餐后高血糖的病理生理学新进展 (NXPowerLite)

1、餐后高血糖的病理生理学新进展餐后高血糖的病理生理学新进展 北京大学附属人民医院北京大学附属人民医院 纪立农纪立农 2003年3月28日 janka hu. fortschr med 1992;110:63741. 大血管合并症大血管合并症 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌 血糖水平血糖水平 微血管并发症微血管并发症 糖尿病糖尿病igt 糖尿病的病程糖尿病的病程 糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在 影响影响2 2型糖尿病的发病因素型糖尿病的发病因素 糖尿病缺陷基因糖尿病缺陷基因 + 环境因素环境因素 胰岛素抵抗胰岛素抵抗ngt igt =r

2、 2型糖尿病型糖尿病 haller h. diabetes res clin pract 1998 餐后血糖升高的后果餐后血糖升高的后果 稳稳 态态 代谢代谢效应效应 动脉动脉粥样硬化粥样硬化 和晚期并发症和晚期并发症 内皮内皮机能障碍机能障碍 血管血管效应效应 糖尿病糖尿病前期前期2型型糖尿病糖尿病 进进 餐餐 正常正常 逆向调节逆向调节 高血糖高血糖 对对血管壁的应激反应血管壁的应激反应 餐后高血糖的病理生理学结果餐后高血糖的病理生理学结果 凝血机制凝血机制 hdl-c分解分解 粥样斑块稳定性粥样斑块稳定性 富含富含tg的的ldl清除清除 内皮功能内皮功能 (no释放释放 胰岛素抵抗胰岛素

3、抵抗 ffa 下降作用下降作用 纤溶作用纤溶作用 早时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌 葡萄糖自身氧化葡萄糖自身氧化 餐后高血糖餐后高血糖 有关餐后高血糖的假说有关餐后高血糖的假说 两个值得考虑的问题两个值得考虑的问题 餐后高血糖餐后高血糖 是否导致是否导致2型糖尿病发病的型糖尿病发病的 驱动因素驱动因素? 餐后高血糖餐后高血糖 是否心血管事件发病的是否心血管事件发病的 驱动因素驱动因素? ppbg: 餐后血糖餐后血糖 餐后高血糖餐后高血糖 是否导致是否导致2型糖尿病发病的驱动因素型糖尿病发病的驱动因素? 餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 ukpds 16: diabetes

4、 1995: 44:1249-1258 细细 胞胞 功功 能能 (%) 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 -12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6 诊断后年数诊断后年数 ukpds 推测推测 糖尿病一级亲属的糖耐量异常与糖尿病一级亲属的糖耐量异常与细胞功能下降有关细胞功能下降有关 christine c. jensendiabetes 51(7):2170-2178 531 531例例2 2型糖尿病患者的一级亲属型糖尿病患者的一级亲属 年龄分布年龄分布11-9911-99岁岁, ,平均为平均为44.144.10.70.7岁岁

5、bmi 29 bmi 29 0.30.3kg/m2kg/m2 4545 3636 1919 人群分布情况人群分布情况(%) n=240 n=191 n=100 ngt igt/ifg dm 在在ifg和和/或或igt所占的所占的36%中中,单一单一ifg占占2%,单一单一igt占占 27%,igt合并合并ifg占占8%,因此绝大多数可纳入因此绝大多数可纳入igt人群人群 christine c. jensendiabetes 51(7):2170-2178 糖尿病一级亲属的糖耐量异常与糖尿病一级亲属的糖耐量异常与细胞功能下降有关细胞功能下降有关 christine c. jensendiabe

6、tes 51(7):2170-2178 ngt ifg diabetes and/or igt 进进餐餐 时间时间 正常正常 2型型糖尿病糖尿病 2型糖尿病患者胰岛素型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失分泌第一时相消失 餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷 血浆胰岛素血浆胰岛素 r.e. pratley, c. weyer diabetologia (2001) 44:929 500 400 300 200 100 0 0 1 2 3 4 5 m-low (mg /kgembs/min) air (u/ml) ngt ngt ngt ngt igt dia progress

7、or non-progressor 2 2型糖尿病和型糖尿病和igtigt人群的早时相胰岛素分泌人群的早时相胰岛素分泌 餐后高血糖餐后高血糖 是否心血管事件发病的驱动因素是否心血管事件发病的驱动因素? 餐后高血糖是心血管患病率餐后高血糖是心血管患病率/死亡率的危险因子死亡率的危险因子 1. hanefeld m, et al. diabetologia 1996;39:157783. 2. barrett-connor e, et al. diabetes care 1998;21:12369. 3. balkau b, et al. diabetes care 1998;21:36067.

