主要组织相容性复合体及其编码分子

1、第八章第八章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 及其编码分子及其编码分子 CHAPTER VIII Major Histocompatibility Complex (MHC) 主主 要要 内内 容容 1. MHC1. MHC的概念的概念 vMHCMHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性 vHLAHLA与临床医学与临床医学 1.1.MHCMHC的生物学功能的生物学功能 根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题： 1 1、这种排斥反应的本质是什么？、这种排斥反应的本质是什么？ 2 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3 3、导致排斥

2、反应发生的物质是什么？、导致排斥反应发生的物质是什么？ 6 months Transplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory. Immunological basis of graft rejection Primary rejection of strain skin e.g. 10 days Secondary rejection of strain skin e.g. 3 days Primary rejection of strain skin e.g.

3、 10 days Nave mouse Lyc Transfer lymphocytes from primed mouse 排斥反应的本质是免疫应答排斥反应的本质是免疫应答 特异性特异性 记忆性记忆性 组织相容性：组织相容性： 器官或组织移植时，供、受者相互接受的程器官或组织移植时，供、受者相互接受的程 度。度。 组织相容性抗原组织相容性抗原(Histocompatibility antigen） ： 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型 抗原，也称移植抗原。抗原，也称移植抗原。 主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统(major histoco

4、mpatibility antigen system, MHS)：在众多的组织相容性抗原中，：在众多的组织相容性抗原中， 能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要 组织相容性抗原系统。组织相容性抗原系统。 次要组织相容性抗原系统次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS)：引起弱而慢的移植排斥反应：引起弱而慢的移植排斥反应 的抗原系统。的抗原系统。 主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）: 是脊椎

5、动物某一染色体上编码主要组织相容是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容 性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应 答的一组紧密连锁的基因群。答的一组紧密连锁的基因群。 不同种属的哺乳动物其不同种属的哺乳动物其MHC及编码的抗原及编码的抗原 系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容 性抗原系统称为性抗原系统称为H-2系统，而人的则称为人系统，而人的则称为人 白细胞抗原系统（白细胞抗原系统（human leucocyte antigen, HLA）。但是它们的组成结构、分布和功）。但是它们的组成结构、分布和功 能等却很相似。能等却

6、很相似。 MHC 编码蛋白抗原的基因组编码蛋白抗原的基因组 MHC分子分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）编码的蛋白分子（抗原） 人类人类MHC HLA基因复合体（第基因复合体（第6Cs） 编码的蛋白产物：编码的蛋白产物：HLA分子分子/抗原抗原 小鼠小鼠MHC H-2基因复合体（第基因复合体（第17Cs） 编码的蛋白产物：编码的蛋白产物：H-2分子分子/抗原抗原 一、一、MHC基因组成基因组成 （一）（一） H-2复合体：位于小鼠复合体：位于小鼠17号染色体，号染色体，1500kb （二）（二）HLA复合体：复合体： 位于人类位于人类6号染色体短臂号染色体短臂 （6q21.31） 全长全长36

7、00kb, 含有含有224个基因座；个基因座； HLA复合体分为复合体分为I类基因区类基因区; II类基因区类基因区;III类基因区类基因区 第一节第一节 MHC的结构及其多基因特性的结构及其多基因特性 MHC-II 1. I类基因区：类基因区： 经典经典I类基因（类基因（Ia基因）：基因）： A、B、C座位，编码座位，编码HLA-I类分子的重链（类分子的重链（ 链）。链）。 非经典非经典I类基因（类基因（Ib基因）：基因）： E、F、G座位，编码与座位，编码与 HLA-I类分子结构同源的多肽。类分子结构同源的多肽。 2. II类基因区：类基因区： 经典经典II类基因：类基因： DP、DQ、D

