医学交流课件：房颤复律新药的评价

1、 前 言 19141914年：年：奎宁治疟疾，发现它能治疗房颤，奎宁治疟疾，发现它能治疗房颤，19181918年正式用于房颤复律。年正式用于房颤复律。 5050年代：年代：普酰胺作用得到肯定，成为治疗室性心律失常的主要药物。普酰胺作用得到肯定，成为治疗室性心律失常的主要药物。 6060年后：年后：利多卡因广泛应用，尤其是心梗，能有效地纠正室速。利多卡因广泛应用，尤其是心梗，能有效地纠正室速。 6060年代初：年代初：化学合成了化学合成了PropanololPropanolol和和SotalolSotalol，又合成了抗心绞痛药物，又合成了抗心绞痛药物 VerapamilVerapamil和和A

2、miodaroneAmiodarone，随后发现它们都有很强的抗心律，随后发现它们都有很强的抗心律 失常作用，被列为抗心律失常药物。失常作用，被列为抗心律失常药物。 7070年代：年代： 合成了英卡胺、氟卡氨，使合成了英卡胺、氟卡氨，使类药物发展达到了顶峰。类药物发展达到了顶峰。 9090年代初：年代初：CASTCAST试验试验类药物减少了室早，但死亡率上升，由此注意类药物减少了室早，但死亡率上升，由此注意 到抗心律失常药物促心律失常作用到抗心律失常药物促心律失常作用 2121世纪：世纪： 新型新型IIIIII类抗心律失常药物不断问世类抗心律失常药物不断问世 抗心律失常药物抗心律失常药物Vau

3、ghan Williams分类法分类法 类别类别机制机制药物药物 阻断钠通道（向内）阻断钠通道（向内）利多卡因、心律平利多卡因、心律平 阻断阻断b b受体受体倍他乐克倍他乐克 阻断钾通道（向外）阻断钾通道（向外）胺碘酮、索他洛尔胺碘酮、索他洛尔 阻断钙通道（向内）阻断钙通道（向内）异搏定异搏定 局限性：局限性：Vaughan Williams分类方法的资料来源于单细胞微电极记录、全细胞的电压钳制和膜片钳，较分类方法的资料来源于单细胞微电极记录、全细胞的电压钳制和膜片钳，较 简单的显示了这些药物在正常组织中如何调节离子通道的传导性的。相对于体内的电生理作用来说，所能简单的显示了这些药物在正常组织

4、中如何调节离子通道的传导性的。相对于体内的电生理作用来说，所能 够提供的信息是贫乏的。够提供的信息是贫乏的。 前言 抗心律失常药物IIIIII类 IAIA类 ICIC类 新新IIIIII类药物 IIII类类+ +其他其他 新研发药新研发药 选择性心房钾选择性心房钾 通道阻滞剂通道阻滞剂 IIIIII类抗心律失常药物类抗心律失常药物继续受到关注继续受到关注 “理想的理想的” 治疗性心律失常的药物治疗性心律失常的药物 心脏和细胞选择性心脏和细胞选择性 延长动作电位时程延长动作电位时程 ( (或不应期或不应期) ) ，而不增加跨室壁复，而不增加跨室壁复 极离散度极离散度 延长动作电位时程延长动作电位

5、时程 ( (或不应期或不应期) )， 而不减慢传导速度而不减慢传导速度 增加缝隙连接的电导率，加快传导速度或使之恢复正增加缝隙连接的电导率，加快传导速度或使之恢复正 常，降低跨室壁复极离散度常，降低跨室壁复极离散度 前言 目前房颤药物治疗的新选择目前房颤药物治疗的新选择 心房特异性或心房特异性或 选择性治疗选择性治疗 靶向：靶向： IkurIkur IK-AchIK-Ach INaINa 上游治疗上游治疗 靶向：靶向： 结构重构结构重构 炎症炎症 氧化应激氧化应激 肥厚等肥厚等 缝隙连缝隙连 接治疗接治疗 靶向：靶向： Cx40Cx40 Cx43Cx43 老药改进老药改进： 胺碘酮同源物胺碘酮