8、4. decode study group. lancet 1999;354:61721. 5. tominaga m, et al. diabetes care 1999;22:92024. 6. shaw je, et al. diabetologia 1999;42:105054. diabetes intervention study, 19961 rancho bernardo study, 19982 whitehall, paris and helsinki study, 19983 decode, 19994 funagata diabetes study, 19995 pac

9、ific and indian ocean, 19996 2h-pg, 而非 fpg,与chd相关 在老年人群中,负荷后高血糖增加致命性心 血管病和心脏病2倍以上 2h-pg 分布最高的男性人群中,冠心病死亡 率明显提高 2h-pg 增高与死亡增加相关,且独立于fpg igt, 而非ifg,是导致心血管疾病的危险因 子 单一餐后2-h血糖可增加死亡率2倍 2h-pg: 2-hour postchallenge plasma glucose, chd: coronary heart disease, cvd: cardiovascular disease, decode: diabetes ep

10、idemiology: collaborative analysis of diagnostic criteria in europe, fpg: fasting plasma glucose 心血心血管死亡率与餐后高血糖具有线性正相关关系管死亡率与餐后高血糖具有线性正相关关系 tuomilehto j. unpublished data from decode 4 3 2 1 0 4 3 2 1 0 患者患者人数人数 (x1,000) 0246810121416 2-hour plasma glucose (mmol/l) 相对相对危险危险 atherosclerosis and diabe

11、tes study 动脉粥样硬化与糖尿病研究动脉粥样硬化与糖尿病研究 hanefeldhanefeld m, et al. diabetes care. 2003 mar;26(3):868-74. m, et al. diabetes care. 2003 mar;26(3):868-74. igt人群的心血管危险因素分布情况（男性）人群的心血管危险因素分布情况（男性） ngtigtcgi 体重指数体重指数(kg/m2)26.02.828.0 4.3* 28.0 3.3* 腰腰-臀比臀比0.95 0.050.97 0.07*0.98 0.06* hba1c (%)5.47 0.415.60

12、0.345.86 0.50*# 甘油三酯甘油三酯 (mmol/l) 1.67 (1.07)2.49 (1.59)2.86 (2.15)* 总胆固醇总胆固醇 (mmol/l) 5.7 1.05.6 1.25.9 1.1* hdl胆固醇胆固醇 (mmol/l) 1.28 0.351.20 0.32*1.17 0.30 * 游离脂肪酸游离脂肪酸 (pmol/l) 0.36 0.160.47 0.18* 0.52 0.23* 收缩压（收缩压（mmhg）133 18138 22140 14 * 舒张压（舒张压（mmhg）83 1085 987 9 * *与与ngt组相比，经方差分析组相比，经方差分析p

13、0.05 #与与igt组相比，经方差分析组相比，经方差分析p 0.001 甘油三酯：中位数（甘油三酯：中位数（四分位距四分位距 ） cgi ：combined glucose intolerance hanefeldhanefeld m, et al. diabetes care. 2003 m, et al. diabetes care. 2003 atherosclerosis and diabetes study 更高的更高的bmi 更高的腰更高的腰-臀比臀比 更低的更低的hdl-c 更高的游离脂肪酸更高的游离脂肪酸 与与ngt男性人群相比，男性人群相比，igt男性人群具有男性人群具有

14、hanefeldhanefeld m, et al. diabetes care. 2003 m, et al. diabetes care. 2003 igt人群的心血管危险因素分布情况（女性）人群的心血管危险因素分布情况（女性） ngtigtcgi 体重指数体重指数(kg/m2)25.9 4.628.0 4.3* 29.0 4.6* 腰腰-臀比臀比0.81 0.090.83 0.060.87 0.06*# hba1c (%)5.45 0.415.52 0.485.79 0.62*# 甘油三酯甘油三酯 (mmol/l) 1.19 (0.56)1.54 (0.77)1.73 (1.48) 总胆

15、固醇总胆固醇 (mmol/l) 5.8 1.16.0 1.15.9 1.0 hdl胆固醇胆固醇 (mmol/l) 1.71 0.431.56 0.39* 1.49 0.44* 游离脂肪酸游离脂肪酸 (pmol/l) 0.45 0.210.60 0.24*0.56 0.19* 收缩压（收缩压（mmhg）132 18136 19137 18 舒张压（舒张压（mmhg）83 1084 987 9 *与与ngt组相比，经方差分析组相比，经方差分析p 0.05 #与与igt组相比，经方差分析组相比，经方差分析p 0.001 甘油三酯：中位数（甘油三酯：中位数（四分位距四分位距 ）： cgi ：combi

