耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA

1、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin- resistant staphylococcus aureus，MRSA） 属于葡萄球菌属。 葡萄球菌属( Staphylococcus) 细菌是一群广 泛分布于自然界、人和动物的皮肤及与外界相 通的腔道中的菌体排列成葡萄串状的革兰阳性 球菌。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 目前已发现的葡萄球菌有32 种, 多数是 不致病的腐生菌, 寄生于人体的有16 种。 致病性葡萄球菌能引起皮肤、黏膜及多 种组织器官的化脓性炎症, 是最常见的化 脓性球菌, 在一般人群鼻咽部的带菌率为 20%50% , 医务人员可高达

2、70% 以上, 且多为耐药性菌株, 是医源性感染的主要 传染源。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 葡萄球菌属细菌中的主要病原菌是能产 生血浆凝固酶的金黄色葡萄球菌, 由该菌 所致的败血症或脓毒血症仍居这两种疾 病的首位, 并且其耐药菌株高达90%以上。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 分类 (1) 根据色素、生化反应等分类: 分为金 黄色葡萄球菌( S . aureus )、表皮葡萄 球菌( S . epidermidis) 和腐生葡萄球菌 ( S . saprophyticus) 3 种。 (2) 根据DNA 相关程度分类: 分为32 种。 (3) 根据有无血浆凝固酶分类: 分为凝固 酶

3、阳性与凝固酶阴性两类。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA MRSA 的耐药机制的耐药机制 MRSA 的耐药性来源： 一方面,是由于质粒介导产生的2内酰胺 酶,属获得耐药,来源为DNA 的转导、转 化、或其他类型的DNA 插入。 另一方面,是由染色体DNA 介导的固有 耐药性,主要是由于mec 基因编码的 PBP2a 的耐药性 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 金葡菌金葡菌 青霉素耐青霉素耐 药金葡菌药金葡菌 青霉素青霉素(1950S) 耐甲氧西林金耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌黄色葡萄球菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （methicillin-resistant Staphy

4、lococcus aureus ，MRSA） 甲氧西林甲氧西林 (1960S) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA MRSA流行病史流行病史 1961年年 英国发现首例英国发现首例MRSA 美国（美国（182所）所） 1975年年MRSA分离率分离率2.4%， 1991年年24.8%，其中尤以，其中尤以500张床以上的教张床以上的教 学医院和中心医院为多学医院和中心医院为多 欧洲欧洲1993年年1417家医院家医院ICU分离的分离的MRSA达达 60%。 国内在国内在70年代发现年代发现1978年上海年上海 200株金黄色株金黄色 葡葡5%，1988年年24%，1996年年72%。 耐甲氧西林金

5、黄色葡萄球菌MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌（MRSA）的特性 不均一耐药性 广谱耐药性 生长特殊性 固有耐药 获得性耐药 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 1不均一耐药性不均一耐药性 MRSA菌落内细菌存在敏感和耐药 两个亚群，即一株MRSA中只有一小部 分对甲氧西林高度耐药，在50 g/ml甲 氧西林条件下尚能生存，而菌落中大多 数细菌对甲氧西林敏感，在使用抗生素 后的几小时内大量敏感菌被杀死，但少 数耐药菌株却缓慢生长，在数小时反又 迅速增殖。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 2广谱耐药性广谱耐药性 MRSA除对甲氧西林耐药外，对其它 所有与甲氧西林相同结构的-内酰胺类 和头孢类抗

6、生素均耐药，MRSA还可通 过改变抗生素作用靶位，产生修饰酶， 降低膜通透性产生大量PABA等不同机制， 对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、 氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不 同程度的耐药，唯对万古霉素敏感。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 感染病情严重感染病情严重 MRSA是引起不少深部感染的主要致病菌 肺部感染、脓毒性关节炎、心内膜炎和败血 症等 MRSA能引起许多皮肤、皮肤结构与软组织 感染如脓疱病，烧伤感染，创伤感染 、 烫伤 样皮肤综合征、中毒性休克综合征(TSS) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA MRSA肺炎的定义 呼吸系统MRSA感染主要有： 社区相关性MRSA肺炎（Co

7、mmunity- Associated MRSA Pneumonia）和 医院相关性MRSA肺炎（Hospital-Associated MRSA Pneumonia）， 包括呼吸机相关性肺炎（Ventilator- Associated Pneumonia，VAP）和医疗护理相关性肺炎 （Healthcare-Associated Pneumonia，HCAP）。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 社区相关性社区相关性MRSAMRSA肺炎肺炎 （CA-MRSACA-MRSA肺炎）：肺炎）：又称 为社区获得性MRSA肺炎 （Community- Acquired MRSA Pneumon ia

