二十二碳六烯酸dha生产工艺简介38页

1、二十二碳六烯酸（DHA生产工艺简介 、DHA背景与意义 DHA （Docosahexaenoic acid, 22:雄 4. 7. 10. 13. 16. 19 全名二十二碳六烯酸）是 一种重要的长链多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid,简称PUFA），属于o3 系列（分子结构式中第一个双键位于-COOH基团反侧的第三个键上，即co-3系列）。人和 其它哺乳动物只有厶4A5 A6及厶9去饱和酶，缺乏 9以上的 去饱和酶，因此无法 自身合成DHA,必须由食物来提供。 1、DHA的结构和性质 DHA的分子式为C22H3OO2分子量为328. 48,分子结构为： 0

2、r DHA （22 曲） DHA通常是顺式，但在某些异构酶作用下可变成反式。含有多个戌碳双烯”结构及5 个活泼的亚甲基。这些活泼的亚甲基舍得DHA极易受光、氧、过热、金 属元素（如Fe Cu）及自由基的影响，产生氧化、酸败、聚合、双键共辘等化 学反应，产生以拨基化合物 为主的鱼臭物质。 纯DHA为无色、无味，常温下呈液态，且具有脂溶性，易溶于有机溶剂，不溶于水， 熔点为一45. 544. 1,所以在低温下仍然能保持较高的流动性。 2、DHA的来源 2. 1海洋动物 海洋鱼类是提取DHA的主要来源。海产鱼类特别是中上层鱼类的油脂中含有大量的 DHA,如鲂鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼的油中DHA的含量均

3、在10%以上。目前全世界鱼油的 年产量在100万吨左右，理论上从中可提取10、25万吨鱼油。实际上由于分离技术等因素 的限制，鱼油产量要低于上述数字、而且提取的鱼油有相当大的部分被氧化和渗入人造黄 油或起酥油中被消耗掉，真正可用于分离DHA的鱼油仅占少部分。除此之外还有贝类和甲 壳类。 2. 2真菌类 有许多低级的真菌中含有较多的DHA,其中藻状菌类的DHA含量尤为丰富， 是进行DHA商业性开发的潜在来源。比如高山被抱霉中的占其总脂肪酸的15%以上，而破 囊壶菌中的占总脂肪酸的含量可高达34%。 产DHA的真菌主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲（Class Chytridomycetes

4、）、卵囊菌纲 （ClassOomycereS 霜霉目（OrderPeronosporaleS 水霉目（Ordersaprolegniales 结合菌纲（ClassZygomycetes、虫霉目（Order Entomophthorales等，特别是破囊弧菌Thraustochytriidae,已经报道有它的8个属30 多个菌种能够产DHAo 2.3海藻类 许多研究证实，在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐 藻 类等海藻中含有大量的DHA。到冃前为止，己测定了上百个品种微藻的脂肪 酸，其中某些 种类的海藻DHA含量可达30%以上。 3、DHA的分离制备方法 如何高效地从鱼油及其他

5、海洋动植物中分离、浓缩 DHA,是脂肪酸开发应 用中的难点和关键之一。目前，实验室和实际生产中应用的和分离方法有低温分 级法、尿 素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馆法、超临界气体萃取法、脂酶法 及高效液相色谱法 等。下面简要介绍其中几种重要的分离方法。 3. 1低温分级法 利用不同的脂肪酸在过冷有机溶剂中的溶解度差异来分离浓缩DHAo将鱼 油溶解在广10倍的无水丙酮中，并冷却至-25C以下。混合液的下层即形成含有 大量饱和 脂肪酸及低度不饱和脂肪酸结晶，而上层含有大量高度不饱和脂肪酸的丙酮溶液。将混合 液过滤，滤液在真空下蒸憾除去丙酮即可得到DHA含量较高 的鱼油制剂。为了提高分离效果可在无水

6、丙酮中添加少量亲水性溶剂如水或醇类。 3. 2溶剂提取法 利用不同脂肪酸的金属盐、在某种有机溶剂中的溶解度差异来分离浓缩DHAo将乙 醇、鱼油及NaOH按一定比例混合，然后力热使鱼油皂化。皂化后的混合液经压滤分别得到 皂液及皂粒。皂液在搅拌下加人H2S04至PH为2。分离 上层粗脂肪酸乙醇混合液，加热回收乙醇，并反复水洗祖脂肪酸至中性，即得DHA含量较 高的精制鱼油。 3. 3尿素包合法 脂肪酸与尿素的结合能力取决于其不饱和程度。脂肪酸的不饱和度越高、则与尿素 的结合能力越弱。依此原理即可将饱和脂肪酸、低度不饱和脂肪酸与高度不饱和脂肪酸 分离开来。在鱼油中加人尿素甲醇（或乙醇）后加热混合、过滤

