医学交流课件：心血管疾病药物治疗精准医疗进展

1、1 心血管疾病药物治疗精准医疗进展心血管疾病药物治疗精准医疗进展 1 一一. .何谓精准医疗？何谓精准医疗？ 理解精准医疗的概念理解精准医疗的概念 3 “精准医疗精准医疗”的概念是的概念是1997年首次提出年首次提出 美国国立卫生研究院美国国立卫生研究院(NIH)对于精准医疗的定义是对于精准医疗的定义是:一一 个建立在了解个体基因、环境个建立在了解个体基因、环境 精准医疗是指以个人基因组信息为基础精准医疗是指以个人基因组信息为基础 结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息 为患者量身设计出最佳治疗方案为患者量身设计出最佳治疗方案 以期达到治疗效果最大化和副作用最

2、小化的一门定制医疗模式以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式 Precision medicine Precision medicine ： “ “Its health care tailored to youIts health care tailored to you” ” Nat. Med. 17(3), 241243 (2011) Nature 478(7368), 163164 (2011). The National Academies Press, DC, USA (2011). Am. J. Pharmacogenomics 5(6), 345355 (2005

3、). P5：precision medicine(2012） predictive， personalized，preventive，participatory Pers. Med. (2014) 11(2), 197210 不同领域之间关联研究不同领域之间关联研究进一步提出进一步提出P5 医学模式医学模式 精准医疗用于诊断、治疗和预防 精准医学精准医学“引领一个医学新时代引领一个医学新时代”，创新变革，创新变革 目前多数药物都是为目前多数药物都是为“一般病人一般病人”设计的设计的“一刀切一刀切” 用药方式，对有些患者有效，对另一些人无效用药方式，对有些患者有效，对另一些人无效 “精准医学精准

4、医学”目标，是实施按照患者基因匹配特定目标，是实施按照患者基因匹配特定 的疗法的疗法 对于精准医疗万一没有预测、没有预防，生病后对于精准医疗万一没有预测、没有预防，生病后 去医院也可以有精准医疗去医院也可以有精准医疗 精准医疗在基因组层面对疾病认识精准医疗在基因组层面对疾病认识 7 将最新最好的技术知识和治疗方法提供给临床医生将最新最好的技术知识和治疗方法提供给临床医生 使医生能够准确了解病因，针对用药使医生能够准确了解病因，针对用药 既能避免不必要的浪费，也能避免出现副作用既能避免不必要的浪费，也能避免出现副作用 20152015年年1 1月美国总统奥巴马在国情咨文中宣布斥月美国总统奥巴马在

5、国情咨文中宣布斥2.152.15亿美元作为第一亿美元作为第一 笔投资启动精准医疗计划笔投资启动精准医疗计划 该计划还将搜集数百万志愿者的健康数据进行研究，该计划还将搜集数百万志愿者的健康数据进行研究， 注重隐私和鼓励全民参与，成为该计划一个硬币的两面。注重隐私和鼓励全民参与，成为该计划一个硬币的两面。 医院数据通过两个方面产生价值医院数据通过两个方面产生价值 一是临床研究，通过回顾或预测寻找规律一是临床研究，通过回顾或预测寻找规律 二是通过临床数据帮助医生做出更好的诊断二是通过临床数据帮助医生做出更好的诊断 精准医疗的药物反应精准医疗的药物反应 8 不同的人对于药物的应答并不相同不同的人对于药

6、物的应答并不相同 “一种方法并不能解决所有问题一种方法并不能解决所有问题” 全力推进靶向药物治疗，全力推进靶向药物治疗，“个性化用药个性化用药”或或“精准医学精准医学” 靶向治疗利用了血液检查、人体成像或其他技术测定个体指靶向治疗利用了血液检查、人体成像或其他技术测定个体指 标，也被称作标，也被称作“生物标志物生物标志物” 利用这些生物标志物确定哪些个体最可能通过治疗获得收益、利用这些生物标志物确定哪些个体最可能通过治疗获得收益、 哪些个体发生副作用的风险较高、哪些个体需调整剂量哪些个体发生副作用的风险较高、哪些个体需调整剂量 靶向治疗可改善药物的安全性，并确保只有可能获得良好应靶向治疗可改善

7、药物的安全性，并确保只有可能获得良好应 答的患者才使用这一药物答的患者才使用这一药物 精准个性化药物剂量给药方案精准个性化药物剂量给药方案 9 人们对药物的清除情况不同，某些个体相比其他人人们对药物的清除情况不同，某些个体相比其他人 的清除药物速度慢很多，因而对于过量给药更敏感的清除药物速度慢很多，因而对于过量给药更敏感 而某些个体的药物清除速度要快很多，因而可能达而某些个体的药物清除速度要快很多，因而可能达 不到任何效果。有一些生物标志物能区别出这些情不到任何效果。有一些生物标志物能区别出这些情 况不同的患者，况不同的患者，CDERCDER为此积极努力了超过为此积极努力了超过1515年，以年

8、，以 将这些结果标于药物标签上，以使每例患者都能应将这些结果标于药物标签上，以使每例患者都能应 用准确的剂量，尤其是对于毒性较高或特别重要的用准确的剂量，尤其是对于毒性较高或特别重要的 药物而言药物而言 关注个体化药物安全性关注个体化药物安全性 10 有时，单个个体所经历的严重副作用并不会影响数有时，单个个体所经历的严重副作用并不会影响数 以千计其他人，研究这些罕见毒性反应的发生原因以千计其他人，研究这些罕见毒性反应的发生原因 例如：例如：HPS-CKDHPS-CKD 无无HPS Apol-1 G1 G2HPS Apol-1 G1 G2发生发生CKDCKD 有有HPS Apol-1 G1 G2