8、），是指肺炎患者在 门诊或入院48 h内分离 出MRSA菌株，并且在1年 内无住院或与医疗机构 接触史，无MRSA感染或 定植史，无留置导管和 其他经皮医用装置使用 史 耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌肺炎诊治与预防专 家共识 医院获得性肺炎 (hospital-acquired pneunlonia，HAP)，指 患者入院时不存在、也 不处于感染潜伏期，而 于入院48h在医院内 发生的肺炎，包括在医 院内获得感染而于出院 后48h内发病的肺炎。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 社区相关性社区相关性MRSAMRSA肺炎肺炎 （CA-MRSACA-MRSA肺炎）：肺炎）：又称 为社区获得性MRSA肺

9、炎 （Community- Acquired MRSA Pneumon ia），是指肺炎患者在 门诊或入院48 h内分离 出MRSA菌株，并且在1年 内无住院或与医疗机构 接触史，无MRSA感染或 定植史，无留置导管和 其他经皮医用装置使用 史 耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌肺炎诊治与预防专 家共识 社区相关性 MRSA( community- associated MRSA， CA-MRSA ) 是从门诊、 住院48 小时内的患者中 分离到的一种新型 MRSA 菌株。这些患者 既往无MRSA感染和定 植病史，无留置导管或 经皮肤的医疗装置，无 手术、血液透析病史，1 年内未曾住入医院、疗 养院及

10、养老院。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 防治专家共识2011 年更新版 更合理？ 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 有下列情况之一者应提高对有下列情况之一者应提高对 CA-MRSA引起引起CAP的警惕的警惕： （1）2岁的婴儿，参与身体密切接触体育运动项目 （如橄榄球）的运动员，注射毒品者，男性同性恋者， 服兵役者，居住在教养院、民居或避难所中的人群； （2）家畜、宠物饲养者及养猪的农户； （3)已知有CA-MRSA寄植或近期有曾去流行区的历史，近 期与CA-MRSA感染或寄植者有接触； (4)属于CA-MRSA寄植率增加的相关人群； (5)流感并发或流感后肺炎； (6)以前有反复发生的疖或皮

11、肤脓肿病史或家族史（在 过去6个月内发生2次） 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA CAMRSA感染的危险因素为： 2岁儿童、运动员(主要为接触运动)、静脉药瘾者、 男同性恋、部队人员、监狱、避难所居住者、兽医、 饲养宠物及养猪人员、流感后疾病和(或)重症肺炎、 反复发作性皮肤软组织感染、近期CAMRSA感染或 定植、过去1年内应用抗菌药，尤其喹诺酮类或大环内 酯类抗菌药物. 英国社区MRSA感染的诊断与处理指南 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA CA-MRSA感染引起的感染引起的CAP 常见以下表现：常见以下表现： （1）好发于健康年轻人，多有流

12、感样前驱症状； （2）可以很快出现严重的呼吸症状，包括咯血、呼吸急促 （40次/min）、心动过速（140次/min）、低血压 和高热（体温39）； （3）表现为迅速进展的肺炎并发展为急性呼吸窘迫综合征 （ARDS）； （4）白细胞明显升高或减少，C反应蛋白升高（200 350 g/L）； （5）某些患者可发生脓毒症休克和呼吸衰竭，甚至需要入 住ICU接受通气和循环支持 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 医院相关性医院相关性MRSA肺炎肺炎 （HA-MRSA肺炎）：肺炎）： 又称为医院获得性 MRSA肺炎（Hospital- Acquired MRSA Pneum onia），是指患者入院 时

13、不存在、入院48 h后 发生的由MRSA引起的 肺实质炎症，是我国 MRSA肺炎的主要表现 形式。 医院获得性肺炎 (hospital-acquired pneunlonia，HAP)，指 患者入院时不存在、也 不处于感染潜伏期，而 于入院48h在医院内 发生的肺炎，包括在医 院内获得感染而于出院 后48h内发病的肺炎。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 医疗机构相关性MRSA( healthcare-associated MRSA，HA-MRSA) 指在接触过医疗机构的个体间相 互传播的MRSA 菌株。HA-MRSA 感染可以在医院内 发病，也可在社区内发病。 社区发病( community

14、-onset) 需具备下列至少一项医 疗机构相关性感染的危险因素: 入院时存在侵入性 检查或治疗; 有MRSA 定植或感染病史; 在1 年内 有住院、手术、透析，或住在长期护理机构( 养老院 等) 。 医院发病( hospital-onset) 是指患者入院48 小时后， 从正常无菌部位分离出MRSA，不论这些患者是否有 医院获得性感染的危险因素。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011 年更新版 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA VAP是HAP的特殊形式，是指气管插管 4872 h后发生的肺炎。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 医疗护理相关性医疗护理相关性MRSA 肺炎（肺炎（H