7、并用适当溶剂萃取滤液， 即得萃取液脱去溶剂、真空干燥后即得到DHA含量较高的精制鱼油。 尿素包合法是一种比较简便有效的分离方法，但在实际生产中应用时，存在溶剂损 耗大、排水和因尿素添加物而引起的废物处理等问题。为此，Kazuhiko开发了一种尿素 包合与连续精馅相结合的分离方法，既解决了上述问题，又避免了鱼油因与空气接触而 氧化，还可以提高分离效果，适合工业化生产。 3. 4超临界气体萃取法 即将含有DHA的鱼油溶解于超临界状态的C02中，通过改变温度和压力，达 到分离 DHA的目的。此法能分离出高纯度的DHA,但对碳数相同而双键数不同的脂肪酸的分离效果 较差。为此，可利用银离子能与双键络合形

8、成可逆的络合物的特性，在超临界C02萃取装 置中增加1支AgN03 -硅酸色谱柱，达到将碳数相 同而双键数不同的脂肪酸分离的目的。 上述分离方法同样适用于通过选择和培养某些真菌和海藻来提取DHA的途 径。 4、DHA的生理功能 4. 1抗凝血、抑制血栓形成 DHA能抑制血小板凝集，减少血栓素形成，从而预防心肌梗塞、脑梗塞的发生。血小 板合成的血栓素（TXA2 ）具有促进血小板凝集和收缩血管的作用，血管内皮产生的前列 腺素（PGI2）具有抑制血小板凝集和舒张血管的作用，TXA2和PGI2之间的平衡是调节血 小板和血管功能，促进血栓形成的关键。TXA2和 PGI2是以花生四烯酸（AA ）为前体，通

9、过磷酸化酶的作用从细胞膜磷酸甘油酯中释放出 来。DHA和EPA可竞争性抑制AA向TXA2和PGI2转化而生成TXA3和PGI3, TXA3几乎没 有生物活性，而PGI3与PGI2的生理功能和活性相似，因而减少了血小板凝集并增加了血 管舒张作用，使血栓形成减少。对血栓病患者，可使患者的血小板存活时间延长，血小 板计数减少，血小板因子的血浆水平下降，血浆中血栓球蛋白降低，可阻止血小板与动脉 壁相互作用，延缓血栓形成。 4.2降血脂、防动脉硬化 DHA可以降低血清中甘油三酯生成及从肝脏排出；降低低密度脂蛋白、极低密度脂蛋 白、增加高密度脂蛋白，改变脂蛋白中脂肪酸的组成，从而增加其流动性；增加胆固醇

10、的排泄，抑制内源性胆固醇的合成。因此，可以预防和治疗动脉硬化，对高血压、心血管 疾病有一定的治疗作用，被人誉为“心血管疾病无可 比拟的特效品”，是血管的“清道 夫”。 4. 3抗炎作用 调查发现，爱斯基摩人很少患气管炎、风湿性关节炎等慢性疾病，用EPA喂 饲小鼠，其实验性炎症的水肿程度降低。原因：慢性反应物质SRSA是三种特异 的白三 烯，是变态反应中的活性物质，在过敏性反应中调节支气管收缩和血管通 透性。花生四 烯酸促进白三烯LTB4形成，LTB4有助炎作用；DHA和EPA可促进 白三烯LTB5形成，它几 乎无生理活性，从而EPA具有抗炎作用。用co-PUFA防治 某些炎性疾病如类风湿性关节

11、 炎、带状泡疹及红斑、疤疹、哮喘等己取得良好效 果，是一种理想的功能性食品原料。 4. 4健脑作用 DHA是人脑的主要组成物质之一，占人脑脂质的10%左右，在一定程度上可以提高脑 的柔软性，抑制脑的老化。其在人脑中主要以磷脂的形式存在，存在 于大脑的灰白质 部，磷脂对脑细胞的形成和构造起重要作用，如果缺少神经元的突起就不能维持，所形 成的网状组织易被破坏，大脑传递信息就不灵，也影响人的智力，记忆和思维能力。在 脑细胞形成的过程中，DHA有利于脑细胞突起的 延伸和重新产生。在胎儿时期，从受精卵在母亲子宫内分裂开始就需要DHA,因此，孕妇 应摄入足量的DHA,以促进胎儿大脑的发育和脑细胞的增殖。正

12、常 情况下，一位孕妇每天 应摄入0.515 g DHA （普通人需要051.0 g），特别是在 胎儿大脑发育最快的妊娠第 4个月至婴儿出生后1岁末未发育完成这一重要时期，DHA的摄入尤为重要。同样，幼、 童及青少年也应该进补，他们正处于接受大 量信息的学习阶段，这对脑细胞是一种刺激， 补充能保证脑细胞突触延长，使神经细胞之间联系加强，信息的传递更为迅速，大脑功能 增强，记忆力提高。此外也是老年人不可忽视的营养素，补充可以延缓大脑萎缩，防止 大脑功能衰退和老 年性痴呆症发生。因而，有人称DHA为“脑黄金” o 4. 5保护视力 在人体各组织细胞中，DHA含量最高的是眼睛的视网膜细胞，DHA能保护

