制药GMP偏差管理程序

1、偏差管理程序1. 目的：建立一个偏差管理程序，用于相关生产过程中的偏差报告、调查、处理以及处 理结果跟踪的管理，以使偏差得到及时、正确的处理，保证产品质量。2. 范围：适用于生产管理过程中出现的所有偏差。3. 职责：3.1偏差报告人员/部门：负责及时、如实的报告偏差；采取应急处理措施；协助调查偏 差发生的原因，并执行纠正及预防措施的实施。3.2 QA :负责对偏差性质进行判断，跟踪纠正预防措施，评估实施结果。3.3质量保证部：负责偏差汇总；负责对偏差纠正措施的最终批准，组织对偏差进行年 度回顾。3.4偏差涉及部门：配合调查偏差的原因，提出处理意见及纠正预防措施。4. 程序：4.1定义：任何与产

2、品质量有关的异常情况，偏离既定要求、指令、标准或SOP的情况都视为偏差，如原料、中间产品、成品检验结果超标、设备故障、物料混淆、投料错误等等 与文件执行结果不一致所出现的偏差。4.2偏差分类：根据偏差对产品质量造成的或可能造成的影响大小，可以将偏差分为重 大偏差（或关键偏差）和一般偏差。4.2.1重大偏差（或关键偏差）：指在生产、检验过程中出现的异常结果已经直接影响到 产品的生产活动及产品的质量指标，当这种偏差出现时必须通过相关的验证确认偏差的纠正 效果。包括但不限于以下内容：经过OOS调查，排除化验室检验因素，确定为生产因素造成的偏差；物料混淆、投错料；中间体、原料药收率超出规定范围；生产过

3、程关键控制点或关 键工艺参数控制超出规定范围，如保温、烘制温度、溶解澄清情况、pH控制情况、分层、回收至干情况、冷却或反升温调晶形偏差等；参与反应的物料投料配比错误等；标签无法平 衡；生产过程中出现异物污染或不同药品之间出现交叉污染；原料包装规格更换，对产品质 量造成严重影响；标签错误，物料污染，产品损失等，对产品质量造成严重影响。超出工艺规程中规定的生产控制时限，对产品质量造成严重影响。关键设备出现重大故障，影响生产正常进行或导致中断生产，影响产品质量（如：压滤机坏产品混入活性炭等）环境：空调系统、厂房设施的防尘捕尘等设备设施故障造成温湿度控制超限，压差 超限等的偏差；生产区环境监测结果超限

4、造成的偏差。422 般偏差：指在生产、检验、公用系统运行过程中出现的故障、异常结果或不符 合SOP文件规定，但未影响产品质量的偏差。一般偏差包括但不仅限于下列情形：物料、设备标识错误，但未造成后果；一些非关键参数与正常操作要求不符等，如离心、干燥、升温、冷却、转料、压滤、 溶解、调pH时间等未影响质量的偏差；不参与反应的物料称量错误，但没有造成严重影响；物料少许泄漏或溢出、堵料、减压回收过程中物料被拉出、烘制过程物料被真空拉 出少许等偏差，但不会造成严重影响；生产进行中，仪器仪表故障、设备故障等，未影响产品质量的。仪器、试剂、标准液等的异常，未造成严重影响；物料泄漏、包装破损等，对产品质量未造

5、成严重影响；稳定性考察未按规定时限进行检测；排除化验室原因的稳定性数据检验结果超标。超出工艺规程中规定的产品时限，对产品质量未造成大的影响。4.3偏差调查：对于发生的偏差要考虑很多因素，找到直接影响因素并不意味偏差调查已经结束，应继 续调查直到发现根本原因（Root cause。目的是为了防止同样的偏差再次发生。偏差调查过程中考虑的因素包括但不限于：4.3.1实验室原因见OOS管理程序4.3.2非实验室原因人员因素在原料生产或质量活动所涉及到相关的操作人员、管理人员都包括在内，人员是否受过 相应的培训，或者培训效果是否达到要求，或者人员是否按照SOP进行操作，或者操作的过程是否有疏漏或操作失误

6、等等都应经过充分的调查。设备/仪器因素包括原料生产过程所需要用到的设备比如反应釜；所用到的监控仪表比如真空表；所用到的器具/容器，比如不锈钢桶，甚至所用到的包装袋等等都包括在内。这些设备 /仪器是否 经过适当的清洁，或者是否完好无损，或者是否处于正常的工作状态，或者是否经过确认/校验/检查，或者是否经过适当的维护保养等等都应经过充分的调查。物料因素包括生产涉及到的溶剂、起始物料、中间体、试剂、水、润滑油等等。这些物料是否经 过检测，或者是否符合标准、或者在使用的过程是否受到污染而带入到生产中，或者是否按 照规定进行了监控等等都应经过充分的调查。环境对于原料生产来说，包括一般生产区环境和精烘包生

