瞬时弹性成像：检测肝硬化的有效方法

1、瞬时弹性成像：检测肝硬化的有效方法作者：陈景寿 许多研究提示，超声瞬时弹性成像是一种检测肝纤维化的无创方法，有望替代肝活检。美国学者Talwalkar等的一项荟萃分析结果显示，基于超声的瞬时弹性成像可能是临床检测肝硬化的一种有效方法。Clin Gastroenterol Hepatol 2007，5（10）1214研究者应用手工目录搜索和电子搜索的方式，收集应用瞬时弹性成像和肝活检的方法检测肝纤维化的临床对照研究，进行系统性回顾和荟萃分析，综合各研究中瞬时弹性成像的敏感性、特异性和似然比进行评价。结果显示，共纳入9项研究，期肝纤维化（肝硬化）的混合敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比分别为8

2、795可信区间（CI）为8490、91(95 CI为8992)、11.7(95 CI为7.917.1)和0.14(95 CI为0.100.20)。在其中7项调查研究中，期肝纤维化的混合敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为70(95CI为6773)、84(95 CI为8088)、4.2(95 CI为2.47.2)和0.31(95 CI为0.230.43)。诊断界值（cut-off值）偏倚是导致这两组混合结果具有异质性的主要原因。（陈景寿）肝脏瞬时弹性成像技术，是以超声检查为基础，通过肝硬度测量，对慢性肝病患者作出肝纤维化的诊断，并由此给出分级。它由三个关键部分组成：产生超声波并作为超声波

3、接收器的换能器；位于换能器上发出低频震动波的探针；可以记录数据的软件程序。仪器配有的软件程序将低频超声波在肝组织内的运行速度，通过专用的运算系统，换算成肝组织弹性。弹性数值越大，肝组织质地就越硬。测量时，患者仰卧，右手放在头后，暴露胸部肝右叶区的肋间隙。换能探头将紧贴肋间隙皮肤做检查。每名患者需测10个点，每点测定时间不到20秒，整个检查时间不到10分钟。该检查法安全方便、操作简便，对患者也不会造成痛苦，具有多次测定的良好重复性。已有研究人员对不同阶段慢性肝病患者肝硬度值进行了测量。结果发现，非活动性表面抗原携带者、慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期和失代偿期肝的硬度值，是随着病情的发展而逐渐升高的。

4、肝脏瞬时弹性成像技术不仅在诊断肝纤维化、肝硬化上有良好的表现，而且对肝硬化并发症的诊断也有帮助。当然，事物都有两面性。尽管肝脏瞬时弹性成像技术是一种无创、定量评估肝纤维化程度的好方法，但研究发现它也存在局限性，影响了诊断的普及率和准确性。肝活检与无创标志物 近年来出现的肝纤维化无创诊断方法瞬时弹性成像（Fibroscan）及血清学指标，是否能取代肝活检？ 指南认为，血清学指标只有利于评价肝纤维化的两个极端轻微纤维化和肝硬化，对于评价处于中间阶段的纤维化或追踪肝纤维化的进展，意义不大。 瞬时弹性成像尚未被FDA批准，目前不能替代肝活检，另外，在肥胖患者中，该方法诊断纤维化的成功率低。此外目前有证

5、据表明，坏死炎症活动性高的急性病毒性肝炎患者，即使没有纤维化，瞬时弹性成像评分也会增高2009年欧洲肝病年会对于慢性乙型肝炎诊治指南北京佑安医院肝病消化科李鹏 慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80%86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14%35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。

6、新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：1、治疗前如何对肝病进行评价？2、治疗目标和治疗终点是什么？3、如何定义治疗应答？4、一线治疗的最理想选择是什么？5、疗效的预测因素是什么？6、耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7、如何进行治疗监测？8、何时停药？9、特殊人群如何治疗？10、目前尚未解决的问题是什么？1、治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。（1）对肝病严重性进行