6、同源物 决奈达隆决奈达隆 塞利瓦隆塞利瓦隆 AT1-2-42AT1-2-42 选择性心房通道阻滞剂 优势：避免致室性心律失常发生优势：避免致室性心律失常发生 分类：分类： I Ikur kur通道阻滞剂： 通道阻滞剂： 维娜卡兰（维娜卡兰（vernakalantvernakalant） AVE0118, AVE1231, S9947AVE0118, AVE1231, S9947, , S20951S20951, , ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, acacetinac

7、acetin I Ik k-Ach -Ach通道阻滞剂 通道阻滞剂 I INa Na通道阻滞剂 通道阻滞剂 I Ikr kr通道： 通道： 内外中三层心室肌均质性分布内外中三层心室肌均质性分布 中层心肌量大，应用中层心肌量大，应用IkrIkr阻滞剂后，阻滞剂后， QTQT间期延长主要来自中层心肌间期延长主要来自中层心肌 对于跨壁复极离散度有一定影对于跨壁复极离散度有一定影 响响 I Iks ks通道： 通道： 主要在心外膜主要在心外膜 I Ikur kur与 与I Ik k-Ach -Ach通道 通道 主要在心房肌，心室肌无此通道主要在心房肌，心室肌无此通道 选择性心房通道阻滞剂 维娜卡兰 性

8、质：性质：选择性地阻滞心房的钠和钾（选择性地阻滞心房的钠和钾（IkurIkur）离子通道）离子通道 分子结构：分子结构：维纳卡兰盐酸盐的分子式为维纳卡兰盐酸盐的分子式为C20H32ClNO4C20H32ClNO4。 剂型剂型：静脉和口服两种：静脉和口服两种 药代特点：药代特点： 浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后10min 10min 生物利用度约为生物利用度约为20%20%。 经肝脏细胞色素经肝脏细胞色素P450 (CYP)2D6P450 (CYP)2D6同工酶代谢，且迅速从同工酶代谢，且迅速从 肝脏和肾脏排泄。肝脏和肾脏排泄。 年龄、肾功能、心

9、衰、同用年龄、肾功能、心衰、同用CYP2D6CYP2D6酶抑制剂、酶抑制剂、受体阻受体阻 滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰的清除滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰的清除 维娜卡兰 电生理作用电生理作用 作用于心房作用于心房Kv1.5 Kv1.5 离子通道，除了作用于离子通道，除了作用于IkurIkur电流，还抑制电流，还抑制ItoIto，INaINa电流，电流， 对对IkrIkr、IksIks电流也有微弱的作用，因此它是多通道阻滞剂。电流也有微弱的作用，因此它是多通道阻滞剂。 抑制心房组织的复极过程、延长心房肌有效不应期。抑制心房组织的复极过程、延长心房肌有效不应期。 降低心房传导速度，延长恢复时间

10、降低心房传导速度，延长恢复时间 对心率和血压并无明显影响对心率和血压并无明显影响 但但PRPR间期、间期、QRSQRS时限、时限、QTQT间期确有延长，心室间期确有延长，心室QTQT间期也轻度延长。间期也轻度延长。 维娜卡兰 临床评价临床评价 （一）急性房颤转复（一）急性房颤转复 CRAFTCRAFT研究：研究：静脉用药静脉用药8080minmin后高剂量组后高剂量组61%61%转复为窦律转复为窦律 对照组为对照组为35%35% 副作用：低剂量组副作用：低剂量组16.7%16.7%，高剂量组，高剂量组22.2%22.2%。 ACT I ACT I 研究：研究：维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房