9、HPS Apol-1 G1 G2发生蛋白尿、发生蛋白尿、CKDCKD、终末期肾病、终末期肾病 人种、糖尿病、肾动脉硬化人种、糖尿病、肾动脉硬化 一些药物的标签上建议对患者进行筛查，以降低用一些药物的标签上建议对患者进行筛查，以降低用 药者发生严重副作用的风险，这可使药物应用更加药者发生严重副作用的风险，这可使药物应用更加 安全安全 精准医疗与传统医疗的伦理差异精准医疗与传统医疗的伦理差异 11 个人的数据放在这个群体里不应该涉及个人的隐私，个人的数据放在这个群体里不应该涉及个人的隐私， 应该没有姓名、没有年龄，变成一个群体数据，这应该没有姓名、没有年龄，变成一个群体数据，这 个数据是可以拿来做

10、科研和研究用的个数据是可以拿来做科研和研究用的 通过精准医疗预诊出胎儿基因的唐氏综合征，生命通过精准医疗预诊出胎儿基因的唐氏综合征，生命 就没有选择来到这个世界的权利？就没有选择来到这个世界的权利？“妈妈来决定，妈妈来决定， 其实伦理要随着科学的进步而进步。其实伦理要随着科学的进步而进步。” 对中国的相关行业人士来说，这两面同样存在，并对中国的相关行业人士来说，这两面同样存在，并 且机遇和挑战因人口规模而放大。且机遇和挑战因人口规模而放大。 2 为什么肿瘤药物已有精准治疗？ 肿瘤治疗领域精准医疗的效果已有明确体现肿瘤治疗领域精准医疗的效果已有明确体现 有些肿瘤可以在精确了解遗传和基因组学信息有

11、些肿瘤可以在精确了解遗传和基因组学信息 可以区分获益可以区分获益/ /非获益人群非获益人群 为病人提供精准的医疗服务为病人提供精准的医疗服务 预测药物不良反应预测药物不良反应 所以靶向药物治疗已经为肿瘤病人的治疗带来了所以靶向药物治疗已经为肿瘤病人的治疗带来了 明确的效益明确的效益 找出致发病肿瘤基因 AngelinaJolie 乳腺癌家族史乳腺癌家族史 携带有携带有 “缺陷缺陷”基因基因BRCA1，大大增加患乳腺癌和，大大增加患乳腺癌和 卵巢癌风险卵巢癌风险 预防性双侧乳腺切除手术预防性双侧乳腺切除手术+卵巢切除术卵巢切除术 “做出这样的决定并不容易，但掌握自己的健康，减做出这样的决定并不容

12、易，但掌握自己的健康，减 小风险是必要的。知识就是力量小风险是必要的。知识就是力量” 白血病白血病 Kareem Abdul-Jabbar 史上最了不起的篮球运动员之一史上最了不起的篮球运动员之一 2009年患慢性髓性白血病年患慢性髓性白血病 费城染色体阳性费城染色体阳性 格列卫（甲磺酸伊马替尼片）格列卫（甲磺酸伊马替尼片） “是精准医疗帮助了我是精准医疗帮助了我” 15 精准医疗系列概念治愈患者 白血病白血病 Emily Whitehead 首例癌症首例癌症免疫治疗免疫治疗的患儿的患儿(6岁岁) 且且28天后无癌天后无癌 收集收集Emily的的T细胞，经实验室细胞，经实验室 改造后的改造后的

13、T细胞仅识别白血病细胞仅识别白血病 细胞表面的一种蛋白，改造后细胞表面的一种蛋白，改造后 的的T细胞细胞“ninja warriors忍者忍者 战士战士”回输给回输给Emily 2013年医学突破之一年医学突破之一 精准医疗已经着手治愈患者：不仅仅是基因 囊肿性纤维化囊肿性纤维化(Cystic fibrosis,CF) William Elder Jr. 18岁时诊断岁时诊断CF，现，现27岁岁 治疗药物：治疗药物：FDA于于2012年年1月月20日批准的日批准的Vertex制药公司的制药公司的 Kalydeco（通用名：通用名：Ivacaftor） 特定的特定的G551D突变的年龄突变的年龄

14、6岁的岁的CF患者患者 他的父亲他的父亲“这是我第一次真的相信我会在有生之年成为爷爷这是我第一次真的相信我会在有生之年成为爷爷” 16 Chest. 2014;146(6):1649-1657. doi:10.1378/chest.14-0713 肺腺癌靶向基因突变频率。靶向基因肺腺癌靶向基因突变频率。靶向基因 突变治疗约占腺癌的突变治疗约占腺癌的25，而大多，而大多 数为非靶向突变治疗。其它靶向突变数为非靶向突变治疗。其它靶向突变 频率较少频率较少,已纳入临床试验中。已纳入临床试验中。 ALK=间变性淋巴瘤激酶。间变性淋巴瘤激酶。 表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域表皮生长因子受体酪氨酸激酶结