13、视网膜、 改善视力。一方面，DHA能使视网膜与大脑保持良好的联系，防止视力减退，改善视力； 另一方面，充足的DHA能防止视网膜血栓的产生，阻止 脂质渗出，从而彻底改善视力，甚 至复明。DHA的含量减少，对光的敏感性就 降低，视力则下降。 4. 6抗癌作用 据文献报道英国专家发现并分离出导致癌症患者身体消瘦的一种物质。这种名叫卡 奇非克因子的物质类似荷尔蒙，这种蛋白质经血液到达人体内脂肪组织后，直接使脂肪组 织分解使人消瘦。而鱼油中的DHA和EPA可阻滞这种蛋白质因子的形成，使肿瘤患者消瘦 过程得到逆转，从而起到增强患者体质，进而起到抗 肿瘤的作用。 5、DHA的合成、消化以及代谢 5. 1微生

14、物合成DHA的代谢途径 微生物合成多价不饱和脂肪酸通常是在单不饱和脂肪酸基础上开始，合成机制与高 等生物一致，包括延长碳链和去饱和作用两个过程，分别由相应的膜结合延长酶和脱饱 和酶所催化，使碳链增长；脂肪酸脱饱和体系由微粒体膜结合的细胞色素b5、NADH-细胞 色素b5还原酶和脱饱和酶组成。微生物合成DHA是从油 酸开始，其脱饱和途径是3;供体 (乙酰CoA或丙二酰单酰CoA)提供两C原子， 在12、13位C原子之间引入一个双键，形成亚油酸，再在15、16位碳原子间引入一个双 键，形成a亚麻酸，再经进一步的碳链延长和脱饱和而形成DHA,形成过 程如下：油酸 (18:2)亚油酸(18:2八9,

15、12)亚麻酸(18:3八9, 12, 15)十十碳 五烯酸EPA (20:5八5, 8, 11, 14, 17) DHA(22zB4, 7, 10, 13, 16, 19)。 我窄垃（W4 I 去惋利鮮 土匏和屛1哺乳潮筋仲内不存庄） 先咆和曲 厂痂叫釘竺皿 延忡網 匸玄軒ICI制1 7t o V 花牛I兀烯痕40： 4卜4小 延忡歸 和一 一 禅上堡逖D皿）厶 “丫- A _ （4）尚需探索微生物可利用的廉价底物，以降低其生产成本。 因此当前最迫切的任务是从自然界微生物资源中筛选高产DHA的优质菌种，加强对 DHA的发酵条件，代谢调控和工艺的研究。 理论分析 3、基本发酵工艺工业发酵是利用微

16、生物的生长和代谢活动来生产各种有用物质的一门现代 工业，而现代发酵工程则是指直接把微生物（或动植物细胞）应用于工业生产的一种技 术体系，是在化学工程中结合了微生物特点的一门学科。因而发酵工程有时也称作微生 物工程。 3. 1基本概念 3. 1. 1发酵一词的来源 发酵现象早已被人们所认识，但了解它的本质却是近200年来的事。英语中发酵一 词fermentation是从拉丁语fervere派生而来的，原意为“翻腾”，它描述 酵母作用于 果汁或麦芽浸出液时的现象。沸腾现象是由浸出液中的糖在缺氧条件下降解而产生的二氧 化碳所引起的。在生物化学中把酵母的无氧呼吸过程称作发酵。我们现在所指的发酵早已 赋

17、予了不同的含义。发酵是生命体所进行的化学反 应和生理变化，是多种多样的生物化学 反应根据生命体本身所具有的遗传信息去不断分解合成，以取得能量来维持生命活动的过 程。发酵产物是指在反应过程当中或反应到达终点时所产生的能够调节代谢使之达到平衡 的物质。实际上，发酵 也是呼吸作用的一种，只不过呼吸作用最终生成C02和水，而发 酵最终是获得各种不同的代谢产物。因而，现代对发酵的定义应该是：通过微生物（或动 植物细胞）的生长培养和化学变化，大量产生和积累专门的代谢产物的反应过程。 3. 1.2发酵的定义 （1）狭义“发酵”的定义在生物化学或生理学上发酵是指微生物在无氧条件下，分解 各种有机物质产生能量的

18、一种方式，或者更严格地说，发酵是以有机物作为电子受体的 氧化还原产能反应。如葡萄糖在无氧条件下被微生物利用产生酒精并放出二氧化碳。同 时获得能量，丙酮酸被还原为乳酸而获得能量等等。 （2）广义“发酵”的定义 工业上所称的发酵是泛指利用生物细胞制造某些产品或净化环境的过程，它包括厌 氧培养的生产过程，如酒精、丙酮丁醇、乳酸等，以及通气（有氧）培养的生产过程，如 抗生素、氨基酸、酶制剂等的生产。产品即有细胞代谢产物，也包括菌体细胞、酶等。 3.2发酵的特点发酵和其他化学工业的最大区别在于它是生物体所进行的化学反应。其主 要特点如下： （1）发酵过程一般来说都是在常温常压下进行的生物化学反应，反应安