11、颤。维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤。 用药用药2424h h之内没有之内没有TdPTdP发生。发生。 ACT IIIACT III研究：研究：再次显示维纳卡兰对新发房颤转复的有效性。再次显示维纳卡兰对新发房颤转复的有效性。 ACT IVACT IV研究：研究：9090minmin房颤的转复率为房颤的转复率为50.9%50.9% 平均转复时间为平均转复时间为1414minmin。 AVROAVRO研究：研究：比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性。比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性。 9090minmin房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘酮组。房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘

12、酮组。 维娜卡兰 临床评价临床评价 （二）手术后房颤的转复（二）手术后房颤的转复 ACT IIACT II研究：研究： 观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复的观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复的 效果。效果。 转复率：用药组转复率：用药组47%47%，对照组，对照组14%14% 转复时间：平均转复时间：平均12min12min。 75%75%的转复患者于第一剂药物应用后即转复为窦的转复患者于第一剂药物应用后即转复为窦 性心律。性心律。整个研究没有整个研究没有TdPTdP和死亡发生。和死亡发生。 维娜卡兰 临床评价临床评价 （三）对房扑的作用（三）对房扑的作用 现有的研究结果显示静脉维

13、纳卡兰现有的研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效地转复新发房扑。不能有效地转复新发房扑。 （四）维持窦性心律的作用（四）维持窦性心律的作用 口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已完成了口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已完成了IIII期期 临床试验。高药物浓度组较对照使更多的患者维持窦性心律（临床试验。高药物浓度组较对照使更多的患者维持窦性心律（52%52%， 39%39%，P P0.050.05） 维娜卡兰 美国美国FDAFDA批准静脉转复近期发生的房颤批准静脉转复近期发生的房颤 2010ESC2010ESC房颤指南房颤指南 药物药物转复剂量转复剂量维持剂量维持剂量副作

14、用副作用 胺碘酮胺碘酮5mg/kg 5mg/kg 静脉静脉 超过超过1 1小时小时 50mg/h50mg/h低血压、心动过缓低血压、心动过缓 延迟复律、角膜色素炎延迟复律、角膜色素炎 氟卡胺氟卡胺2mg/kg iv2mg/kg iv 超过超过10min10min 或或200-300mg po200-300mg po N/AN/A对器质性心脏病不稳定，对器质性心脏病不稳定，QRSQRS增宽，延增宽，延 长长QTQT间期，因转为房扑或间期，因转为房扑或1:11:1传导增加传导增加 心室率心室率 伊布利特伊布利特1mg1mg静脉静脉 10min10min以上以上 10min10min后重复前后重复前

15、 述剂量述剂量 QTQT间期延长和间期延长和TdpTdp 普罗帕酮普罗帕酮2mg/kg 2mg/kg 静脉静脉 10min10min以上以上 或或450-600mg 450-600mg 口服口服 对器质性心脏病不稳定，对器质性心脏病不稳定，QRSQRS增宽，轻增宽，轻 度减慢心室率，也可因转为房扑或度减慢心室率，也可因转为房扑或1:11:1 传导增加心室率传导增加心室率 维纳卡兰维纳卡兰3mg/kg iv3mg/kg iv 10min10min以上以上 15min15min后给后给 2mg/kg iv 2mg/kg iv 10min10min以上以上 维娜卡兰 2012ESC房颤指南房颤指南

16、推荐用于无或轻度结构性心脏病房颤患者（推荐用于无或轻度结构性心脏病房颤患者（I类适应证，类适应证，A级证据）级证据） 对于房颤发作对于房颤发作7日并具有中度结构性心脏病日并具有中度结构性心脏病【没有收缩压没有收缩压100 mmHg和心功能和心功能III-IV级级,近期发生的近期发生的ACS（90%) 空腹服用空腹服用tmax为为2-3小时小时 半衰期半衰期 6-10小时小时 代谢途径代谢途径 60%以原型从尿中排出，应根据肌酐清除率调整剂量；以原型从尿中排出，应根据肌酐清除率调整剂量； 其余经肝其余经肝CYP450 3A4代谢。代谢。 药物相互作用药物相互作用 西咪替丁、酮康唑抑制肾小管离子转