15、构域 的突变简化图。敏感突变标记为绿色。的突变简化图。敏感突变标记为绿色。 抗酪氨酸激酶抑制剂（抗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相关的）相关的 基因突变为红色。最常见的突变是外基因突变为红色。最常见的突变是外 显子显子19的的15-BP缺失和外显子缺失和外显子21的点的点 突变（突变（L858R）。这两个突变代表近）。这两个突变代表近 90的所有的所有TKI敏感突变。外显子敏感突变。外显子 20插入与抵抗相关并估计是该基因的插入与抵抗相关并估计是该基因的 第三最常见的突变。第三最常见的突变。 BP=碱基对碱基对; EGFR=表皮生长因子受体表皮生长因子受体 肺癌的分子靶向治疗肺癌的分子靶向治疗 非

16、小细胞肺癌组织学和基因突变非小细胞肺癌组织学和基因突变 NSCLC, non-small cell lung cancer. 肺癌的分子靶向治疗肺癌的分子靶向治疗“突变突变”的发现的发现 J Guillermo Paez 科学科学杂志杂志 2004年年 Thomas Lynch 新英格兰医学新英格兰医学 杂志杂志 2004年年 FDA批准靶向药物倾斜政策 21 在审批靶向药物的申请时，在审批靶向药物的申请时，CDERCDER使用了很多弹性原则使用了很多弹性原则 CDERCDER进行了调整，以适应小规模的研发计划。例如，在近年来获批的靶向治疗药物中，近进行了调整，以适应小规模的研发计划。例如，在

17、近年来获批的靶向治疗药物中，近60%60%仅依据仅依据1 1项项 支持性临床试验结果就予以了批准，支持性临床试验结果就予以了批准，90%90%的药物使用了一个或多个的药物使用了一个或多个FDAFDA加速审批程序，如突破性治疗药物、加速审批程序，如突破性治疗药物、 快速审批通道、优先审批和加速审批快速审批通道、优先审批和加速审批 以应答几率较高的人群作为目标人群，那么意味着较少人符合用药条件以应答几率较高的人群作为目标人群，那么意味着较少人符合用药条件 19981998年时，年时，FDAFDA批准了靶向治疗药物赫赛汀（曲妥珠单抗）批准了靶向治疗药物赫赛汀（曲妥珠单抗） 乳腺癌患者生物标志物乳腺癌

18、患者生物标志物HER-2HER-2水平较高水平较高 可确定其乳腺肿瘤更可能对这一药物敏感可确定其乳腺肿瘤更可能对这一药物敏感 赫赛汀获批之后，靶向治疗的研发进程开始加快赫赛汀获批之后，靶向治疗的研发进程开始加快 FDAFDA药物评估与研究中心（药物评估与研究中心（CDERCDER）自）自20122012年起批准了年起批准了3030种靶向治疗药物种靶向治疗药物 其中包括治疗囊性纤维化的靶向药物其中包括治疗囊性纤维化的靶向药物KalydecoKalydeco（ivacaftorivacaftor） 20142014年年FDAFDA批准的批准的4141个新药中，个新药中，8 8个是靶向治疗药物个是靶

19、向治疗药物 精准医疗在靶向治疗药物研发的问题精准医疗在靶向治疗药物研发的问题 22 多数疾病的靶向治疗药物研发仍很困难多数疾病的靶向治疗药物研发仍很困难 因为对于这些疾病发生的原因以及哪些生物标志物因为对于这些疾病发生的原因以及哪些生物标志物 可以利用仍缺乏足够的科学认识可以利用仍缺乏足够的科学认识 对于很多的常见疾病而言，人们还需进行更多研究对于很多的常见疾病而言，人们还需进行更多研究 以发现能够实现靶向治疗的个体差异以发现能够实现靶向治疗的个体差异 仍有大量工作要做，为医疗需求未得到满足的患者仍有大量工作要做，为医疗需求未得到满足的患者 提供具有重要意义的新疗法提供具有重要意义的新疗法 美

20、国将给予美国将给予“精准医学计划精准医学计划”2.152.15亿美元预算亿美元预算 2015年奥巴马在国情咨年奥巴马在国情咨 文中提出精准医学将能文中提出精准医学将能 “引领一个医学新时代引领一个医学新时代” 宣布美国将给予宣布美国将给予“精准精准 医学计划医学计划”2.15亿美元预亿美元预 算算 使得使得“精准医疗精准医疗”成为成为 生命科学领域的热点生命科学领域的热点 美国今年月将启动美国今年月将启动“开创性开创性”精准医精准医 学临床试验（学临床试验（NCI-MATCH 来源：新华网来源：新华网) 针对有特定基因异常的癌症患者针对有特定基因异常的癌症患者,利用靶向疗法治疗利用靶向疗法治疗

21、, 是一项是一项“独特的、开创性的试验独特的、开创性的试验”，“有着变革癌症治有着变革癌症治 疗的潜力疗的潜力” NCI-MATCH的试验将包括的试验将包括20多种药物或药物组合多种药物或药物组合 每一种都针对一种特定基因突变，其中一些药物已获每一种都针对一种特定基因突变，其中一些药物已获 准上市，另一些仍在试验阶段准上市，另一些仍在试验阶段 试验启动阶段分为两步，首先是对试验启动阶段分为两步，首先是对3000名癌症患者进名癌症患者进 行基因组测序，以弄清楚驱动肿瘤生长的基因突变；行基因组测序，以弄清楚驱动肿瘤生长的基因突变； 其次，从这些患者中挑选出其次，从这些患者中挑选出1000名试验对象