7、评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT、谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。（2）检测HBV-DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV-DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV-DNA

8、水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。（3）应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。（4）肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV-DNA大于2000IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/400010000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于

9、具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。2、治疗目的治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。3、治疗终点通过治疗必须将HBV-DNA降至尽可能低的水

10、平，理想的是低于PCR检测低限（1015IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV-DNA降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBV-DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV-DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV-DNA。（1）对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系

11、到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。（2）在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。（3）未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。4、应答的定义两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素和核苷（酸）类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。（1）干扰素治疗原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。病毒学应

12、答是指治疗24周时，HBV-DNA水平小于2000IU/ml。血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。（2）核苷类似物治疗原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV-DNA。部分病毒学应答是指HBV-DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV-DNA。采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福

13、韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。病毒学突破是指在治疗过程中HBV-DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株。最新治疗结果目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟

14、批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV-DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。（1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24%、36%39%、21%、67%、60%和74%。普通干扰素和聚

15、乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30%，核苷类似物约为20%，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3%4%，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3%。（2）对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素-2a（派罗欣）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63%、72%、51%、90%、88%和91%。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3%，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为

16、0。图1、采用聚乙二醇干扰素-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBV-DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV-DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。图2、采用聚乙二醇干扰素、拉米夫定、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBV-DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV-DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢

17、性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBV-DNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBV-DNA水平高于2000IU/ml（大约10000拷贝/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到下列特殊患者群。免疫耐受患者：对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV-DNA水平较高（通常超过10E7IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没

18、有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。轻度慢性肝炎患者：对于ALT轻度升高（小于2ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2F2）的患者，可以不治疗，但必须随访。代偿性肝硬化患者：如果检测到HBV-DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV-DNA水平低于2000IU/ml（约10000拷贝/ml），也应考虑治疗。失代偿肝硬化患者：迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。预测应答目前已发现一些基线特征和治

19、疗中指标，是治疗后应答的预测因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。（1）以干扰素为基础的治疗预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV-DNA低于10E7IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（3ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。治疗过程中，12周时HBV-DNA降至20000IU/ml以下，对于HBeAg阳性患者，发生HBeAg血清转换的概率为50%；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50%。治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在

20、预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。（2）以核苷类似物为基础的治疗预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV-DNA低于10E7IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（3ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV-DNA）与耐药率低密切相关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg

21、血清学转换的概率也较高。HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。乙型肝炎肝纤维化无创性诊断的研究进展陈国凤在我国慢性肝炎的患者中乙型肝炎患者数量最为庞大，部分患者在数年或数十年的慢性病程中由慢性肝炎发展至肝硬化，在这个过程中，肝纤维化是肝病进展的重要因素。检测肝纤维化程度依靠肝组织病理学诊断、综合实验室检查指标及影像学结果综合判断，但肝穿刺获得肝组织为有创检查，患者往往难以接受，而且受到取得的标本质量、病理医师诊断标准、检查难以重复等因素的影响，而依靠实验室检查及影像学检查诊断肝纤维化往往时机较晚，易延误诊治1,2。因此，肝病学界一直在探求敏感且无创的检查手段。近年来在无创诊断方面取得了一些

22、进展。1肝纤维化血清学诊断指标3：1.1血清型前胶原氨基端肽（PIIINP）血清PIIINP测定血中PP可以间接了解肝脏胶原的合成代谢，其主要价值在于动态监测肝脏纤维增生的过程:急性肝炎时，肝细胞炎症坏死启动了肝纤维增生过程，血清PP可一过性升高，若持续升高则提示有慢性纤维增生，可能发展为慢性肝炎甚至肝硬化。肝硬化晚期由于纤维合成与增生已不如初期活跃，血清PP反而较之前德水平低，故临床上应根据具体情况解释测定结果。1.2血清层粘连蛋白（LN）血清LN是基底膜成分中的主要糖蛋白，在肝内与血清胶原（C）共同分布，大量沉积则引起肝窦毛细血管化，故其血清值被认为是反映基底膜更新率的指标，可反映肝窦的毛

