2654511084康柏西普大连会(看见希望)zhangming1.22 更新

1、看见希望 康柏西普治疗amd 2014年大连 背景介绍 amd研究及治疗思路的发展变化 激光凝固 法 光动力疗 法 - 维速 达尔 安维汀 (avastin)被 批准用于 转移性结 直肠癌 1982年 2000年 2004年2月 2004年12月 哌加他尼钠 (pegaptanib) 批准治疗湿性 amd 2005年 首次报告安 维汀玻璃体 注射治疗湿 性amd的 案例（适应 症外使用） 2006年6月 雷珠单抗 （lucentis） 批准治疗 湿性amd 2012年 阿柏西普 （eylea）批 准治疗湿 性amd 2013年12月 中国cfda批 准康柏西普 （conbercept） 治疗湿

2、性 amd 慢速发展 快速发展 目前在临床前和临床实验中的药物 以上列出正处于研发阶段的药物1：包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂 等；另 外，fovista 已进入iii期临床实验，通过抑制pdgf，使周细胞剥皮死亡，新 生的血管内皮细胞因缺乏周细胞保护而更易受抗vegf攻击，联合用药疗效好 1 peter k.kaiser, emerging therapies for neovascular age related macular degeneration, ophthalmology 2013;120:s11s15 图示抗vegf治疗cnv的变化 anti-vegf 雷珠单抗 (2012进

3、入中国1) 它使抗vegf成为治疗 wamd的一线方法; 但是雷珠单抗,贝伐单抗缺点： 每月给药,是极大负担，增加不良反应发生,诱发地图样萎缩2 prn给药方案,不能维持最佳视力; 一些病人对雷珠单抗,贝伐单抗耐药或无反应, 这类的病 人需个性化治疗,使联合治疗成为趋势3; 新一代的抗vegf产品康柏西普-多靶点, 对vegf-a高 亲和力, 从而减少治疗频次, 避免和减少不良事件的发 生给wamd治疗带来新希望; 我国抗vegf的现状 1 http:/ 2 p mitchell et al, ranibizumab(lucentis) in neovascular age-related m

4、acular degeneration :evidence from clinical trials, br j ophthalmol 2010;94:213 3 tozer k et al, combination therapy for neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-vascular endothelial growth factor agents, ophthalmology. 2013 dec;120(12):2448 vegf和它的受体 康柏西普: 结构特点 康柏西普的分子结构 康柏西普

5、（conbercept）是 利用cho细胞表达系统产生 的重组融合蛋白。核心区域 由人vegfr1中的免疫球蛋白 样区域2，和vegfr2中的免 疫球蛋白样区域3和4与人的 免疫球蛋白fc片断经融合而 成（分子量约142kd） 全人源化氨基酸序列 亲和力高，比天然受体或单 克隆抗体能更紧密地结合 vegf 阻断vegf-a所有亚型和 plgf 完全穿透视网膜 康柏西普作用于vegf家族的位点 康柏西普与vegf-a的亲和力比雷珠单抗高200倍 分子重量 40 mg/ml 149 贝伐单抗 雷珠单抗 康柏西普 48142 亲和力 kd=58pmol/l1kd=46pmol/l2 1stewart

6、 mw, rosenfeld pj. predicted biological activity of intravitreal vegf trap. br j ophthalmol. 2008;92(5):667668 2stewart mw. what are the half-lives of ranibizumab and afibercept (vegf trap-eye) in human eyes? calculations with a mathematical model. eye reports. 2011;1:e5. kd=0.1-0.3pmol/l 康柏西普的药代动力学

7、（恒河猴玻璃体注射实验） 结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼 内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高 1 ming zhang et al, the pharmacology study of a new recombinant human vegf receptor-fc fusion protein on experimental choroidal neovascularization, pharmaceuticalresearch,vol.26,no.1,january2009 临床前研究 康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验） 0.5mg

8、玻璃体腔注射后： 康柏西普注射后大约4小时后能在血清 中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml ，这比玻璃体内浓度低1000倍；而 0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度 150ng/ml。 玻璃体注射后15天后很难在血清中测 到康柏西普，半衰期是45天，而雷珠单 抗为3.59天 雷珠单抗的药代动力学指数1 1jacques gaudreault et al, preclinical pharmacokinetics of ranibizumab(rhufabv2)after a single intravitreal administration, investigative ophthal