22、，他们的名试验对象，他们的 基因突变都可用上述药物或药物组合治疗，然后把他基因突变都可用上述药物或药物组合治疗，然后把他 们分配到不同的研究小组中，每个小组最多们分配到不同的研究小组中，每个小组最多35人人 NCI-MATCHNCI-MATCH试验设计试验设计 18岁以上岁以上,对至少一次标准治疗无反应的实体瘤或淋巴瘤患者对至少一次标准治疗无反应的实体瘤或淋巴瘤患者 设计要求还要有至少四分之一是罕见癌症患者，比如患有眼设计要求还要有至少四分之一是罕见癌症患者，比如患有眼 睛、输尿管、脑下垂体等部位的癌症睛、输尿管、脑下垂体等部位的癌症 试验有两个目标试验有两个目标 一是观察对药物是否有反应，即

23、肿瘤是否会有厚度、宽度或一是观察对药物是否有反应，即肿瘤是否会有厚度、宽度或 长度中的某一指标缩小至少长度中的某一指标缩小至少30% 有有16%至至25%的患者对药物有反应，则药物被视为有希望的患者对药物有反应，则药物被视为有希望 5%的患者有反应，药物将被视为失败的患者有反应，药物将被视为失败 二是观察药物是否会使病情保持稳定至少二是观察药物是否会使病情保持稳定至少6个月时间个月时间 35%以上的患者达到这一要求，药物将被视为值得进一步评估以上的患者达到这一要求，药物将被视为值得进一步评估 3 心血管药物精准治疗？ 心血管药物治疗又一个有望精准医疗引导的领域心血管药物治疗又一个有望精准医疗引

24、导的领域 一些药物基因组学证据明确的临床常用心血管药一些药物基因组学证据明确的临床常用心血管药 物，如氯吡格雷（物，如氯吡格雷（CYP2C19），美托洛尔），美托洛尔 （CYP2D6），辛伐他汀（），辛伐他汀（rs4149056），达比加），达比加 群（群（rs2244613），肼苯哒嗪（），肼苯哒嗪（rs1799983， rs1799998）和华法林（）和华法林（CYP2C9/ VKORC1） 其中有些药物的临床应用已体现了精准医疗应用其中有些药物的临床应用已体现了精准医疗应用 的概念的概念 心血管疾病与肿瘤病不同心血管疾病与肿瘤病不同 心血管疾病现在已经发现可以降低患有心血管疾病风险的相关

25、基因，没有直心血管疾病现在已经发现可以降低患有心血管疾病风险的相关基因，没有直 接致发病证据接致发病证据 针对有特定基因异常的患者针对有特定基因异常的患者,利用靶向疗法治疗利用靶向疗法治疗 药物如何在治疗上的对遗传学数据精确模仿药物如何在治疗上的对遗传学数据精确模仿 基因测序仅是精准医疗判断的一部分基因测序仅是精准医疗判断的一部分 面对大数据，实现精准医疗需要分析技术的进步面对大数据，实现精准医疗需要分析技术的进步 既往大规模心血管临床研究往往忽略了基因等多因素的影响既往大规模心血管临床研究往往忽略了基因等多因素的影响 已有的大数据可能不能完全满足实现心血管精准医疗的需求已有的大数据可能不能完

26、全满足实现心血管精准医疗的需求 需要设计全面的研究，以提供有助于精准医疗的数据需要设计全面的研究，以提供有助于精准医疗的数据 如何选择合适的人、合适的时间、合适的治疗如何选择合适的人、合适的时间、合适的治疗 调血脂药物治疗： 指南“成衣”指南指南推荐人群推荐人群 LDL-C治疗目治疗目 标标 2011 ESC/EAS 血脂异常血脂异常 管理指南简介管理指南简介1 极高危人群* 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013 ESC稳定性冠状动脉稳定性冠状动脉 疾病管理指南疾病管理指南2 确诊的冠心病2 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013 ESC糖尿病指南糖尿病指南3 极高危糖尿病患 者

27、3 糖尿病合并外周动 脉疾病（PAD）患 者3 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013国际动脉粥样硬化学国际动脉粥样硬化学 会建议书：血脂异常管理会建议书：血脂异常管理 的全球建议的全球建议 动脉粥样硬化性心 血管疾病(ASCVD) 降幅50% 2013 他汀类药物防治缺血他汀类药物防治缺血 性卒中性卒中/短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 专家共识专家共识5 对于伴有动脉粥样 硬化的缺血性卒中 或短暂性脑缺血发 作，但无已知冠心 病的患者 1.8mmol/L 或 降幅50% 心脑血管疾病基本上心脑血管疾病基本上 都围绕着一个都围绕着一个“ “管道管道” ”狭狭 窄的问题窄的问题 胆固醇颗

28、粒在血管内胆固醇颗粒在血管内 部堆积，形成斑块，部堆积，形成斑块， 直到其中某一处形直到其中某一处形 成阻止血液流向心成阻止血液流向心 脏或大脑的恶性凝脏或大脑的恶性凝 块块 但目前还不清楚有害但目前还不清楚有害 的蛋白质、脂肪和的蛋白质、脂肪和 胆固醇的何种结合胆固醇的何种结合 方式导致了这些致方式导致了这些致 命的疾病爆发命的疾病爆发 针对血脂、系列研究、新药研发针对血脂、系列研究、新药研发 30 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）胆固醇胆固醇汀类（汀类（statinstatin） 至今仍是药物的打击目标，仍然是人们的头号公敌至今仍是药物的打击目标，仍然是人们的头号公敌 研究表明，