8、R三个亚区，编码三个亚区，编码HLA-II类分子的类分子的链和链和 链。链。 非经典非经典II类基因：类基因： DM, DN, DO; 编码的分子参与编码的分子参与HLA-II类分子与外源类分子与外源 性抗原的结合。性抗原的结合。 免疫功能相关基因：免疫功能相关基因： 编码编码LMP（蛋白酶体相关分子）基因；编码（蛋白酶体相关分子）基因；编码TAP （抗原肽转运体）分子基因（抗原肽转运体）分子基因 3. III类基因区：类基因区： 编码补体编码补体C2、C4、B因子等成分以及肿瘤坏死因因子等成分以及肿瘤坏死因 子子TNF家族、热休克蛋白家族、热休克蛋白HSP家族等。家族等。 HLA基因结构示意

9、图 EG F LMP TAP DN DMDO AB C I类基因区类基因区 C4 Bf C2 TNFHsp III 类基因区类基因区 DRD Q DP II 类基因区类基因区 经典的经典的MHC IMHC I类和类和IIII类基因类基因 二、二、I类和类和II类基因产物类基因产物HLA分子分子 （一）分子结构：（一）分子结构： 1. HLA-I类分子：类分子： 链链跨膜蛋白跨膜蛋白 m: 编码编码基因位于基因位于号染色号染色 体体 2m S S 2 3 S S 1 S S 和和区区-构成抗原结构成抗原结 合槽，可结合病毒合槽，可结合病毒(或肿瘤或肿瘤) 抗原肽。抗原肽。 和和 2-m区区-可结

10、合可结合T细细 胞上胞上CD8分子。分子。 2. HLA-II类分子：类分子： 链链跨膜蛋白跨膜蛋白 链链跨膜蛋白跨膜蛋白 和和区区可结合外可结合外 来来 细菌细菌 抗原肽。抗原肽。 和和区区可结合可结合 细胞上细胞上CD 分子。分子。 S S S S 1 2 2 1 S S （二）分布特点：（二）分布特点： HLA-I类分子：类分子： 分布广泛，分布在有核细胞表面。分布广泛，分布在有核细胞表面。 HLA-II类分子：类分子： 分布窄，主要分布在分布窄，主要分布在B细胞、单核巨噬细细胞、单核巨噬细 胞等抗原递呈细胞，活化的胞等抗原递呈细胞，活化的T细胞等。细胞等。 I I类抗原分子类抗原分子

11、IIII类抗原分子类抗原分子 肽结合区：结合多肽结合区：结合多 肽肽 免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区： 结合结合CD4CD4或或CD8CD8 跨膜区：锚定在跨膜区：锚定在 细胞膜上细胞膜上 胞内区：信号传递胞内区：信号传递 HLA分分 子类别子类别 分子结分子结 构构 肽结合肽结合 结构域结构域 组织分布组织分布功能功能 I类类 （A,B,C） 链；链； m； 所有有核所有有核 细胞表面细胞表面 识别和提呈内源性抗识别和提呈内源性抗 原肽，与辅助受体原肽，与辅助受体 CD8结合，对结合，对CTL的的 识别起限制作用识别起限制作用 II类类 （ DR,DQ,DP） 链；链； 链；链； APC，活

12、，活 化的化的T细细 胞胞 识别和提呈外源性抗识别和提呈外源性抗 原肽，与辅助受体原肽，与辅助受体 CD4结合，对结合，对Th的识的识 别起限制作用别起限制作用 HLA I类和类和II类分子的结构、组织分布和功能特点类分子的结构、组织分布和功能特点 三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因 （一）血清补体成分编码基因：（一）血清补体成分编码基因： IIIIII类基因类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位于（二）抗原加工提呈相关基因（位于IIII类基因区）类基因区） LMP LMP，TAPTAP，tapasintapasin，HLA-DMHLA-DM，HLA-DOHLA-DO （三）非经典（三）

13、非经典I I类基因：类基因： HLA HLAE E、 HLAHLAG G等等 （四）炎症相关基因：（四）炎症相关基因： TNF TNF基因家族，转录因子基因家族基因家族，转录因子基因家族,MHC I,MHC I类相关基因类相关基因 （MICA / BMICA / B）,HSP,HSP基因家族基因家族 第二节第二节 MHCMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用 一、抗原肽与一、抗原肽与MHCMHC分子相互作用的分子基础：分子相互作用的分子基础： 抗原肽的锚定氨基酸与抗原肽的锚定氨基酸与MHCMHC分子的抗原结合沟分子的抗原结合沟 槽槽 MHC-IMHC-I类分子凹槽接纳类分子凹槽接纳