7、产区环境，可能带来的影响包括大 气中的尘埃数、微生物是否经过监控和保持，是否符合要求，是否有昆虫、其他动物带来的 污染，是否有植物种子、花粉等带来的污染，是否有其他非生产体系过程产生外界带来的污 染等等都应经过充分的调查。SOP或其他包括以上几种因素所可能涉及到的 SOP和以上未提到的影响因素。这些 SOP制定是否 合理，是否符合工艺、生产的要求、是否符合质量要求、是否有未知的缺陷等等都应经过充 分的调查。若是其他影响因素，也应作出合理而充分的调查。433对于关键偏差必须要进行以上4个方面的因素调查并进行分析，找到根本原因，对 于一般偏差正常情况也需要由相关部门按照该方法自行调查，但特别微小的

8、偏差几乎不会带来任何不良的结果经QA批准也可以自行纠正，不采取调查措施。4.4偏差流程（附流程图）4.4.1发现偏差时，发现人应立即停止操作或者将事件的影响降到最低限度，同时填写 偏差调查表或由车间指定人员根据出现的偏差异常情况如实填写偏差调查表递交给 直接上级确认，确认后将记录送交给 QA。4.4.2责任部门应根据偏差性质作出对应的措施，包括但不限于： 填写偏差调查表；查找偏差的原因，必要时保留引起偏差的证据及现场等。4.4.3现场QA接到通知后，应立即到现场核实偏差调查表中的事实，并了解发生 偏差的原因后将核实的内容同时填写在偏差调查表的相应栏目内，按照4.2项下的内容判断偏差的性质，并对

9、偏差进行编号管理，编号的原则参照4.7.1。4.4.4 QA应确认责任部门分析的原因，对发生的偏差描述、详尽的调查过程和发生的原 因应尽可能详细描述，必要时可以附页详细说明，比如发现是某台反应釜搪玻璃发生脱落，应描述设备编号，搪玻璃发生脱落的位置和大小都应尽可能详细的描述，必要可以附图描述 若偏差发生属于猜测性质的，推理分析但又无法确认的，QA应在偏差发生根源一栏中说明。445 般偏差，由部门自行调查原因，并审核然后进行446项；如果是重大偏差，应经过质保部指定部门人员审核偏差发生的直接原因，如果偏差调查没有发现直接原因时，质 量部门应组织相关部门与偏差出现的责任部门共同调查。调查应足够充分，

10、找到偏差发生的 根本原因，以防止偏差再次发生。调查的期限为30天，责任部门应在规定的期限内完成调查，防止无效调查，如果无法及时完成或者未找到根本原因都应说明原因。4.4.6责任部门应提出偏差的解决/纠正和预防措施。4.4.7重大偏差，由质保部组织相关部门对纠偏措施进行确认和审核，必要时应加以补 充；一般偏差可由偏差发生部门负责人审核。4.4.8应由质量保证部批准纠偏方案，如果该方案没有被批准，则按照4454.4.7规定执行。4.4.9偏差纠正：批复后的偏差处理方案由相应部门负责执行，提出纠偏措施后应在30天内完成纠偏，如果不能在这个期限内完成应说明原因。4.4.10 QA负责跟进偏差纠正的过程

11、和结果，确认是否执行到位，并在偏差纠正的过 程和结果完成后1个工作日内上报QA经理，或质保部经理。4.4.11如果涉及到该批物料的处理（比如返工），质量保证部应对该批物料的处理结果 进行确认，给出最终评价。4.4.12如果调查中发现偏差涉及到相邻的批次时，必须在偏差调查表上注明，质量 保证部应立即停止相邻批次的放行，对已经放行的应进行追溯再评价放行，确认存在质量问 题产品，如果已经发货的应按照产品召回，退货管理程序执行。4.4.13当偏差所有相关调查和纠偏处理都已经完成后，质量保证部应对本次偏差进行最终评价。4.5偏差评价：4.5.1质量保证部认真审核偏差纠正的过程和结果，对偏差纠正措施的效果

12、和预防措施 的实施进行评价，并提出可行性意见或建议以避免同一偏差再次发生；4.5.2当偏差评价的结论是不通过时，各部门应重新按照4.4.94.5的规定执行。4.6偏差年度回顾管理：4.6.1质量保证部专人对偏差进行年度回顾，要求在每年春节前完成。4.6.2回顾报告格式与现行版文件格式一致。4.6.3报告中应对上一年度出现的重大偏差以及相关的调查进行回顾构成产品质量回顾 的一部分；回顾中对一般偏差及调查结论进行概括，总结出产生偏差的偶然因素以达到减少 偏差的目的。4.7偏差调查档案管理：4.7.1偏差调查表必须由质量保证部进行编号，编号的规定是：D （“偏差”英文首字母）加上一条短横线，然后加产品代号（具体见下表）加上一条短横线，加偏差发生日期 的年份（末两位）、月份（两位）、日（两位）、流水号（两位数代表这天该产品第几次偏差） 如D-10-09010101,代表2-溴-9,9-二甲基芴在2009年1月1日发生的第1次偏差。代号产品代号产品102-溴-9,9 二甲基芴119,9-二甲基芴-2-硼酸203-溴-N-苯基咔唑213- （ N-苯基咔唑）硼酸309-溴蒽319,10-二溴蒽40三苯胺414-溴三苯胺424,4-二甲基三苯胺434,4,4-三甲基三