29、研究表明，HDLHDL偏高的患者心脏病发作的几率较低偏高的患者心脏病发作的几率较低 所谓的所谓的“有益胆固醇有益胆固醇”高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDLHDL）胆固醇被）胆固醇被 认为可以保护人类免受心脏病和中风的折磨（提高认为可以保护人类免受心脏病和中风的折磨（提高HDLHDL水平的药水平的药 物物叫做托塞曲匹叫做托塞曲匹torcetrapibtorcetrapib） 辉瑞花费了辉瑞花费了1010亿美元，通过临床试验加速研制一款。这种药物不仅亿美元，通过临床试验加速研制一款。这种药物不仅 无益，而且证明有害，与服用安慰剂的对照组相比，在服用托塞曲无益，而且证明有害，与服用安慰剂的对照组相比

30、，在服用托塞曲 匹的实验组中出现死亡或者心脏病发作的患者数更多匹的实验组中出现死亡或者心脏病发作的患者数更多 甘油三酯？载脂蛋白甘油三酯？载脂蛋白C3C3基因（基因（APOC3APOC3） 31 对数千人的基因进行测序，在对数千人的基因进行测序，在3333人中发现了七种不同的人中发现了七种不同的APOC3APOC3基因变异，基因变异， 所有这些变异都使所有这些变异都使APOC3APOC3基因停止复制基因停止复制，与没有这种基因突变的人相比，与没有这种基因突变的人相比， 他们的甘油三酯水平平均降低了他们的甘油三酯水平平均降低了40%40% 在在3 3，734734人体内的甘油三酯及他们所有基因（

31、称为外显子组）序列一个人体内的甘油三酯及他们所有基因（称为外显子组）序列一个 基因反复出现基因反复出现载脂蛋白载脂蛋白C3C3基因（基因（APOC3APOC3）一种与非常小的胆固醇和脂一种与非常小的胆固醇和脂 肪颗粒相结合且与高水平的甘油三酯相关联的蛋白质肪颗粒相结合且与高水平的甘油三酯相关联的蛋白质 进一步在进一步在110110，970970个人的序列中个人的序列中APOC3APOC3基因变异基因变异 发现那些携有被破坏的发现那些携有被破坏的APOC3APOC3基因拷贝的人，遭受心脏病发作和中风的风基因拷贝的人，遭受心脏病发作和中风的风 险降低了险降低了40%40% 在丹麦的研究发现，携有一

32、个有缺陷的在丹麦的研究发现，携有一个有缺陷的APOC3APOC3基因拷贝，导致甘油三酯水基因拷贝，导致甘油三酯水 平降低了平降低了44%44%，而心脏病发作和中风的风险降低了，而心脏病发作和中风的风险降低了41%41% 结果？结论？结果？结论？ 32 由于基因差异引起血管病变风险降低是由于甘油三酯本身，而不由于基因差异引起血管病变风险降低是由于甘油三酯本身，而不 是人们注意饮食或增强锻炼，导致了甘油三酯水平较低是人们注意饮食或增强锻炼，导致了甘油三酯水平较低 目前还没有证明降低甘油三酯的药物能降低心脏病发作和中风风目前还没有证明降低甘油三酯的药物能降低心脏病发作和中风风 险险 针对针对APOC

33、3APOC3基因本身或者该基因合成的蛋白质的药物基因本身或者该基因合成的蛋白质的药物 一个天生的基因变异能降低心脏病发作风险，并不意味着借助一一个天生的基因变异能降低心脏病发作风险，并不意味着借助一 款药物来模仿这种基因变异就能降低日后心脏病发作的风险款药物来模仿这种基因变异就能降低日后心脏病发作的风险 无法作用于无法作用于APOC3APOC3基因，因为有许多这种蛋白质存在于血液中基因，因为有许多这种蛋白质存在于血液中 文章发表在文章发表在新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志（New England Journal of New England Journal of MedicineMedicin

34、e）上）上 新型调血脂药物新型调血脂药物 33 PCSK9抑制剂是一类单抗药物抑制剂是一类单抗药物 靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白）的蛋白 该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力）的能力 PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C 被视为他汀类之后降脂领域取得的最大进步被视为他汀类之后降脂领域取得的最大进步 安进的安进的Repatha（evolocumab）赛诺菲）赛诺菲/Regeneron的的Pralue

35、nt（alirocumab）辉瑞的）辉瑞的 （bococizumab）诺华、罗氏及默沙东）诺华、罗氏及默沙东 PCSK9抑制剂是一种皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射，可在腹抑制剂是一种皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射，可在腹 部、大腿及上臂区域皮肤注射，该药不应注射于娇嫩、擦伤、发红或硬部、大腿及上臂区域皮肤注射，该药不应注射于娇嫩、擦伤、发红或硬 结皮肤区域。患者在启动治疗前，需要排除导致胆固醇过高或血脂水平结皮肤区域。患者在启动治疗前，需要排除导致胆固醇过高或血脂水平 异常的一些继发因素（非遗传性）异常的一些继发因素（非遗传性） 目前对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定目前