23、细血管化和汇管区纤维化。LN经蛋白酶消化产生7个肽链片断，目前研究和检测的LN主要为片断1，即LNP1，它来自LN的中心部位。血清LNP1对判断肝纤维化的特异性为98%，敏感性为63%，不及PP和7S胶原。另外应注意LN在许多恶性肿瘤、结缔组织病也会明显升高。1.3血清透明质酸（HA）HA是一种大分子量的糖胺多糖，为结缔组织基质中的主要成分，有研究报道，由肝炎到肝硬化发展过程中血清HA含量逐渐升高，对肝硬化诊断准确率达89.77%，敏感度为86.89%。在分析HA临床价值应注意:（1）血清HA与肝分泌能力及肾排泄速率相关并与门静脉压力呈正相关。（2）血清HA水平升高亦见于肺纤维化、硬皮病、晚期

24、恶性肿瘤、类风湿性关节等。（3）在急性肝炎及大量肝细胞坏死时（药物、酒精、炎症等）HA水平可很高。（4）真正到假小叶形成，肝已缩小时（肝纤维化晚期），HA水平反而并不太高，甚至正常。1.4血清胶原（C）型胶原从结构上包括型胶原氨基末端（7S片段），羧基末端球状片段（NC1）、型胶原三螺旋中心区（-C），三个部分均可分别测定。型胶原主要分布肝窦周围，与LN一起构成内皮细胞和肝细胞之间的功能性基底膜。有资料认为，7S胶原对判断肝硬化有较高敏感性（79%）和特异性（82%），是反映活动性肝纤维化的最佳指标。值得注意的是，甲状腺功能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等亦有C降解异常。同时，在肝脏纤维过度增生时

25、，型胶原的合成与降解都处于较高水平。故其测定值亦需根据病情综合判定。1.5其他血清标记物金属基质蛋白酶（MMP）、金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPS）、转化生长因子-（TGF-）、血小板衍生生长因子（PDGF）、TGF-等均与肝纤维化有关，在肝纤维化及肝硬化时检测有一定的意义，但目前这些指标的敏感性和特异性还有待进一步研究，临床上尚没有普遍使用。2-巨球蛋白（alpha 2-macroglobulin，2-M）、结合珠蛋白（haptoglobin）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoAl），常用于检测肝纤维化的生化组合指标中4,5。2-M是一种由肝脏（肝细胞、星状细胞、肉

26、芽肿）合成的蛋白质，在星状细胞活化时合成增加，纤维化时其血清浓度升高。它抑制蛋白酶尤其是胶原酶活性，因此，可通过抑制细胞外基质蛋白的降解而增加纤维化。目前国际上多个模型如Fibrometer模型6、国内曾民德7等所建立的模型都采用了这一参数。结合珠蛋白是肝脏合成的一种蛋白，纤维化发生时，它的调节是与 2-M相反的，这可由肝细胞生长因子和转化生长因子在纤维形成和炎症时的相反作用所解释。肝细胞生长因子刺激 2-M的合成并减少结合珠蛋白的合成。ApoAl是肝脏合成用于转运胆固醇的一种蛋白。肝纤维化时，ApoAl自肝脏细胞的释放受到细胞外基质中的胶原纤维所阻碍（通过赖氨酸残基和胶原相互作用），而且它的

27、转录也同样减少，故而血清ApoAl在纤维化存在时下降。2肝纤维化诊断的数学模型鉴于目前单一血清学检查指标难于准确反映肝纤维化程度与病情变化之间的关系，很多研究者在探索将其中几个指标组合成血清学模型进行无创性肝纤维化诊断，主要包括以下几种：Firotest、Forns指数、天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数（APRI）、纤维化可能性指数（fibrosis probability index，FPI）、欧洲肝纤维化组（ELFG）模型、Fibrometer模型等。主要用于诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的有：Fibrotest模型，Forns指数，Hui模型，zeng模型，AST/ALT比值等。Sebast