19、全，要求条 件也比较简单。 （2）发酵所用的原料通常以淀粉、糖蜜或其他农副产品为主，只要加入少 量的有机 和无机氮源就可进行反应。微生物因不同的类别可以有选择地去利用它 所需要的营养。 基于这一特性，可以利用废水和废物等作为发酵的原料进行生物资源的改造和更新。 （3）发酵过程是通过生物体的自动调节方式来完成的，反应的专一性强，因而可以 得到较为单一的代谢产物 （4）由于生物体本身所具有的反应机制，能够专一性地和高度选择性地对 某些较为 复杂的化合物进行特定部位地氧化、还原等化学转化反应，也可以产生 比较复杂的高分 子化合物。 （5）发酵过程中对杂菌污染的防治至关重要。除了必须对设备进行严格消

20、毒处理和 空气过滤外，反应必须在无菌条件下进行。如果污染了杂菌，生产上就要遭到巨大的经 济损失，要是感染了噬菌体，对发酵就会造成更大的危害。因而维持无菌条件是发酵成 败的关键。 （6）微生物菌种是进行发酵的根本因素，通过变异和菌种筛选，可以获得高产的优 良菌株并使生产设备得到充分利用，也可以因此获得按常规方法难以生产的产品。 （7）工业发酵与其他工业相比，投资少，见效快，开可以取得显著的经济 效益。 基于以上特点，工业发酵日益引起人们重视。和传统的发酵工艺相比，现代 发酵 工程除了上述的发酵特征之外更有其优越性。除了使用微生物外，还可以用动植物细胞 和酶，也可以用人工构建的“工程菌来进行反应；

21、反应设备也不只是常规的发酵罐，而是 以各种各样的生物反应器而代之，自动化连续化程度高，使发酵水平在原有基础上有所提 高和和创新。 3. 3发酵的类型 根据发酵的特点和微生物对氧的不同需要，可以将发酵分成若干类型： （1）按发酵原料来区分：糖类物质发酵、石油发酵及废水发酵等类型。 （2）按发酵产物来区分：如氨基酸发酵、有机酸发酵、抗生素发酵、酒精 发酵、维 生素发酵等。 （3）按发酵形式来区分，则有：固态发酵和深层液体发酵。 （4）按发酵工艺流程区分则有：分批发酵、连续发酵和流加发酵。 （5）按发酵过程中对氧的不同需求来分，一般可分为：厌氧发酵和通风发酵两大类 型。 3. 4发酵过程的组成部分

22、3. 4. 1发酵过程的组成 除某些转化过程外，典型的发酵过程可以划分成六个基本组成部分: （1）繁殖种子和发酵生产所用的培养基组份设定; 备的灭菌; （2）培养基、 （3）培养出有活性、适量的纯种，接种入生产的容器中; (4) 微生物在最 1适合于产物生长的条件下, 在发酵罐中生长; （5）产物萃取和精制； （6）过程中排出的废弃物的处理。 六个部分之间的关系如图所示。研究和发展计划，总是围绕着就逐步改善发 酵的全面 效益而进行的。在建立发酵过程以前，首先要分离出产生菌，并改良菌种，使所产生的产 物符合工业要求。然后测定培养的需求，设计包括提取过程在内的工厂。以后的发展计 划，包括连续不断的

23、改良菌种、培养基和提取过程3.4.2发酵过程示意图 逬气 收隽 卜游 无繭 过逹 浓墉分攜11統 提纯 Z3 il/r 审 最终产品 图2典型的发酵过程示意图 3. 4. 3发酵生产的条件 (1) 某种适宜的微生物 (2) 保证或控制微生物进行代谢的各种条件（培养基组成，温度，溶氧pH等） (3) 进行微生物发酵的设备 (4) 提取菌体或代谢产物，精制成产品的方法和设备 4、发酵后期酒精回收 工业生产中常常采用下图所示的流程进行操作。连续精馅装置主要包括精馆塔，蒸 憾釜（或称再沸器）等。精馅塔常采用板式塔，也可采用填料塔。加料板以上的塔段，称 为精馅段；加料板以下的塔段（包括加料板），称为提馆

24、段。连续精馅装置在操作过程中 连续加料，塔顶塔底连续出料，故是一稳定操作过程。 图3简易回收塔 (1) 塔板的作用 塔板的作用是提供气液分离的场所；每一块塔板是一个混合分离器，并且足够多的 板数可使各组分较完全分离。因此每一块塔板是一个混合分离器，经过若 干块塔板上的传 质后(塔板数足够多)，即可达到对溶液中各组分进行较完全分 离的目的。 (2) 回流的作用 回流的主要作用就是提供不平衡的汽液两相，而构成汽液两相接触传质的必 要条件。 注意：工业用精馆塔内由于塔顶的液相回流和塔底的汽相回流，为每块塔板 提供了汽、液来源。 三、DHA生产理论研究 1、DHA的代谢途径 1. 1DHA的分解代谢