17、运，影响多非利西咪替丁、酮康唑抑制肾小管离子转运，影响多非利特清特清 除；与异搏定联用可增加多非利特的峰浓度，增除；与异搏定联用可增加多非利特的峰浓度，增加加Tdp发生几率。发生几率。 与地高辛、华法林、与地高辛、华法林、受体阻滞剂、雷尼替丁等受体阻滞剂、雷尼替丁等无明无明显相显相 互作用。互作用。 多非利特（Dofetilide) 临床评价临床评价 SAFIRE-D SAFIRE-D 研究研究: : 应用多非利特（应用多非利特（500500g BID)g BID)复律后复律后1 1年窦性心律维持率年窦性心律维持率 为为58%58%，安慰剂组仅有，安慰剂组仅有25%25%。TdpTdp发生率发

18、生率0.8%0.8%，有，有5%5%的患者因的患者因QTQT延长停用多延长停用多 非利特。非利特。 EMERALDEMERALD研究研究: 3: 3日内多非利特组（日内多非利特组（500500g BID)g BID)房颤、房扑转复率为房颤、房扑转复率为 29.5%29.5%，明显优于索他洛尔组的，明显优于索他洛尔组的5.1%5.1%。 LindeboomLindeboom等研究等研究：静脉注射多非利特转复房颤房扑的效果结果：静脉注射多非利特转复房颤房扑的效果结果： （1 1）静脉注射后）静脉注射后1515分钟即可有效终止房颤、房扑分钟即可有效终止房颤、房扑 （2 2）静脉注射）静脉注射2 2、

19、4 4、8 8g/kgg/kg与安慰剂组的转复成功率分别为与安慰剂组的转复成功率分别为 25% 25%、29.5%29.5%、39%39%和和6%6%。 多非利特（Dofetilide) DIAMONDDIAMOND研究：研究： 左室功能下降（左室功能下降（LVEF35%)LVEF35%)患者，随访患者，随访1818个月，与对照组相比个月，与对照组相比 多非利特组全因死亡率无明显差别多非利特组全因死亡率无明显差别 因心衰恶化导致的住院风险相对较低因心衰恶化导致的住院风险相对较低(RR 0.75, (RR 0.75, P0.001)P0.001) 。 多非利特组多非利特组1 1年窦性心律维持率为

20、年窦性心律维持率为79%79%，安慰剂组为，安慰剂组为42%42%。 多非利特是除胺碘酮外的另一种多非利特是除胺碘酮外的另一种可安全用于左室收缩功能不全和缺可安全用于左室收缩功能不全和缺 血性心脏病血性心脏病的抗心律失常药物。的抗心律失常药物。 多非利特（Dofetilide) 20142014年年ACC/AHA/HRSACC/AHA/HRS房颤指南：房颤复律房颤指南：房颤复律 无禁忌时选用氟卡尼、无禁忌时选用氟卡尼、多非利特多非利特、普罗帕酮及静脉应用伊布利特对房颤、房扑进行、普罗帕酮及静脉应用伊布利特对房颤、房扑进行 转复有效。（转复有效。（I I类适应证，类适应证，A A级证据）级证据）

21、 多非利特有明显延长多非利特有明显延长QTQT间期导致尖端扭转型室速的风险，因此不应在院外开始使用。间期导致尖端扭转型室速的风险，因此不应在院外开始使用。 （IIIIII类适应证，类适应证，B B级证据）级证据） 维持窦性心律维持窦性心律 根据心脏疾病和合并症在房颤患者应用下述药物维持窦性心律：胺碘酮、根据心脏疾病和合并症在房颤患者应用下述药物维持窦性心律：胺碘酮、多非利特多非利特、 决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔（决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔（I I类适应证，类适应证，A A级证据）级证据） 注意注意 在在QTQT间期延长、肾脏疾病、低钾血症、利尿剂治疗、应用其他延长间期延长、