28、iani等8对几种模型进行了比较，发现Forns指数的阳性预测值（positive predictive value，PPV）为100%，APRI、Fibrotest和Hui模型的PPV为92%，并认为ARPI和Fibrotest能使肝穿刺需求降低50%80%。2.1Fibrotest评分系统4,5,9包括5项指标：-谷氨酰转肽酶（GGT），结合珠蛋白（haptoglobin），总胆红素（total bilirubin，TB），胆红素（bilirubin，BIL），ApoAl， 2-M，并进行年龄、性别和体重指数（body mass index，BMI）调整，用于早期肝纤维化的诊断敏感性较好，

29、对慢性丙型肝炎肝纤维化诊断敏感性为87%，特异性为59%；对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断不同资料报道的数据差别较大，敏感性高者达89%，低者仅18%，相应的特异性分别为52%和99%，该模型目前应用较多，具有一定的应用前景。Myers等4认为对慢性乙型肝炎患者，Fibrotest能准确地预测显著肝纤维化，可以减少46%的活检并保证92%的准确率。且诊断准确率不受种族、HBV DNA情况和是否有丁肝病毒合并感染的影响，但Myers等提出HBeAg阳性的患者诊断准确率高。Poynard等102005年研究了Fibrotest用于拉米夫定治疗前后的观察与活检的比较。认为其对乙型肝炎患者的诊断价值与慢性

30、丙型肝炎患者类似，可以用于治疗随访。Thabut等11认为Fibrotest可以帮助判断肝活检无肝硬化的患者有无严重门脉高压，并减少内镜检查的必要性。用于诊断肝纤维化的模型诊断效果：慢性丙型肝炎见表1，慢性乙型肝炎见表2。3瞬时弹性成像（transient elastography，TE）：FibroScanFibroScan作为一种新的无创诊断肝纤维化的方法，正在被广大患者及临床医师所接受，关于FibroScan的研究取得较大进展。3.1FibroScan原理20-22弹性模量是描述物质弹性的一个物理量，是物体变形难易程度的表征，包括：杨氏模量、剪切模量、体积模量等，其值越大，使组织发生一定

31、弹性变形的应力也越大，即在一定应力作用下，组织的刚度越大，发生弹性变形越小。肝脏弹性变化的主要因素是肝纤维化，统计分析表明肝脏纤维化级别与弹性模量显著相关，提示测量肝脏的弹性模量可以反映肝脏的纤维化程度。根据物理学原理：对组织施加一个激励（可以是内部或外部、动态或静态的），在弹性力学、生物力学等物理规律作用下，组织将产生一系列的变化，如位移、应变、速度的分布等改变。对上述变化的描述，并结合数字信号处理，可得到弹性模量的改变，从而获得肝纤维化信息。FibroScan的原理主要是基于一维瞬时弹性波，通过测定肝脏瞬时弹性图谱来测量肝脏的硬度，进而判断肝脏纤维化的程度。Fibro Scan仪器的探头包

32、括一个电动换能器（震动器）和一个超声换能器，由电动换能器产生一组频率为50 HZ，振幅为2 mm的弹性剪切波在肝脏中传播，与此同时超声换能器则进行连续的超声采集，来跟踪测量弹性剪切波在肝脏中的传播速度，通过仪器配有的电子计算机将所测量到的剪切波速度，换算成肝脏弹性，以千帕（kPa）表达。正常肝内低频超声波的传导速度约1 m/s。肝质地越硬，超声切割波在肝内运行的速度越快，得出的弹性kPa值越高，说明肝脏硬度越大。除了弹性测定的kPa数值外，以诊断敏感度为纵坐标，特异性为横坐标，得出的ROC曲线下面积（AUROC）也反映肝的硬度。AUROC面积越大，肝脏硬度越大。3.2FibroScan检查的临