25、天然不饱和脂肪酸多为顺式，需转变为反式构型，才能被B -氧化酶系作用， 进一步氧化分解。在生物体内，不饱和脂肪酸的氧化需要更多酶的参与才能顺利进行，由 于双键的存在，使DHA比饱和及单不饱和脂肪酸更难氧化分解。DHA 不能在线粒体中B -氧化，而是被过氧化物酶体氧化，皮肤表皮15-脂氧合酶的活性非常 高，将DHA转化为17-疑基二十碳六烯酸。DHA被哺乳动物吸收后，绝 大部分结合成甘油 三酯。 1. 2 DHA的合成代谢 哺乳动物自身不能合成DHA,但可由摄食的油酸、亚油酸或亚麻酸转化而 成。在动物体内，摄食的油酸或亚油酸主要转化为AA,而合成的DHA极少且 缓，人体内DHA主要由植物油亚麻酸

26、转化而来，由于转化涉及3种酶(其中 6去饱和酶为 限速酶)的代谢过程，因此转化效率较低。 微生物合成多价不饱和脂肪酸通常是在单不饱和脂肪酸基础上开始，合成机 制与高等生物一致，包括延长碳链和去饱和作用两个过程，分别由相应的膜结合 延长酶和脱饱和酶催化，使碳链增长；脂肪酸脱饱和体系由微粒体膜结合的细胞色素b5、 NADH-细胞色素b5还原酶和脱饱和酶组成。微生物合成DHA是从 油酸开始，其脱饱和途径是3 -3;供体(乙酰CoA或丙二酰单酰CoA)提供两 个 碳原子，在 12、13位C原子之间引入一个双键，形成亚油酸，再在15、16位 碳原子间引入一个双键，形成a -亚麻酸，再经进一步的碳链延长和

27、脱饱和而形 成DHA, 形成过程如下： 性！3 18】应) I込/云賈剛瞬 仁奩丽心立鮎画 一亚就馥 (It 3, J 十人探忑烯瓯 (IS aT +C 二十as兀烯Bi (20 AiiI417J 1 一亚煤酸 tl8 3, A11 u) I J爲七扇 亚廂馥 (20 （2）良好的溶解性能; 3）在加工过 程中能够乳化囊心形成稳定的的乳化体系；（4）胶囊易干燥及容易脱落；（5）对于活性 生物的微胶囊材料需有很好的生物相容性。 合成高分子壁材则可显示化学“裁剪”的优势。 微胶囊囊壁的形状与所填物质状态 有关，一般来说，含固体的微胶囊形状与固体相同，含液体或气体的微胶囊的形状为球 形。微胶囊的大小

28、一般在2lOOOym范围内。囊壁因有许多微孔而 具有良好的半透性。液 体囊心或水溶性囊心可以通过溶解、 渗透或扩散过程, 透过囊壁释放出来。 其释放速度 又可以通过改变囊壁材料的化学组成、厚度、硬度、孔径大小等加以控制。即使是致密 壁材内的囊心，在控制压力、紫外线强度等外界因素的作用下，也可以人们期望的速率 释放出来。微胶囊的特殊结构使囊心与外界环境相互隔离，使其免受外界温度、氧气和 紫外线等因素的影响；即便是性质不稳定的囊心，也不易发生化学变化。微胶囊的特殊 结构还可以使原本会发生 反应的几种组分分开，使其“各自为政”，保持“原汁原味”， 并可根据需要控制它们的分离或混合。因此，根据不同特殊

29、应用的要求，制备有特定结 构的含不同囊心的微胶囊，将它们搀杂到应用体系中，能显著改善产品性能，提高其附加 值，起到非同寻常的效果。2、微胶囊技术的发展概况 微胶囊技术大概始于20世纪30年代，当时大西洋海岸渔业公司（Atlantic CoastFishers提出了在液体石蜡中，以明胶为壁材制备鱼肝油一明胶微胶囊的方法。20 世纪50年代，微胶囊技术开始取得重大成果，其中利用机械方法制备微 胶囊的先驱者是美国的Wurster,在40年代末他首先釆用空气悬浮法制备微胶囊，并成功 的用于药物包衣，至今仍常把空气悬浮法成为Wurster法。美国NCR （国 家先进出纳）公司的Green是利用物理化学原

