低氧诱导因子HIF-1

1、低氧诱导因子 HIF-1氧气是人体生命的第一要素，内环境氧浓度的平衡是机体进行正常有氧代谢的必要条件。 当暴露于厌氧或低氧环境中， 机体会立即产生应激或耐氧适应性反应， 如心率加快、头晕乏力、 昏厥甚至窒息死亡等。通常将“低氧”定义为环境供氧不足、氧利用障碍或耗氧量过大等因素 引起的内环境氧平衡紊乱， 其对机体的损伤是多方位的。 临床研究发现， 低氧是多种急慢性疾 病中常见的一个重要病理过程，既可以是诱因又可作为结果而进一步加剧病情恶化。低氧诱导因子 -1(Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1 )作为高度特异性的核转录因子，在细胞感知和适应内环境氧分压变化的过程中发

2、挥着重要作用。活性HIF-1在结构上由a和B两个亚基组成，HIF-1 a是关键调节和活性亚基，其稳定性和活性均受内环境氧浓度的调控。 在常氧条件下，HIF-1 a的转录激活功能被氧依赖型羟化酶FIH-1抑制；另外，在脯氨酸羟化 酶 PHDs 和肿瘤抑制因子 pVHL 等协同作用下经泛素 -蛋白酶体途径降解；但当机体或细胞面 对低氧刺激时，由于 FIH-1和PHDs等氧依赖型酶的活性被抑制而导致胞内HIF-1 a累积，HIF-1 a转位入核与HIF-1 B聚合形成异源二聚体，继而与下游靶基因的低氧反应元件(Hypoxia response element ，HRE)结合并调控相关基因的转录表达，

3、从而维持氧稳态，使细胞避免 或适应低氧环境。此外，HIF-1 a基因的转录水平以及蛋白的活性和稳定性受到多种因素的调 控，如反义转录因子aHIF- 1 a对HIF-1 a基因的转录具有负调控作用2;部分生长因子、炎症 因子或某些癌基因也可通过 PI3K/Akt和ERK1/2等信号通路参与调控 HIF-1 a蛋白的稳定性 3。大量研究表明，HIF-1 a具有促进血管生成、调节内环境pH、诱导细胞自噬和程序性细胞 死亡以及促进间充质干细胞的自我更新和分化等生理作用， 且其往往在多种原发或继发性恶性 肿瘤组织中的表达水平异常升高， 已然成为多种疾病临床诊断、 靶向治疗和预后评估的一个生 物标识和潜在

4、靶点 4-6 。一方面， HIF-1 作为内源性保护分子在缺血缺氧性脑血管病、神经系统退行性疾病、急性心肌梗死等疾病中对神经细胞的存活和心肌细胞的再生具有重要意义 7, 8Liu等研究发现，中药水飞蓟素可通过上调 HIF-1 a和pAkt的表达而缓解局灶性脑缺血导致的 神经细胞损伤 9；Herrmann 等则发现， 上调 HIF-1 的表达水平可显著缓解心肌缺血再灌注损 伤，并可增强干细胞介导的缺血后心肌梗死的保护作用 10 。另一方面， HIF-1 的促血管再生功 能也参与了肿瘤微环境的重塑， 间接地促进了肿瘤细胞的增殖、 转移以及放化疗敏感性 11-14 。 如 Wang 等研究发现， H

5、IF-1 促进了小鼠淋巴瘤干细胞和人急性髓性白血病干细胞的增殖， 而该效应能够被 HIF-1 拮抗剂处理而抵消 15 。由此可见， HIF-1 在机体生理和病理过程中是 一把双刃剑，对相关分子机制的探究和阐述将有助于指导其作为分子标志或药物靶点在临床诊 治中的应用。参考文献1 Wang X, Si L. Advances on hypoxia inducible factor-1J. CHINESE MEDICAL JOURNAL, 2013,126(18):3567-3571.2 Bertozzi D, Iurlaro R, Sordet O, et al. Characterization

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