9、mology 118(4):672-8 ia 期试验安全性结论 单次玻璃体腔注射康柏西普到3.0mg剂量是安全及可 耐受的; 未发现剂量限制性毒性; 试验中无眼炎症反应，无眼内炎发生; 未发现与药物相关全身系统不良事件发生; 主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压 升高及注射部位的微量出血 ia 期试验有效性结果 图表显示：各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最佳 矫正视力的变化（p0.05）。每次访问的竖线代表平均值的标准误差。 n=4 n=3 n=6 n=6 n=6 n=3 ia 期试验有效性结果 图表显示：单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视网 膜的变化

10、（p0.05）。 n=28 康柏西普3.0mg单次给药后oct, ffa 变化 病历报告 治疗前 治疗后42天 视力由治疗前的20/320 提高到治疗后第42天的20/200,提高了9个字母 ia 期试验有效性结论 视力提高 中心视网膜厚度降低 cnv面积减少 需更进一步的研究观察 hope 试验 开放式，多中心，随机化临床试验 n=36 受试者随机化 1：1 2 mg q4 wks n=18 核心治疗期第12周结束 第52周再次进行评价 0.5 mg q4 wks n=18 主要终点指标： 安全性评价 次要终点指标： 最佳矫正视力（bcva） hope 试验（3+prn） 月01234 5

11、6 7 8 9 10 11 12 0.5mg prn 2.0mg prn bslspcsc scn 结束核心治疗期延长治疗期 0.5 mg2.0 mgscn=筛选期； bsl=基线；完成阶段研究 （下次访视注射药物前）；sc=完成研究 0.5mg prn 2.0mg prn hope试验有效性结果-bcva ( n=36, p0.05) 16.44 15.11 week hope试验有效性结果-crt -203.94 -214.6 ( n=36, p0.05) hope试验平均给药次数 给 药 次 数 hope 试验总结 hope试验结果显示： 0.5mg 组和2.0 mg组的疗效和aes 发

12、生率没有统计学差异 0.5mg 康柏西普眼用注射液是推荐 剂量 问题？ 谢谢！ 后备问题 1：关于vegf-b 参考文 献 vegf-b 所扮演的多方面的角色 vegf-b 并不能称之为生长因子, 因为在 vegf-b缺乏的老鼠身上, 生长正常进行 vegf-b 长期被认为是 新生血管因子, 但 大多数情况下, 处于静止状态 在一定病理情况下, 它和血管生长相关 在另外的病理情形下, 它能抑制肿瘤生长, 起到心脑保护性作用 这些矛盾的说法, 使得vegf-b的机能高深 莫测 complicated life, complicated vegf-b xuri li et al. national

13、 eye institute, national institutes of health, rockville, md 20852, usa 抗vegf-b 可以抑制cnv和视网膜的新生血管 用去除基因和中和抗体或shrna的方法拮抗vegf- b , 实验结果如下图 vegf-b is dispensable for blood vessel growth but criticl for their survival, and vegf-b targeting inhibits pathological angiogenesis fan zhang et al. and xuri li v

14、egf-b 功能是在病理性血管新生和生 理性血管存活保护中寻找平衡 vegf-b 在初期有血 管生长保护避免凋亡的 微小作用 但是vegf-b的这种血 管生长实际上起到的极 大的促进血管新生的作 用 所以抑制vegf-b是治 疗眼部新生血管的有效 方法 complicated life, complicated vegf-b xuri li et al. national eye institute, national institutes of health, rockville, md 20852, usa 后备问题 2: 关于对全身的影响 药效学: 重组融合蛋白早期的临床实验显示 0.3

15、mg/kg(21mg总量）经静脉给药,不足以充分 截获全身的vegf。用于玻璃体内注射的最大剂量 是每月0.5mg,其具有留在眼内的延长的能力,阻断 眼内的vegf。所以可以预测这个眼内剂量的全身 活性是可以忽略不计的,因为它迅速和vegf结合 而失去活性。 药代学及机理：通过两种途径从循环中消除: 一种 与vegf结合成为无活性的复合物;另一种是由fc 受体或胞饮作用而蛋白水解（这个和抗体的分解 代谢相同) j.a dixon, s.cn oliver , j. l olson 119:25372548 catt2年不良反应分析(lucentis对贝伐单抗） catt year2 1研究头对头比较了雷珠单抗和贝伐单抗不良反应情况，结果显示 二者在全身严重不良反应不具有明显差异 1 daniel f.martin et al, ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration two year results, ophthalmology 2012;119:13881398 比较lucentis主要临