30、理制备微胶囊的先行者，50年代初 他发明了相分离复合凝聚法制备含油明胶微胶囊，取得了专利，并用于制备无碳复写 纸，在商业上取得了极大的成功，由此开创了以相分离为基础的物理化学制 备微胶囊的新 领域。50年代末到60年代，人们开始将聚合法应用于微胶囊的制备，发表了许多以高分 子聚合反应为基础的化学方法制备微胶囊的专利，其中以界面聚合反应的成功最引人注 io 70年代以来，微胶囊制备技术日益成熟，应用范围也由最初的药物包覆和无碳复写 纸扩展到食品、轻工、医药、石化、农业 及生物技术等领域。 3、微胶囊的特性表征及传质规律 3. 1微胶囊的特性表征 微胶囊的主要功能是保护膜内物质和控制物质渗透，因此

31、膜的强度和渗透特性是微 胶囊的主要性能指标。目前，国际上通用截割相对分子质量作为微胶囊的重要性能表征。 然而截割相对分子质量只反映了微胶囊对不同相对分子质量溶质的阻隔能力，对于低于截 割相对分子质量的溶质分子就不能予以反映。鉴于微胶囊的阻隔作用与超滤膜（截留蛋 白）和微滤膜（截留细胞）相仿，而微胶囊传质机理则与透析相似。因此可以建立以下 特性表征参数。 3. 1. 1平衡分配系数K平衡分配系数是平衡状态下溶质在微胶囊中的浓度和主体溶液的浓 度之比。 反映了微胶囊膜在平衡状态下对物质的整体透过能力。 3. 1.2截留率R截留率是溶质在主体溶液中的浓度和溶质在微胶囊中浓度之差占溶质在主 体溶液中的

32、浓度的百分率。截留率反映了不同相对分子质量溶质通过微胶囊膜的透过特 性。 3. 1. 3截割相对分子质量截割相对分子质量被定义为微胶囊膜不能透过的大分子的最低相 对分子质 量。 3. 1. 4最大孔径dequ 截割相对分子质量一定程度上反映了膜孔径的大小，其最大孔径不会超过截割相对 分子质量所对应的分子的直径。 3. 1. 5透过速率J 透过速率为单位时间单位胶囊外表面透过的溶质的质量。 4、传质规律微胶囊不论用于什么方面，都涉及到物质的截留和传递，而微胶囊的大小、 微胶囊膜的厚度、 微胶囊膜的孔径都不同程度的影响微胶囊膜的渗透扩散性能。 4. 1扩散系数的影响 微胶囊的扩散过程包括两部分：一

33、是微胶囊膜中的传递过程，有效扩散过程 系数Dm （常数）；二是微胶囊内的传递过程，有效扩散系数为Di （常数），两者都 为非稳定扩散。D是膜相有效扩散系数和膜内有效扩散系数的比值，反映了膜相和膜内 扩散阻力的大小。D远大于1时，膜内扩散为控制扩散；D为1时，则Dm=Di，底物 在膜相与膜内具有相同的扩散能力；D远小于1时，膜相扩散为速率控制步骤，传质阻力 主要集中在膜相。 4.2微胶囊粒径大小的影响 减小粒径等效于延长扩散时间。同时，粒径的减小还会增加微胶囊的传质面 积。 4. 3膜厚的影响 D远大于1时，膜厚对扩散没有影响；D小于1时，膜越厚，越慢达到平衡，平 衡浓度越低；D越小，膜厚影响越

34、大，微胶囊内部浓度分布越慢趋于平衡，平衡浓度越 低。综上所述，通过控制微胶囊的制备条件提高微胶囊膜的通透性以增大膜相扩散系数， 在制备条件允许的情况下尽量减小粒径，在保证膜强度的前提下减小膜厚度。 4. 4分类 微胶囊根据其囊壁材的不同可分为不透微胶囊和半透微胶囊。 5、微胶囊制备 在工业或实验室中，微胶囊化的具体制备方法很多，有化学方法、物理化学 方法 和物理方法。其中物理方法需要较复杂的设备，投资较大；化学法包括界面聚合、原位 聚合、乳化、辐射化学法等；物理化学法一般有相分离法（含水溶液相分离和有机相分离 两种）、溶剂蒸发法、界面沉积法以及喷雾干燥法等；物理法包括静电沉积法、气相沉积 法、

35、流化床喷雾法、真空蒸汽沉积法等。化学方法和物理化学方法一般通过反应釜即可进 行，因此应用较多。 微胶囊的制作过程是先将芯材加工成微粉状，分散在适当介质中，然后引入 壁材（成膜物质），使用特殊方法将壁材物质在芯材粒子表面形成薄膜（也称外壳或 保护膜），最后经过化学或物理处理，达到一定的机械强度，形成稳定的薄膜（也 称为壁膜的固化）。制作微胶囊最关键的是芯材物质的选择和成膜技术。选择芯材的原则 是既要考虑芯材的物性，又要兼顾芯材和壁材的相容性及二者的相互作用 5. 1化学法 5. 1. 1界面聚合法 界面聚合的基本原理是将两种带不同活性基团的单体分别溶于两种互不相溶的溶剂 中，当一种溶液分散到另一