36、对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定 新型调血脂药物新型调血脂药物 34 欧盟批准用于欧盟批准用于原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非 家族性）和混合型高脂血症：家族性）和混合型高脂血症： （a）辅助饮食，并联合一种他汀类药物或他汀类及其他降脂药物，用于最大耐受剂量他汀类药物）辅助饮食，并联合一种他汀类药物或他汀类及其他降脂药物，用于最大耐受剂量他汀类药物 仍无法实现仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者治疗目标的成人患者 （b）辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于对他汀类药物不耐受或有禁忌的）辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于

37、对他汀类药物不耐受或有禁忌的 成人患者。成人患者。Repatha的推荐剂量为：的推荐剂量为：140mg（每（每2周一次）或周一次）或420mg（每月一次），这（每月一次），这2种剂量种剂量 具有临床等效性。在临床试验中，具有临床等效性。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使相比安慰剂使LDL-C水平显著降低水平显著降低55%-75%， Repatha相比降胆固醇药物相比降胆固醇药物Zetia（ezetimibe，依替米贝）使，依替米贝）使LDL-C水平显著降低水平显著降低35%-45%， 并大幅改善其他脂类参数并大幅改善其他脂类参数 纯合子家族性高胆固醇血症（纯合子家族性高胆固醇血症（HoF

38、H） 联合其他降脂药物，用于联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人患者。岁及以上青少年和成人患者。Repatha的初始推荐剂量为的初始推荐剂量为420mg（每月一（每月一 次），若经过次），若经过12周治疗后仍未实现缓解，则将剂量调整为周治疗后仍未实现缓解，则将剂量调整为420mg（每（每2周一次）。在临床试验中，周一次）。在临床试验中， Repatha相比安慰剂使相比安慰剂使LDL-C水平显著降低水平显著降低15%-30%。经长期治疗，降低。经长期治疗，降低LDL-C的疗效能够得到维的疗效能够得到维 持。持。 新型调血脂药物新型调血脂药物 35 默克的他汀默克的他汀/胆固醇吸收抑制剂

39、复方胆固醇吸收抑制剂复方Vytorin 大型临床实验大型临床实验IMRPOVE-IT 显示通过非他汀类药物降低胆固醇可以转化为心梗预防显示通过非他汀类药物降低胆固醇可以转化为心梗预防 虽然效果十分轻微虽然效果十分轻微 新型治疗心衰药物新型治疗心衰药物(1) 36 伊伐布雷定伊伐布雷定Ivabradine(安进安进) 该药是一种口服、特异性该药是一种口服、特异性If电流（电流（If current）阻滞剂）阻滞剂 可显著减慢窦性心律不同与其他负性频率药物可显著减慢窦性心律不同与其他负性频率药物 ivabradine没有负性肌力及血管扩张的作用没有负性肌力及血管扩张的作用 也不影响心脏的传导系统也

40、不影响心脏的传导系统 一项为期三个月的关于冠状动脉疾病临床研究中一项为期三个月的关于冠状动脉疾病临床研究中 成功将患者每分钟心跳次数降低了成功将患者每分钟心跳次数降低了10次次 但在心脏病死亡率方面未能与对照组产生明显区别但在心脏病死亡率方面未能与对照组产生明显区别 2005年欧盟批准用于稳定型心绞痛（年欧盟批准用于稳定型心绞痛（stable angina）的对症治疗）的对症治疗 2012年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心衰年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心衰 新型治疗心衰药物新型治疗心衰药物(2)(2) 37 诺华抗心衰新药诺华抗心衰新药LCZ-696（valsartan + sacub

41、itril） LCZ-696是第一个血管紧张素受体是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂脑啡肽酶双重抑制剂 脑啡肽酶抑制剂脑啡肽酶抑制剂sacubitril阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者 的心血管和肾功能受益的心血管和肾功能受益,缬沙坦（缬沙坦（valsartan）靶向血管紧张素）靶向血管紧张素 受体拮抗剂受体拮抗剂 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是射血分数降低心衰）是射血分数降低心衰(HFrEF）患者的有效）患者的有效 治疗靶点，该类患者心肌不能有

42、效收缩治疗靶点，该类患者心肌不能有效收缩 尽管使用尽管使用RASS阻断剂，如阻断剂，如ACEI、ARB和和阻滞剂能够改善阻滞剂能够改善 生存生存 但是仍有但是仍有50%的患者在确诊后的患者在确诊后5年内死亡年内死亡 新型治疗心衰药物新型治疗心衰药物(3)(3) 38 与临床广泛应用、改善生存的依那普利（与临床广泛应用、改善生存的依那普利（enalapril）相比）相比 LCZ-696不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分 之一之一 还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等发生率还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等发生率 8000多例多例HFrE

43、F患者服用患者服用LCZ-696与依那普利相比与依那普利相比 院外治疗患者院外治疗患者LCZ-696组比依那普利组生存期更长，组比依那普利组生存期更长，LCZ- 696使猝死率降低了使猝死率降低了20%心衰住院风险降低了心衰住院风险降低了21%，全因死，全因死 亡率降低了亡率降低了16% 重症监护治疗的需求降低了重症监护治疗的需求降低了16%，使因急症恶化而必须急诊，使因急症恶化而必须急诊 治疗的需求降低了治疗的需求降低了30% 新型治疗心衰药物新型治疗心衰药物(4)(4) 39 入院治疗时，入院治疗时，LCZ-696组和依那普利组患者住院时间一样，组和依那普利组患者住院时间一样， LCZ-6