22、肾脏疾病、低钾血症、利尿剂治疗、应用其他延长QTQT间期间期的药物的药物 时避免应用多非利特。时避免应用多非利特。 多非利特（Dofetilide) 晚钠电流晚钠电流 （1 1） 在峰电流后持续的内向钠流在峰电流后持续的内向钠流( (I INaL NaL) )，占 ，占 峰钠流峰钠流 ( (I INa Na) )的 的0.10.1，持续时间长，持续时间长 （2 2） I INa Na 、 、 I INaL NaL二者电导相似，均由 二者电导相似，均由SCN5ASCN5A 编码编码 （3 3）2 2相平台有关，增加细胞内相平台有关，增加细胞内NaNa+ +，提升，提升 CaCa2+ 2+，与正性

23、肌力有关 ，与正性肌力有关 晚钠电流抑制剂 心室肥厚心室肥厚, ,心室衰竭心室衰竭, , 心肌缺血心肌缺血等等 使晚使晚(Late)(Late)钠电流钠电流增强增强 晚钠电流晚钠电流增强的增强的有害有害作用作用 1.内质网内质网(SR)钙超负钙超负 荷会发生自发性钙释荷会发生自发性钙释 放进而引起钠钙交換放进而引起钠钙交換 (内向电流内向电流): 迟后除极迟后除极 (DAD) 2. 2.晚钠电流晚钠电流增强增强本本 身可使动作电位复身可使动作电位复 极延长极延长: :早后除极早后除极 (EAD) (EAD) 3.细胞内钙调节细胞内钙调节 异常可产生交替异常可产生交替T 波波 晚钠电流抑制剂 雷

24、诺嗪（Ranolazine） 化学名：化学名：( ()-N- )-N- （2 2，6-6-二甲基苯基）二甲基苯基）-4-2-4-2-羟基羟基-3-3- （2-2-甲氧苯氧基）丙基甲氧苯氧基）丙基-1-1-哌嗪乙酰胺。哌嗪乙酰胺。 分子式：分子式：C24H33N3O4C24H33N3O4 n 最初被最初被FDAFDA批准为批准为抗心绞痛药物抗心绞痛药物。 n 离子通道作用：离子通道作用：在心房组织中，对晚钠通道的阻滞呈使用依赖性，在心房组织中，对晚钠通道的阻滞呈使用依赖性， 但在心室组织和但在心室组织和purkinjepurkinje纤维中，该作用很弱。这种纤维中，该作用很弱。这种心房选择性心房

25、选择性使使 其应用安全性较高。此外还具有选择性抑制快钠通道和其应用安全性较高。此外还具有选择性抑制快钠通道和IkrIkr的作用的作用。 n 抗心绞痛机制：抗心绞痛机制：抑制心肌细胞快钠电流和晚钠电流，降低细胞内抑制心肌细胞快钠电流和晚钠电流，降低细胞内Na+Na+ 浓度，减少反向浓度，减少反向Na+/Ca2+Na+/Ca2+交换，降低细胞内交换，降低细胞内Ca2+Ca2+浓度，进而降低心浓度，进而降低心 肌张力，减少心肌耗氧。肌张力，减少心肌耗氧。 n 电生理机制：电生理机制：在上述机制基础上，减少了在上述机制基础上，减少了Ca2+Ca2+介导的介导的EADEAD和和DADDAD。 n 仅轻度

26、延长仅轻度延长QTQT间期。间期。 雷诺嗪（Ranolazine） n 临床应用：用于转复临床应用：用于转复新发房颤、电复律无效的房颤新发房颤、电复律无效的房颤及及预防手术后房颤预防手术后房颤， 此外还可减少室速发作。此外还可减少室速发作。 n 还能消除由索他洛尔和多非利特引发的还能消除由索他洛尔和多非利特引发的EAD，具有抗，具有抗Tdp效应，但未效应，但未 见临床治疗见临床治疗Tdp的报道。的报道。 n 可用于结构性心脏病，安全性优于可用于结构性心脏病，安全性优于Ic类类AAD。 n 顿服雷诺嗪顿服雷诺嗪2000mg,房颤转复率达房颤转复率达77%。 n 清除半衰期：清除半衰期：7小时小时