36、种溶液中时，在两种溶液的界面上单体相遇生成了一层聚合物 膜。常用的活性单体有水溶性二（多）元醇、二（多）元胺、二（多）元酚和油溶性二 （多）元酰氯、二（多）异氤酸酯等。反应后分别形成聚酰胺、聚酯、聚腺或聚氨酯。 如： V V iiH An2 +I1C1一（； 一 一C : 1 * Y I + HNKiC tr + 2 讪 IC 如果被包裹物是亲油性的，应先将被包裹物和油溶性单体溶于有机溶剂，然后将此 溶液在水中分散成很细的液滴，再在不断搅拌下往水相中加入含有水溶性单体的水溶液， 于是在液滴表面上很快生成一层很薄的聚合物膜。经沉淀、过滤 和干燥工序后，便得到包 有液滴的微胶囊，其结构如图1所示。

37、如果被包裹的是 水溶性物，则整个过程正好与上述 方法相反。 单体A。单体R 图5界面聚合法制备微胶囊示意图 由于聚合反应中常有小分子酸或碱生成，因此界面聚合法制备微胶囊时，要求被包 裹物能耐酸碱性，并不会与单体发生反应。此外，包入微胶囊中的微量多 余单体的去除也 是必须认真对待的技术问题。界面聚合法所得微胶囊的壁薄，被 包裹物渗透性较好，通过 改变搅拌速度或加入不同的适量表面活性剂可以得到不同粒径和分布的微胶囊。不同单体 聚合时因交联程度不同可以得到不同厚度、硬 度的囊壁，壁材上的微孔大小也可得到控制。 5. 1. 2原位聚合法 即单体成分及催化剂全部位于芯材液滴的内部或者外部，发生聚合反应而

38、微 胶囊化界面聚合和原位聚合法均是以单体为原料，并经聚合反应形成囊壁。原位 聚合法的必要条件是：单体是可溶的，而聚合物是不可溶的。与界面聚合法相比，可用于 该法的单体很广，如气溶胶、液体、水溶性的或油溶性的单体或单体的混 合物，低分子量 的聚合物或预聚物等。因此，各种各样的材料均可用来构成囊壁。 5. 1. 3锐孔法 锐孔法可采用能溶于水或有机溶剂的聚合物作壁材。其固化通常是采用加入固化剂或 热凝聚来完成，也可利用带有不同电荷的聚合物络合来实现。近来，多 釆用无毒且具有生物活性的壳聚糖阳离子与带有负电荷的多酶糖如海藻酸盐、竣 甲基纤维素、硫酸软骨素、透明质酸等络合来形成囊壁。 锐孔法是因聚合物

39、的固化导致微胶囊囊壁的形成，即先将线性聚合物溶解形成溶 液, 当其固化时, 聚合物迅速沉淀析出形成囊壁。 因为大多数固化反应即聚合物的沉淀作 用，是在瞬间进行并完成的，故有必要使含有芯材的聚合物溶液在加到固化剂中之前，预 先成型，锐孔法可满足这种要求，这也是该法的由来。 5. 2物理法 5. 2. 1喷雾干燥法 喷雾干燥法将芯材分散于囊壁材料的稀溶液中，形成悬浮液或乳浊液。用泵 将此分 散液送到含有喷雾干燥的雾化器中，分散液则被雾化成小液滴，液滴中所含溶剂迅速蒸 发而使壁材析出成囊；喷雾干燥法应用于疏水性、亲水性及与水反应的物质的微胶囊 化。与其它工艺相比，该法操作简单，只需一道工序就可获得良

40、好的粉末或颗粒。影响 该过程的因素是芯材与壁材的比例、初始溶液的浓度、粘度及温度。此外，壁材的物理 性质也决定着囊壁的性能。由于喷雾干燥的干燥速度很快，而且物料的温度不会超过气 流的温度，喷雾干燥法很适合于热敏材料的微胶囊化。喷雾干燥法存在两个缺点：一是蒸 发温度高且暴露在有机溶剂 气中，活性物质易失活；二是由于溶剂的快速除去，囊壁上易有缝隙，致密性差。这些 缺陷在低温操作下可避免。 5. 2. 2空气悬浮法 空气悬浮法又称流化床法或喷雾包衣法，其工作原理是将芯材颗粒置于硫化床中， 冲入空气使芯材随气流做循环运动，溶解或熔融的壁材通过喷头雾化，喷洒在悬浮上升 的芯材颗粒上，并沉积于其表面。这样

41、经过反复多次的循环，芯材颗粒表面可以包上厚 度适中且均匀的壁材层，从而达到微胶囊化目的。 5. 2.3真空蒸发沉积法该法是以固体颗粒作为芯材，壁材的蒸气凝结于芯材的表面而实现 胶囊化。 5. 2. 4静电结合法 该法又称复凝聚法，适用于对非水溶性的固体粉末或液体进行包囊。先将芯材与壁 材各制成带相反电荷的气溶胶微粒，而后使它们相遇通过静电吸引凝结成囊。实现复凝聚 的必要条件是：有关的两种聚合物离子的电荷相反，且离子所带电荷数恰好相等。此 外，还必须调节体系的温度和盐的含量。该法多与其它方法融合来制备微胶囊。复凝聚 法具有这样一个优点，即非水溶性的液体材料不仅能够被微胶囊化，而且具有高效率和高