44、96组需要重症监护的时间缩短了组需要重症监护的时间缩短了18%，同时需要静脉，同时需要静脉 注射药物帮助其心脏泵血的需求减少了注射药物帮助其心脏泵血的需求减少了31% LCZ-696能够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志能够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志 物水平始终较低物水平始终较低 以上结果表明，以上结果表明，LCZ-696有望改善有望改善HFrEF患者的疾病进程。患者的疾病进程。 LCZ-696的耐受性良好，与依那普利相比未增加严重血管性的耐受性良好，与依那普利相比未增加严重血管性 水肿水肿 LCZ-696组出现较频繁的低血压发作，但未导致比依那普利组出现较频繁的低血压发作

45、，但未导致比依那普利 组更多的停药组更多的停药 新型治疗心衰药物新型治疗心衰药物(5)(5) 40 LCZ-696是否能够临床广泛应用？价格是决定因素之一，因是否能够临床广泛应用？价格是决定因素之一，因 为它要取代已有的、价格便宜的仿制药为它要取代已有的、价格便宜的仿制药 在在PARADIGM-HF研究中，对照药物是依那普利，该药的月研究中，对照药物是依那普利，该药的月 治疗费用仅为治疗费用仅为4美元美元 LCZ-696预期日治疗费用为预期日治疗费用为7-8美元，月治疗费用将大于美元，月治疗费用将大于200 美元美元 新型抗凝、抗血栓药物新型抗凝、抗血栓药物(1) 依杜沙班片（依杜沙班片（Sa

46、vaysaSavaysa 第一三共制药）第一三共制药） 用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险（全用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险（全 身性栓塞）身性栓塞） 用于治疗深静脉血栓形成用于治疗深静脉血栓形成(DVT)及肺栓塞及肺栓塞(PE) 适用于已使用注射或输液抗凝药物治疗适用于已使用注射或输液抗凝药物治疗5-10天的患者天的患者 由由21105名受试者参与的临床试验中得到研究试验结果显示，较高剂量名受试者参与的临床试验中得到研究试验结果显示，较高剂量 的依杜沙班在降低中风风险方面与华法林相似的依杜沙班在降低中风风险方面与华法林相似 与华法林相比，可明显

47、减少大出血风险与华法林相比，可明显减少大出血风险 临床试验受试者中观察到的最常见副作用有出血和贫血临床试验受试者中观察到的最常见副作用有出血和贫血 与与FDA批准的其它抗凝药物一样，出血包括危及生命的出血沙班最严批准的其它抗凝药物一样，出血包括危及生命的出血沙班最严 重的风险重的风险 目前尚无治疗药物能够证明可以逆转依杜沙班的抗凝作用目前尚无治疗药物能够证明可以逆转依杜沙班的抗凝作用 新型抗凝、抗血栓药物新型抗凝、抗血栓药物(2)(2) 42 达比加群酯达比加群酯(Pradaxa勃林格殷格翰勃林格殷格翰) 用于非瓣膜性心房颤动（用于非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者减少中风和全身性栓塞风险）患者

48、减少中风和全身性栓塞风险 获获FDA批准用于该适应症的首个口服抗凝血剂批准用于该适应症的首个口服抗凝血剂 达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点 此前评估结果显示，出血率并未高于与华法林相关的出血率此前评估结果显示，出血率并未高于与华法林相关的出血率 停用达比加群酯等抗凝药物可能增加卒中风险停用达比加群酯等抗凝药物可能增加卒中风险 替格瑞洛替格瑞洛(Brilinta阿斯利康阿斯利康) 能降低心脏病患者的发病死亡风险能降低心脏病患者的发病死亡风险 名为名为PEGASUS的临床试验的受试者为的临床试验的受试者

49、为21000名患者名患者 这些患者在过去的一到三年中都罹患过心脏病这些患者在过去的一到三年中都罹患过心脏病 试验旨在证明试验旨在证明Brilinta治疗急性冠脉综合征的价值超过目前市面上所有获批的同类药物治疗急性冠脉综合征的价值超过目前市面上所有获批的同类药物 新型抗凝、抗血栓药物新型抗凝、抗血栓药物(3)(3) 43 坎格雷洛坎格雷洛(Kengrexal注射抗凝药注射抗凝药 Medicine公司公司) 这个化合物口服不行，半衰期极短，定位为手术用药这个化合物口服不行，半衰期极短，定位为手术用药 因为半衰期短所以是可逆抑制剂因为半衰期短所以是可逆抑制剂 比波立维等老牌抗凝药更容易控制比波立维等

50、老牌抗凝药更容易控制 更适合对凝血不稳定的手术病人更适合对凝血不稳定的手术病人 和专利已经过期的波立维比这个产品疗效和安全性均略好和专利已经过期的波立维比这个产品疗效和安全性均略好 每每171例病人会避免例病人会避免1例心梗，每例心梗，每1106例病人会有一例严重例病人会有一例严重 出血出血 除了疗效不明显，除了疗效不明显，Cangrelor显示可能对某些病人有严重副显示可能对某些病人有严重副 作用作用 新型抗凝、抗血栓药物新型抗凝、抗血栓药物(4)(4) 44 利伐沙班（利伐沙班（Xarelto，利伐沙班，利伐沙班 拜瑞妥拜瑞妥 拜耳）拜耳） 用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤患者，预