15、CA-MRSA肺肺 炎）是指在下列人群中炎）是指在下列人群中 发生的肺炎：发生的肺炎： （1）近90 d内曾住院2 次者；(2)长期居住在护 理院或慢性病护理机构 者；(3)近30 d内接受过 静脉治疗（抗生素、化 疗药物）及伤口处理者； （4）在医院或血液透析 门诊接受透析治疗者 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎 诊治与预防专家共识 医疗机构相关性肺炎 （Healthcare Associated Pneumonia， HCAP)：（1）包括本次 感染前90d内因急性病 住院治疗，且住院时间 超过2d者；（2）住在 养老院和康复机构中者； （3）本次感染前30d内 接受过静脉抗生素治疗、 化疗或

16、伤口护理者；（4） 到医院或透析门诊定期 接受血液透析者。 美国2005医院获得性 肺炎治疗指南 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家 共识2011年更新版 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 英国社区MRSA感染的诊断与处理指南 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 金葡菌肺炎的胸部影像学改变没有特异性。金 葡菌引起的CAP早期表现为小灶性浸润，但可 在数小时内迅速进展，可为单侧实变或双侧浸 润。 与HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常具有杀 白细胞素（PVL）基因，所以感染后肺部影像 学进展迅速，可出现空洞、胸腔积液、气囊肿 和气胸等，甚至表现为ARDS的改

17、变。 继发性肺炎可表现为以肺外周和基底部位分布 为主的多发性结节和空洞病灶，类圆形，可见 液平面。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 但HA-MRSA肺炎和VAP的影像学没有 上述表现，在患者病情非常严重、影像 学改变进展迅速、对充分抗革兰阴性菌 治疗反应不佳时，应考虑MRSA感染的 可能。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 对分离出的细菌首先应根据药敏实验鉴 别甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 （Methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA）与 MRSA，这一点非常重要，因为对于 MSSA感染敏感的-内酰胺类抗生素的 疗效可优于万古霉素。 耐甲

18、氧西林金黄色葡萄球菌MRSA HA-MRSA不仅对甲氧西林和所有-内酰胺类 耐药，而且对许多其他抗生素耐药。而CA- MRSA通常仅对-内酰胺类耐药，对多数其他 抗生素敏感。 需要注意的是，随着时间的推移，CA-MRSA 可获得HA-MRSA的耐药基因，常规抗生素敏 感性试验将难以对二者区别 。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 经验性治疗指征 1. CAP：借鉴国际经验并结合我国实际情况，对 于因严重CAP住院且有感染CA-MRSA危险因素的患者， 当已涵盖苛养菌、非典型致病原，特别是也包括肠杆 菌科细菌的治疗无效时，可考虑进行经验性抗MRSA治 疗。 严重严重CAPCAP的定义为肺炎伴如下

19、情况之一：的定义为肺炎伴如下情况之一： （1）需进入ICU治疗；（2）胸部影像学检查表现坏死 或空洞浸润；（3）伴有脓胸。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 重症肺炎诊断标准：重症肺炎诊断标准：出现下列征象中项或以 上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救 治，有条件时，建议收住ICU治疗： (1)意识障碍。 (2)呼吸频率30次/min。 (3)Pa0260mmHg，Pa02/Fi02 300，需行机械通气 治疗。 (4)动脉收缩压90mmHg， (5)并发脓毒性休克。 (6)X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病 变扩大50%。 (7)少尿：尿量20ml/h，或80ml/4h，或并

20、发急性肾 功能衰竭需要透析治疗。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 推荐14: 对于需要入住ICU 的重症社区 获得性肺炎、肺部有坏死或空洞浸润影 或脓胸的患者，建议进行经验性抗MRSA 治疗，直到获得痰和( 或) 血培养的结 果。对于并发脓胸的MRSA 肺炎患者，抗 MRSA 治疗同时应进行胸腔引流。 -美国感染病学会耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌感染治疗指南要点 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 成人社区获得性肺炎诊断治疗指南（2007） -美国感染病学会/美国胸科学会 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA HAPHAP：在肺炎患者具有下列危险因素时应考虑到：在肺炎患者具有下列危险因素时应考虑到M