27、 雷诺嗪（Ranolazine） 雷诺嗪缩短犬浦氏纤维由雷诺嗪缩短犬浦氏纤维由d-d-SotalolSotalol引发的引发的APDAPD延长和抑制延长和抑制EADEAD产生产生 ( (CirulationCirulation 2004:110:904-910) 2004:110:904-910) 雷诺嗪（Ranolazine） ACSACS患者应用雷诺嗪患者应用雷诺嗪750mg-1000mg/d750mg-1000mg/d，明显降低，明显降低VTVT发生率发生率 (p0.001)(p6565岁、持续性房颤患者，岁、持续性房颤患者， 使卒中、心梗、系统性栓使卒中、心梗、系统性栓 塞或心血管死亡

28、的联合终塞或心血管死亡的联合终 点增加点增加2.32.3倍，心血管原因倍，心血管原因 住院或死亡增加住院或死亡增加1.91.9倍。倍。 决奈达隆（Dronedarone） 在高危心衰患者中的应用在高危心衰患者中的应用-ANDROMEDA-ANDROMEDA试验试验 ANtiarrhythmicANtiarrhythmic Trial with Trial with DROnederoneDROnederone in Moderate to Severe in Moderate to Severe CHF Evaluating CHF Evaluating MobidityMobidity De

29、creAseDecreAse 决奈达隆（Dronedarone） n充血性心力衰竭：充血性心力衰竭：ANDROMEDA研究，决奈达隆增加心研究，决奈达隆增加心 衰患者的全因死亡率和因心衰住院率，衰患者的全因死亡率和因心衰住院率，禁用于心功能禁用于心功能III- IV级的患者级的患者。（ESC及美国及美国房颤指南）房颤指南） n因明显延长因明显延长QT间期，易引发间期，易引发Tdp，禁止在院外使用禁止在院外使用。 （2014美国房颤指南）美国房颤指南） 决奈达隆（Dronedarone） 阿齐利特 (Azimilide) n分类：分类：新型新型类药物类药物 n离子通道作用：离子通道作用：同时阻断

30、同时阻断Ikr与与Iks n电生理作用：电生理作用：呈剂量依赖性延长心脏不应期（呈剂量依赖性延长心脏不应期（APD，QTC间期，间期， ERP均有延长）；均有延长）；PR间期与间期与QRS时限无改变。对时限无改变。对APD无频率依赖性无频率依赖性 效果，提示心动过速时仍可延长效果，提示心动过速时仍可延长APD。 n代谢：代谢：口服吸收完全，口服吸收完全，2小时达峰浓度，小时达峰浓度，90%经肝脏清除经肝脏清除 n特点：特点：心肌缺氧，缺血时仍维持疗效。可用于严重器质性心脏病。心肌缺氧，缺血时仍维持疗效。可用于严重器质性心脏病。 半衰期长故可日服一次。半衰期长故可日服一次。 ALIVE-ALIV

31、E-心梗后生存率评价心梗后生存率评价 (AzimiLide post-Infarct surVival (AzimiLide post-Infarct surVival Evaluation)Evaluation) 高危人群组（高危人群组（HRV20分）分） 一般危险组（所有随机入组）一般危险组（所有随机入组） 生存曲线生存曲线全因死亡率全因死亡率 阿齐利特 (Azimilide) 3个试验共个试验共906例室上性心律失常病人荟萃分析显示例室上性心律失常病人荟萃分析显示100mg-125mg/d 可减少心律失常复发。可减少心律失常复发。 不良反应：不良反应：TDP发生率发生率0.8%，0.2的

