门应考虑需要进行额外的检验”。根据 我们的理解，“额外的检验”除按正常生产产品的质量标准进行检验外，可增加额外的检验 项目，也可增加额外的检验频次或检验样品量。必要的话，还应对产品的稳定性进行考察。 至于采取哪些方式进行质量评估，还应根据具体情况作出判断，但在作出评估方式时，应充 分考虑返工处理后的产品与正常生产产品相比的不同之处，如可能含有更多的化学污染物、 经过了更多的工艺加工等，提出有针对性的质量评估方式。现代中药制药论坛搜集中国医药工业杂志 chinese journal of pharmaceuticals 200

20、738(7)-a77 2.2 如何正确处理退货产品从国外gmp要求来看，欧美药品监管机构对于退货产品的处理都有很严格的要求。欧盟gmp ”药品基本要求”规定：“从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁， 除非对其质量无可置疑；只有经质量控制部门根据书面规程严格评价后，方可考虑将退回的 产品重新发放销售、重新贴签，或在后续的批次中回收。评价时，应考虑产品的性质、所需 的特殊储存条件、产品的现状、历史，以及发放与退回之间的间隔时间等因素。即使有可能 利用基础化学方法从退货中回收原料药，但如对产品质量存有任何怀疑时，就不应再考虑产 品的重新发放或重新使用。任何退货处理均应有相应记录”。由此

21、可见，欧盟药品监管机构对已脱离药品生产企业控制的退货应销毁的态度是非常明 确的，销毁是处理任何退货首先应考虑的方式。如采取回收利用的方式，那企业一定要进行 严格的评估，要有确凿的证据证明退货的药品质量没有受到任何不利的影响。实际上欧盟药 品监管机构不鼓励企业对退货进行任何形式的回收利用。美国fda的cgmp规定与欧盟gmp的上述规定相类似。因此，对于国内药品生产企业来讲，应该对退货药品潜在的风险有一个清醒的认识，而 不是不加分析地对退货都进行返工或回收处理。正因为外资企业了解欧美药品监管机构有关 退货处理的法规要求，因此对退货采取了更为谨慎的态度。我国药品监管机构也应完善相关 法规，严格限制药

22、品生产企业对退货产品进行返工或回收处理的行为，尽可能降低药品的安 全和质量风险。2.3 如何正确处理尾料国内的药品生产企业往往采用最简单的做法来处理尾料，即规定一个尾料加入到正常批 次产品中的比例，即不断把上一批产品生产过程中产生的尾料投入到下一批正常批次的产品 中，甚至有些企业将所有的尾料组成一个新批次的产品。由于加入尾料的产品与完全按注册申报的处方和工艺要求生产的产品存在差异，企业应 着重研究这种差异是否影响产品质量和有效期，而多数企业往往忽视了对加入尾料产品的稳 定性研究，这是我们国内企业普遍存在的问题。尽管欧盟gmp “药品基本要求”没有尾料的说法，但如果我们将尾料视为合格产品的一 部

23、分，则可借鉴一下规定：“只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次的合格产 品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险（包 现代中药制药论坛搜集 a# 中国医药工业杂志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)括可能对产品有效期的影响）进行适当评估后，方可按预定的规程进行回收处理。回收应有相 应记录”。这项规定清楚说明，如采用回收的方式处理尾料，对于加入尾料的产品质量评估 应考虑对产品有效期的影响。因此，对此类回收处理的产品进行稳定性考察，甚至是加速稳 定性考察是非常有必要的。考虑到稳定性考察所投入的检验成本和时间，外资企业对于尾料 一律采用销毁而不是回收处理的方式。3完善药品监管的法规要求，明确不合格品