21、RSAMRSA 感染的可能，需要结合临床表现、影像学改变及呼吸感染的可能，需要结合临床表现、影像学改变及呼吸 道分泌物镜检结果，必要时选择针对性试验治疗：道分泌物镜检结果，必要时选择针对性试验治疗： （1）长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院或长 期护理机构的患者，或近90 d内曾住院2次以及在门 诊接受化疗、透析和伤口处理者； （2）年龄65岁； （3）晚发性VAP，特别是机械通气治疗7 d； （4）近3个月内接受抗菌药物治疗，特别是应用第三 代头孢菌素或氟喹诺酮类； （5）流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、 昏迷并发肺炎； （6）下呼吸道分泌物涂片镜检可见革兰阳性球菌； （7）

22、严重脓毒症或脓毒症休克 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 对于重度医院获得性肺炎具有下列特征者， 建议进行经验性抗MRSA治疗，包括： （1）晚发性呼吸机相关肺炎，特别是机械通气 7 天者; （2）长期住院尤其是ICU 住院者; （3）来自护理院或长期护理机构; （4）已接受多种或长时间抗菌药物治疗，特别是应用第3 代头孢菌素或氟喹诺酮类治疗者; （5）流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、昏迷 并发肺炎者; （6） 静脉吸毒者; 呼吸机相关肺炎患者下呼吸道分泌物涂 片发现革兰阳性球菌或快速筛查试验检测到MRSA 者。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识 2011 年更新版 耐甲氧西

23、林金黄色葡萄球菌MRSA 抗菌药物治疗 对于HA-MRSA、HCA-MRSA肺炎或CA-MRSA肺炎，推荐静 脉应用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁或利奈唑 胺治疗。 万古霉素：目前依然是治疗MRSA感染的一线治疗药物。 成人剂量：通常为1 g（或1520 mg/kg），静脉用药， 1次/12 h，要求谷浓度达到1520 mgL （AUC/MIC400），特别是HAP（含VAP）。 美国IDSA制定的临床实践指南中推荐，对于肾功能正 常患者，剂量为1520 mg-1kg-1次（实际体重）， 单次剂量不超过2 g，1次/812 h；对于严重感染，可 给予2530 mg/kg（实际体重）负荷剂量

24、。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 虽然2002年美国报道了万古霉素耐药的金葡 菌临床分离株，但发生率一直很低，更大的问 题是万古霉素中介（以及异质性中介）金葡菌 的出现，导致万古霉素MIC升高的菌株不断增 多，而万古霉素治疗时MIC15ml的病死 率明显高于MIC15ml者。 因此，监测万古霉素谷浓度是指导剂量调整最 精确和最实用的方法，有条件应在第4次或第 5次给药之前，测定血药浓度稳定状态下的血 药谷浓度。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 如果临床分离株对万古霉素的MIC2 ml， 应根据临床治疗反应和微生物清除状况决定是 否使用万古霉素，反应好可继续使用并严密随 访，如果反应差则应

25、更换其他药物。 万古霉素与夫西地酸、利福平、磷霉素或氨基 糖苷类抗生素联合治疗已应用于临床，其中以 万古霉素联合利福平的临床疗效更好，但总体 来说联合治疗的疗效尚缺乏循证医学证据，有 待于进一步验证。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌: 临床与实验室 标准学会( The Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI) 2006 的定义， 金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC 4 mg /L 为敏感( VSSA) ，MIC 8 16 mg /L 为 万古霉素中介( Vancomycin-intermediate Stap

26、hylococcus aureus，VISA) ，MIC 32 mg /L 为耐药( Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA) 。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 预测万古霉素疗效最好的药代动力学参 数是AUC /MIC 比值，目标是AUC /MIC400。如果MIC1 g /ml，要达 到此目标需要的万古霉素谷浓度为15 20 g /ml; 如果MIC0。5 g /ml 则全 部能够达到此目标; 如果MIC2 g /ml 则即使应用强化治疗，也不能达到目标 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 如果分离株对万古霉素的MIC2g /ml，

27、根据临床反应决定是否继续使用万古霉 素，如有临床或微生物应答则可以继续 应用并严密随访，否则建议应用其他替 代药物。万古霉素MIC 2g /ml 的分 离株( 如VISA、VRSA) ，应使用其他 替代药物。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 肾功能正常成人患者，1520 mg/kg， 812小时1次，静脉滴注，单次剂量不 超过2 g。MRSA重症感染者，可先予 2530 mg/kg负荷剂量。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 氨基糖苷类、氯霉素、克林霉素、磺胺 类复合制剂、达托霉素、夫西地酸、利 奈唑胺、莫匹罗星、链阳菌素、利福平、 替考拉宁、四环素、替加环素、甲氧苄 啶、糖肽类抗生素(万古霉素