32、患者会出现中性粒细胞减少，的患者会出现中性粒细胞减少， 其他不良反应发生率与其他不良反应发生率与Placebo相似。相似。 药物相互作用：药物相互作用：不同年龄，性别，或肾或肝脏疾病与同时使用洋地黄不同年龄，性别，或肾或肝脏疾病与同时使用洋地黄 或华法林者均不需调整剂量。或华法林者均不需调整剂量。 临床评价：临床评价：现有研究显示，阿齐利特的疗效与安全性均比索他洛尔差，现有研究显示，阿齐利特的疗效与安全性均比索他洛尔差， 因此用于治疗房颤的前景并不被看好。因此用于治疗房颤的前景并不被看好。 阿齐利特 (Azimilide) 替地沙米(Tedisamil) nIto与与Ikr通道通道阻滞剂。阻滞

33、剂。 n有抗缺血与致心动过缓作用。有抗缺血与致心动过缓作用。 n人类研究静注人类研究静注0.3mg/kg使心率减慢使心率减慢12%，伴，伴QT，这一作用在，这一作用在 心房增频起搏时减弱，显示对左室心肌复极与不应期作用呈逆心房增频起搏时减弱，显示对左室心肌复极与不应期作用呈逆 向应用依赖性延长。向应用依赖性延长。 n 具抗颤作用（缺血心脏）具抗颤作用（缺血心脏） n 对心脏收缩力无抑制作用。对心脏收缩力无抑制作用。 n 可降低心率，但对可降低心率，但对EF,SV与与dp/dt均无影响均无影响. n 最近正在评估对房颤，房扑的防治作用最近正在评估对房颤，房扑的防治作用. 阿齐利特 (Azimil

34、ide) 塞利瓦隆 非碘化的香豆酮衍生物非碘化的香豆酮衍生物 具有具有I I、IIII、IIIIII、IVIV类抗心律失常作用及血管紧张素类抗心律失常作用及血管紧张素 IIII拮抗作用拮抗作用 动物实验：动物实验： 终止迷走神经介导性房颤有效率终止迷走神经介导性房颤有效率100%100% 预防房颤发生的有效率预防房颤发生的有效率60%60% MAIAMAIA研究：非剂量依赖性，研究：非剂量依赖性，50mg/d50mg/d即可达到最佳效果即可达到最佳效果 其他 ATI2042ATI2042、PM101PM101为含碘的胺碘酮衍生物，较胺碘酮起效快、为含碘的胺碘酮衍生物，较胺碘酮起效快、 半衰期短

35、、风险获益比更佳半衰期短、风险获益比更佳 临床早期研究阶段临床早期研究阶段 其他研究中的药物 伐诺司林vanoxerine 伐诺司林是一种强效多巴胺重吸收抑制剂，最初被用来治疗帕金森、抗伐诺司林是一种强效多巴胺重吸收抑制剂，最初被用来治疗帕金森、抗 抑郁、可卡因戒断。抑郁、可卡因戒断。 离子通道作用离子通道作用：抑制抑制Ikr、L型钙通道、钠通道，该作用具有频率依赖性。型钙通道、钠通道，该作用具有频率依赖性。 特点：特点：并不显著延长心房有效不应期、心房传导时间、并不显著延长心房有效不应期、心房传导时间、PR间期、间期、QRS时时 限、限、QT/QTc间期。因而无明确的致心律失常作用间期。因而

36、无明确的致心律失常作用 COR-ART研究研究显示，伐诺司林对新发症状性房颤显示，伐诺司林对新发症状性房颤/房扑的房扑的复律效果呈剂量相关性复律效果呈剂量相关性： 4小时内小时内200mg、300mg及及400mg组复律率为组复律率为18.2、44.0、52.0； 24小时内分别为小时内分别为59.1、64.0、84.0。 4小时内小时内300mg及及400mg组均显著高于安慰剂组组均显著高于安慰剂组(12.5，P300=0.0138；P400 =0.0028），而），而24小时内所有剂量组均显著高于安慰剂组（小时内所有剂量组均显著高于安慰剂组（31.3，P200=0.04 21；P300=0.0138；P40