42、产率。 5. 2. 5溶剂蒸发法 适用于非水溶性聚合物对活性物质的包首 即将芯材、壁材依次分散于有机相中, 然后加到与壁材不相溶的溶液中，加热使溶剂蒸发，壁材析出而成囊。 5. 2. 6包结络合物法 该法是利用B -环糊精中空且内部疏水外部亲水的结构特点，将疏水性芯材 通过形成 包结络合物而形成分子水平上的微胶囊。 5.2.7挤压法挤压法是一种比较新的微胶囊技术，特别适用于包埋各种风味物质、香料、 维生素C和色素等热敏感性物质，因为其处理过程采用低温方式。原理是将混悬在一种液 化的碳水化合物介质中的芯材与壁材混合物经过模孔，用压力将其挤 进壁材的凝固浴， 壁材析出并硬化成囊。流程为先将芯材分散

43、到熔融的碳水化合 物中，然后将混合液装入密 封容器，在压穿台上利用压力作用压迫混合液通过一组膜孔而呈丝状液，挤入吸水剂 中。当丝状混合液与吸水剂接触后，液状的壁材会脱水、硬化，将芯材包裹在里面成为 丝状固体，尔后将丝状固体打碎并从液体中分离出来，干燥而成。 5. 3物理化学法 5. 3. 1水相分离法即由胶体间电荷的中和以及亲水胶粒周围水相溶剂层的消失而成囊的方 法。 水相体系中的相分离法可分为复凝聚法、单凝聚法、盐凝聚法和调节pH值聚合物沉淀 法。 （1）复凝聚法 利用两种聚合物在不同PH时，电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离 -凝聚，称作复凝聚法。如用阿拉伯胶（带负电荷）和明胶（pH在

44、等电点以上带负电荷， 在等电点以下带正电荷）作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷 胶体为连续相，药物（芯材）为分散相，在4060。C温度下与等量明胶溶液混合（此 时明胶带负电荷或基本上带负电荷），然后用稀酸调节PH4.5以下使明胶全部带正电荷与 带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。同阿拉伯胶一样带负电荷与明胶发生复凝聚作 川，作制囊材料的天然植物胶有，桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等，合成纤维素有CMC 等。 （2）单凝聚法 将一种凝聚剂（强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸較、乙 醇、丙 醇）加入某种水溶性囊材的溶液中（其中已乳化或混悬芯料），由于大量的水 份与凝聚剂结合

45、，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微囊。或将药 物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊 材凝聚成囊膜而形成微囊。高分子物质的凝聚是可逆的，在某些条件下（如 高分子 物质的浓度、温度及电解质的浓度等）出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时, 己凝聚成的囊膜也会很快消失, 即所谓解聚现象。这种可逆性在制备过 程中可以利 用，使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满意为止。最后利用 高分子物质的 某些理化性质使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结或粘 连等。 （3）挥散有机溶剂法 将药物均匀混悬或乳化于溶有囊材的有机溶剂中，然后将混合液加热挥散有机溶

46、 剂，由于囊材沉积而形成微囊。 5. 3. 2油相分离法 其原理是向作为囊壁材料的聚合物有机溶剂溶液中，加入一种对该聚合物为非溶媒 的液体，引发相分离形成微胶囊。该法适用于水溶性或亲水性物质的微胶囊化，所分离 出来的聚合物的数量和状态，取决于体系中聚合物的浓度、沉淀剂的用量及温度。其胶 囊化的关键是：在体系中形成可以自由流动的凝聚相，并使 其能稳定地环绕在芯材微粒的周围。还有一点重要的是芯材在聚合物、溶剂和非溶剂中不溶解，且溶剂与非溶剂应 相互混溶。油相分离法存在污染、易燃易爆、毒性等问题。另一方面，溶剂价格高，产品 成本高。 5. 3.3干燥浴法（复相乳化法）该法的基本原理是将芯材分散到壁材的溶剂中，形成的 混合物以微滴状态分散到介质中，随后, 除去连续的介质而实现胶囊化。 根据所用介质的不同，可分为W/O/W型和0/W/0型的复相乳液。 （1）W/O/W复相乳液法该法应用于水溶物质的微胶囊化。其操作过程包括：将成膜 聚合物溶解在与水不混溶的溶剂（此溶剂的沸点比水高）中；芯材的水溶液分散在上述 溶液中，形成W/0乳液；加入做保护胶稳定剂的溶液并分散开，形成 W/O/W型 复相乳液；4）除去囊壁中的溶