33、床应用既往用于临床诊断肝纤维化的参数主要包括相关病因、病程、治疗情况及临床表现等指标，上述指标对诊断肝硬化尤其是失代偿期肝硬化具有重要意义，但对肝硬化代偿期及肝纤维化诊断的灵敏度较低。资料表明，感染时程、年龄、性别、饮酒量及合并其他病毒感染与肝纤维化进程有相关性，但其对肝纤维化的反应有滞后性，且预测价值有限。临床参数的评估容易受患者主观感受及医生主观判断影响，无法取得准确可靠的数据，FibroScan检查则可以较准确的反映肝脏纤维化的程度并且可以予以分级。孙德胜等23对103例肝病患者和28例健康对照组研究，并测定了不同程度肝纤维化中的剪切波速度，结果显示剪切波速随肝纤维化分级的增高而增快。并

34、且在与肝脏穿刺病理活检的对照分析中还发现，除了F0与F1级之间，F3与F4之间的波速无显著性差异外，其余各级之间均有显著性差异，说明剪切波可以用于早期肝纤维化的分级判断。Rockey等24研究发现瞬时弹性值与肝纤维化分期显著相关。法国de Ledinghen等25用FibroScan测定儿童肝纤维化，发现诊断价值也比生化指标高。2007年Sebastiani等26通过对经组织学确诊为肝纤维化的110例慢性乙型肝炎患者观察，比较了几种非侵入性指标建立的数学模型预测肝纤维化的准确性，FibroScan对肝纤维化和肝硬化都有较好的预测，并认为它能使肝组织学检查降低50%80%。Marcellin P

35、等27对202例慢性乙型肝炎患者同时进行肝脏穿刺（LB）和肝脏弹性检查（LSM）即FibroScan检查，并进行肝纤维化METAVIR和Ishak分期，结果发现FibroScan值和肝纤维化METAVIR（r=0.65）及Ishak（r=0.65）显著相关，并且得出不同肝纤维化分期相对应的FibroScan值，结果如下：F0:5.1（2.58.5）kpa；F1:6.0（2.735.3）kpa；F2:7.0（2.817.6）kpa；F3:12.8（5.954.1）kpa；F4:23.7（6.459.3）kpa。F2、F3和F=4时AUROC曲线下面积分别是0.81、0.93和0.93，LSM值在

36、F2时为7.2 kPa，F=4时为11.0 kPa时敏感性和特异性最高，LSM值在F2为7.2kPa，F=4时为18.2kPa时诊断准确率最高，结论是FibroScan检测LSM诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化和肝硬化结果可靠，其cut-off值与慢性丙型肝炎患者仅有轻微差别。Melin et al28提出，以13KPa为临界值可诊断早期肝硬化，肝活检穿刺诊断肝纤维化的阳性预测值达97%，此时生化指标大多正常（PLT120109/L，凝血酶原时间活动度80%），且多数无临床体征。虽然目前对于诊断肝纤维化的肝脏弹性值的研究不同，但均说明肝脏弹性可用于评估肝纤维化程度，并且可早期诊断肝硬化。肝硬化时，

37、转氨酶升高中度以上者，其对应的FibroScan值为16.6（8.036.9）kpa，转氨酶轻度升高者，其对应的FibroScan值为12.3（934.3）kpa（P=0.02）。中国人民解放军第302医院对近10 000例慢性乙型肝炎患者应用FibroScan检测仪进行肝纤维化检测，李梵等对364慢性HBV相关肝病患者FibroScan检测结果进行了分析（论文待发表），结果提示肝硬度值（FS值）肝硬化失代偿期代偿期肝硬化慢性肝炎期，同时结果也提示FibroScan诊断肝纤维化较B超更加敏感。李冰等对247例慢性肝病患者FS值不同进行分组（论文待发表），结果提示FS值与白蛋白（albumin，