16、ned glucose intolerance hanefeldhanefeld m, et al. diabetes care. 2003 m, et al. diabetes care. 2003 atherosclerosis and diabetes study 更高的更高的bmi 更低的更低的hdl-c 更高的游离脂肪酸更高的游离脂肪酸 与与ngt女性人群相比，女性人群相比，igt女性人群具有女性人群具有 hanefeldhanefeld m, et al. diabetes care. 2003 m, et al. diabetes care. 2003 ngtigtcgi 胰岛素

17、胰岛素(pmol/l) 空腹空腹59.0 (40.0)80.0 (63.5)87.0 (53.8) 2h-ogtt230 (174)478 (388)550 (387) c肽肽(pmol/l) 空腹空腹1,070 443305 628*1,416 486 * 2h-ogtt3,521 1,3105,063 1,316*5,192 1,423* 胰岛素原胰岛素原(pmol/l) 空腹空腹1.45 (1.16)1.7 (1.82)2.31 (2.40)*# 2h-ogtt8.87 (6.37)14.49 (10.39)17.97 (14.39)*# *与与ngt组相比，经方差分析组相比，经方差分析

18、p 0.05 #与与igt组相比，经方差分析组相比，经方差分析p 0.001 胰岛素、胰岛素原：中位数（胰岛素、胰岛素原：中位数（四分位距四分位距 ）： hanefeldhanefeld m, et al. diabetes care. 2003 m, et al. diabetes care. 2003 igt人群胰岛素分泌（年龄、性别和人群胰岛素分泌（年龄、性别和bmi校正后）校正后） ifg和和igt人群在胰岛素分泌和敏感性具有异质性人群在胰岛素分泌和敏感性具有异质性 hanefeldhanefeld m, et al. diabetes care. 2003 m, et al. dia

19、betes care. 2003 igt人群比人群比ifg人群更接近人群更接近2型糖尿病型糖尿病 0 1 2 3 4 5 6 7 ngtifgigt 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 空腹血糖 空腹胰岛素 ogtt-2h血糖 ogtt-2h胰岛素 餐后高血糖仅仅反映一种多心血管因子丛聚的状态，餐后高血糖仅仅反映一种多心血管因子丛聚的状态， 亦或一个独立的心血管致病因子亦或一个独立的心血管致病因子? 从从decode和和ukpds中中得到的认识得到的认识 高血糖高血糖 血糖总负荷升高血糖总负荷升高 (hba1c) 餐后餐后血糖峰值升高血糖峰值升高 慢性慢性糖中毒糖中毒急性急性糖中毒糖

20、中毒 组织组织损害损害 糖尿病糖尿病并发症并发症 大大血管病变血管病变微血管微血管病变病变 ukpdsdecode decode: diabetes epidemiology collaborative analysis of diagnostic criteria in europe ukpds: uk prospective diabetes study 血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成 餐后餐后血糖升高的血管毒性后果血糖升高的血管毒性后果 自由基产生自由基产生 内皮功能内皮功能 产生产生更有害的脂质更有害的脂质 功能蛋白功能蛋白 糖糖 化化 hdl活性活性 n

21、o 释放释放 血管舒张血管舒张 胶原胶原 纤维瘤细胞增生纤维瘤细胞增生 生长因子生长因子 平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖 粘附分子表达粘附分子表达 胆固醇附着胆固醇附着 内皮素释放内皮素释放 内皮功能内皮功能 血管收缩血管收缩 ceriello a. diabetes metab res rev 2000 temelkova-kurktschiev t et al. diabetologia 1998 esposito k et al. circulation 2002 餐后血糖餐后血糖 crp: c反应蛋白反应蛋白, il: 白细胞介素白细胞介素 hdl: 高密度脂蛋白高密度脂蛋白, no: 一氧化氮一氧化氮, tnf- : 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- 炎性细胞因子炎性细胞因子 crp il-6 il-18 tnf- ？ 内皮功能障碍与动脉粥样硬化内皮功能障碍与动脉粥样硬化 enos no no no ros(o ， ，onoo ) nfkb活化 活化 tf et-1, atii atii pai-1 前列腺素前列腺素 ap-1 pgi 2 血管收缩血管收缩 高血压高血压 vsmc生长生长 炎症炎症 化学因子释放化学因子释放 细胞因子细胞因子/粘附因子表达粘附因子表达 血栓形成血栓形成 高凝