14、8-108-10个氨基酸残基，个氨基酸残基， MHC-IIMHC-II凹槽接纳凹槽接纳13-1713-17个氨基酸残基个氨基酸残基 MHC- ,MHC- ,类分子类分子 抗原肽复合物的三维图抗原肽复合物的三维图 第三节第三节 MHC分子的生物学功能分子的生物学功能 一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 （一）（一）MHC I IMHC I I类分子：细菌、蛋白质等非自身类分子：细菌、蛋白质等非自身 细胞产生的外源性抗原细胞产生的外源性抗原 MHC I MHC I类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗 原原 TAP MHC

15、I分 子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装 运输至膜表面 短肽 内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞细胞 APC B7 CD28 12 3 4 MHC-I 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径 MHC-I CD8 TCR 抗原肽 蛋白酶体 细 胞 核 CD4 T 细胞细胞 APC B7 CD28 5 MHC-II 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径 MHC-II分子的合成 ,链和不变链 的运输 运输至膜表 4 3 2 溶酶体 吞噬体 CD4 TCR 抗原肽 1 MHC-II （二）抗原肽（二）抗原肽-MHC-TCR-MHC-TCR三分子复合体启动免疫三

16、分子复合体启动免疫 应答应答 MHC MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHCMHC分子分子- -抗原肽复合物抗原肽复合物供供T T细胞识别细胞识别 形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽- TCR- TCR三分子复合体三分子复合体启动启动 特异性免疫应答。特异性免疫应答。 （三）（三） MHCMHC限制性：限制性： TCR TCR在特异性识别在特异性识别APCAPC所提呈的抗原多肽的过程中，所提呈的抗原多肽的过程中， 必须同时识别与抗原多肽形成复合物的必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHCMHC分子，这种分子，这种 特性称为特性称为MHCMH

17、C限制性限制性( (MHC restrictionMHC restriction) )。 MHC MHC限制性不仅存在于免疫应答识别阶段限制性不仅存在于免疫应答识别阶段T T细胞与细胞与 APCAPC之间，也存在于免疫效应阶段之间，也存在于免疫效应阶段T T细胞与靶细胞之间。细胞与靶细胞之间。 如如Tc-Tc-靶细胞、靶细胞、M M-Th-Th、Th-BTh-B细胞等。细胞等。 抗原抗原X特异性的特异性的TCR 与与APC之间之间MHC型型 别相同别相同 识别识别 抗原相同，但抗原相同，但 MHC型别不同型别不同 不识别不识别 MHC型别相同，型别相同， 但抗原不同但抗原不同 不识别不识别 M

18、HC限制性限制性 二、作为调节分子参与固有免疫应答二、作为调节分子参与固有免疫应答 免疫功能相关基因：免疫功能相关基因： 、血清补体成分编码基因：、血清补体成分编码基因： 、非经典类基因和基因：、非经典类基因和基因： 、炎症相关基因：、炎症相关基因： 第四节第四节 HLAHLA与临床医学与临床医学 一、一、 HLAHLA与器官移植与器官移植 同卵双生同胞间同卵双生同胞间-HLA-HLA单体型完全匹配；单体型完全匹配； 家庭成员间两条家庭成员间两条HLAHLA单体型全相同者移植成功率大单体型全相同者移植成功率大 于仅于仅1 1条单体型相同者间的移植条单体型相同者间的移植 HLA HLA 与输血反

19、应的关系：与输血反应的关系： 多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血 反应，与产生抗白细胞反应，与产生抗白细胞HLAHLA抗原的抗体有关。抗原的抗体有关。 I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G 复 等 位 基 因 基 因 座 A* 0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402- 2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401

20、8001 E* 0101-0104 B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801- 4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,82

21、01 Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G* 0101-0104 HLAHLA基因的多态性基因的多态性 家族 II 类 HLA 复 等 位 基 因 B2 A2 B1 A1 B A DP DM B2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 A DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1* 0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801- 0813 0901 100