38、ALB）、胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）结果呈负相关，即血ALB、CHE值越低，肝脏FS值越大，并且FS值可能与ALT、BIL水平相关，即肝脏炎症明显时，可能对FS检测结果有放大效应，因此，对于慢性肝炎活动期如果检测FS值明显升高，应注意综合其他检测结果对肝纤维化程度进行综合判定。3.3FibroScan检查的预后及风险的预测 乙型肝炎肝硬化失代偿期出现的腹水、电解质紊乱、肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征等并发症，其治疗效果差，预后凶险，因此提前预测并发症的发生显得尤为重要，Foucher J等29研究发现，肝脏硬度与临床参数（静脉曲张出血史、原发性肝癌、腹水）和生物参数（

39、食管静脉曲张度、脾大）显著相关，可以预测肝硬化并发症的发生。以弹性值17.6为临界值，检测肝硬化的阳性预测值和阴性预测值均90%，在此前提下，有食管静脉曲张23级的临界值为27.5KPa，既往曾有腹水的临界值为49.1 KPa，伴有肝细胞癌的临界值为58.7 KPa，食管静脉曲张出血的临界值为62.7 kpa。Masuzaki R30等研究发现得出同样的结论。但也有学者认为FibroScan判定食管静脉曲张结果并不可靠，准确诊断仍需内镜检查31。3.4FibroScan检查的局限性尽管FibroScan具有无创、无痛、无并发症、安全性高、检查快速、操作方便、价格便宜，也可用于动态监测肝病发展及

40、疗效评价，容易被患者接受等优势，但是关于FibroScan的研究目前仍存在一些问题，在许多方面仍需不断完善，并且，FibroScan弹性值的确定也是根据“金标准”肝脏穿刺做出的，一些研究表明，FibroScan检查受ALT等影响，在ALT升高时，检测到的TE值偏高，因此，在急性肝炎或慢性肝炎转氨酶升高时要注意FibroScan检测结果可能对肝硬度值的判断有影响。因此，FibroScan检查仍不能取代肝脏穿刺在肝纤维化诊治中的地位29,32。另外，肝硬化腹水、孕妇、安装心脏起搏器、肥胖等患者不宜进行检查。还需注意，如果单次检测结果与临床不符或有疑问，可以通过二次独立检测提高诊断的准确性31。4其

41、他影像学检查4.1B超检查B超检查判定肝脏有否纤维化及肝硬化应综合以下指标予以判断：（1）肝外形和体积改变：早期体积增大，晚期缩小；外形不规则，轮廓不整齐，肝脏各叶比例失调，肝裂增宽；肝脏表面不光滑，呈现凸凹不平，边缘钝。（2）肝实质回声：肝实质内回声致密、回声增粗、增强，可呈条索状或结节状回声。（3）肝内血管：走行紊乱、不清，变细、分布减少。门静脉主干内径13 mm。（4）脾脏：体积不同程度增大，脾静脉扩张，内径8 mm。（5）其他表现：肠系膜上静脉曲张、脐静脉重新开放、腹水等。对明显肝纤维化甚至肝硬化诊断较准确。4.2计算机X线断层扫描（CT）早期肝硬化CT可根据肝脏外形以及肝裂的改变来判

42、断，而晚期肝硬化时肝脏大小、形态、各叶比例、脾脏大小等方面表现与B超相似，不具有更高的敏感度。但对早期发现肝细胞癌，较B超有优势。4.3磁共振成像（MRI）MRI可以更清晰地显示肝脏的血管结构及走行，在肝硬化合并囊肿、血管瘤，肝细胞癌时，较CT具有更好的鉴别诊断价值。4.4MR弹性成像技术（MR elastography）L.Huwart等33报告MR弹性成像技术用于无创诊断肝纤维化时，其检测肝脏体积更大，而且为三维成像技术，能更精确分析肝脏粘弹性参数，对于有腹水及肥胖的患者也不影响检测结果，因此与FibroScan检测比较具有明显的优势。动物实验显示除了肝纤维化之外，在肝脏炎症、脂肪变性及在