51、防卒中和全身性栓塞用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤患者，预防卒中和全身性栓塞 治疗深静脉血栓治疗深静脉血栓(DVT)以及预防深静脉血栓以及预防深静脉血栓(DVT)及肺栓塞及肺栓塞(PE)的复发的复发 用于接受择期髋关节或膝关节置换手术的成人患者，预防静脉血栓栓塞用于接受择期髋关节或膝关节置换手术的成人患者，预防静脉血栓栓塞(VTE) 在全球范围内在全球范围内Xarelto已获批已获批5个适应症，用于个适应症，用于7大治疗领域大治疗领域 阿哌沙班（阿哌沙班（Eliquis，辉瑞和百时美施贵宝），辉瑞和百时美施贵宝） FDA批准批准Eliquis降低以非瓣膜性房颤患者卒中和全身栓塞风险降低

52、以非瓣膜性房颤患者卒中和全身栓塞风险 ARISTOTLE试验的初步结果提示阿哌沙班脑出血的发生率低试验的初步结果提示阿哌沙班脑出血的发生率低 “有可能是同类产品中最好的，如果已发表的有可能是同类产品中最好的，如果已发表的ARISTOTLE试验数据可信的话试验数据可信的话” 确认确认ARISTOTLE试验中尽管存在药品发放错误，但发生率非常低，不影响试验的试验中尽管存在药品发放错误，但发生率非常低，不影响试验的 结果测定结果测定 部分抗凝、抗血栓药物价格比较部分抗凝、抗血栓药物价格比较(5)(5) 46 基因多基因多 态性态性 人口学特人口学特 征：年龄、征：年龄、 性别、身性别、身 高、体重高

53、、体重目标目标 INR值值 种族种族 合并用合并用 药药 机体的机体的 状状态态 血浆血浆 VitK水水 平平 食物食物 Eur J Clin Pharmacol 2007:63:1135-1141 N Engl J Med 2005;352:2285-2293 Blood 2005;106:2329-2333 研究：抗凝药物华法林 EUROPE ASIA S. AMERICA USA 研究研究主要终点主要终点 基因分型指基因分型指 导组导组 对照组对照组 调整后组间差异调整后组间差异 %(95% CI) PValue EU- PACT(n=437) 12周内周内INR在治疗范在治疗范 围内的

54、时间百分比围内的时间百分比 67.4%60.3%7 (3.3 - 10.6).001 COAG(n=1022) 4周内周内INR在治疗范围在治疗范围 内的时间百分比内的时间百分比 45.2%45.4%0.2 (3.4 to 3.1).91 EU-PACT研究研究 Gage 模型模型 COAG研究研究 IWPC模型模型 华法林药物治疗：安全性 11项随机和队列房颤抗凝研究项随机和队列房颤抗凝研究 华法林华法林大出血事件大出血事件发生率发生率 华法林治疗出血风险评分华法林治疗出血风险评分 National Registry of Atrial Fibrillation combined with

55、Medicare Part A claims HEMORR2HAGES CHADS2 score subanalysis Outpatient Bleeding Risk Index Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation database HAS-BLED 1.8 3.4 6.4 4.2 2.1 1.31.9 7.2 3.4 1.5 3.4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 SPORTIF III SPORTIF V AFFIRM SPAF II SPAF III AFI BAFTA Hylek RELY ATRIA

56、ROCKET AF 1313项临床试验荟萃分析结果表明，项临床试验荟萃分析结果表明，CYP2C19CYP2C19变异等位基因携变异等位基因携 带者支架内血栓发生率是非携带者的带者支架内血栓发生率是非携带者的2 2倍倍 Arch Cardiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):517-27 OR 2.08 1111项临床试验荟萃分析结果表明，项临床试验荟萃分析结果表明，CYP2C19CYP2C19变异等变异等 位基因携带者心肌梗死发生率位基因携带者心肌梗死发生率高于高于非携带者非携带者 Arch Cardiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):517-27 O

57、R 1.62 氯吡格雷代谢不佳者，药物有效性降低氯吡格雷代谢不佳者，药物有效性降低 医护人员可检测造成医护人员可检测造成CYP2C19CYP2C19功能改变的遗功能改变的遗 传差异传差异 建议医护人员对弱代谢者考虑换用其他抗血建议医护人员对弱代谢者考虑换用其他抗血 小板药物或改变波立维的剂量方案小板药物或改变波立维的剂量方案 2010.3.12 FDA对氯吡格雷对氯吡格雷(波立维）增加了黑框波立维）增加了黑框 警告警告 抗血小板药物修改说明书 降血压药物治疗（ IDEAL study IDEAL study） 52 Identification of the Determinants of t

58、he Efficacy of Identification of the Determinants of the Efficacy of Arterial blood pressure Lowering drugsArterial blood pressure Lowering drugs（ IDEAL study IDEAL study ） 研究者：研究者： 1.Clinical Pharmacology 132(2):373-9 4 心血管药物精准医疗的前景 56 发病多基因、多机发病多基因、多机 制制 生活方式生活方式 无明确靶向无明确靶向 环境因素环境因素 心血管药物精准治疗瓶颈 精准医疗的实 现需要分析技 术的进步 Translating the analysis of human variants performed in silico into the