43、细胞外基质沉积前的肝肌成纤维细胞激活时均可导致肝脏弹性值增加，MR弹性成像技术目前还没有进行临床多中心应用的观察指标。而且由于其成本明显增高，恐难做为常规检查项目，可用于FibroScan等检查的补充手段。4.5实时弹力成像技术（Real-time elastography）Friedrich-Rust M34等报告用Hitachi EUB-8500和EUB-900常规超声探头进行弹力成像检查肝脏硬度，其成本较FibroScan更低，操作简单，但其对肝纤维化程度F2、F3、F4时的AUROC曲线下面积分别低于FibroScan，并且也不如APRI准确。5FibroScan检查与血清学模型联合检

44、查肝纤维化目前，非创伤检查肝纤维化的方法中，对于F3、F4以上的肝纤维化，相对容易检测出来，但难度在于区分F0、F1、F2。Masuzaki R35对386例慢性丙型肝炎患者进行肝活检、FibroScan及APRI检查，以肝活检为“金标准”，以FibroScan 15.9 kPa为肝硬化临界值（F4），其诊断敏感性为78.9%，特异性81.0%，APRI值在肝硬度值（LSM）较高组明显高于LSM较低组（P=0.019）。Castera等36-37研究发现，FibroScan检查联合血清学诊断模型有助于提高肝纤维化评估的准确性，FibroScan检查联合APRI、FibroTest或FibroT

45、est/APRI对诊断肝纤维化准确性的ROC曲线下面积（AUC），均高于单一检查结果。结论提示，对肝纤维的诊断：FibroscanFibrotestAPRI，而Fibroscan和Fibrotest联合诊断价值最高，其AUROC值对F2、F3和F=4分别为0.88、0.95、0.95。当两者结果一致时（占70%80%），与活检的符合率对F2、F3和F=4分别为84%、95%和94%。所以联合应用Fibroscan和Fibrotest评价纤维化可以使多数的慢性丙型肝炎患者避免肝活检。国内对Fibrotest与Fibroscan的研究才刚刚起步，应当投入更多的人力、物力研究Fibrotest与Fi

46、broscan联合应用对肝纤维化的诊断价值。6FibroScan检查与其他影像学检查肝纤维化改变主要包括肝脏形态学和硬度的变化，肝纤维化早期，肝脏形态多无明显异常改变，因此，测定肝脏硬度的FibroScan检查具有独特的优越性。常规影像学检查主要包括超声、CT和MRI检查，可以提供肝脏表面、肝脏体积、肝脏实质、脉管管径及血流等各项指标的数值，以及肝脏病变的形态学信息，对监测晚期肝纤维化具有较高的灵敏度和特异度，但对轻中度肝纤维化却不灵敏。此时常规影像学检查的临床意义不大。这是由于超声、CT和MRI等检查结果容易受检查者的主观判断以及操作技术等因素的影响，且不利于动态随访观察。初步研究显示，MR

47、弹性成像技术在测定肝脏硬度方面优于FibroScan，今后，可能会用于其他非创伤检查不能确定的肝纤维化患者的诊断。7展望FibroScan检查的出现，为肝纤维化的诊断及疗效评估开辟了新的途径，可以用于未治疗患者的诊断、随访并决定是否开始治疗，用于治疗患者的随访，肝硬化的确定及随访的开始，用于并发症危险性的评估、监测及制定治疗方案，还可以用于肝移植术后的随访。但是FibroScan不能判定病因和诊断肝脏炎症损伤程度，因此，需要结合血生化检查、B超等影像学检查，必要时还需要肝活检确诊。相信在不久的将来，可以形成以FibroScan检查为主的简便易行且准确率更高的肝纤维化诊断评估体系，使无创肝纤维化

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