EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗

1、egfr基因突变状态指导下 的nsclc治疗 尽管最初雄心勃勃， 但吉非替尼在iii期研究中没能显示获益 isel lancet 366, 2005 需要合理选择患者的策略. v1532 j clin oncol 26, 2008 对于未经选择的nsclc人群 由于isel的阴性结果，在西方国家中 吉非替尼未得到推荐作为二线治疗 即使在日本观察到不少吉非替尼治疗 的良好缓解者，但未显示与多西他赛 的非劣效性 takano, j clin oncol 26, 2008 对于不同的egfr突变状态， egfr-tki的疗效存在着巨大差 异 egfr突变引发了一次重大变革 egfr突变阴性egfr突

2、变阳性 吉非替尼获得批准后，日 本每年有超过10000例患 者获得了更长的生存期 最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群 mok, nejm 2009 ipass (iressa pan asia study：易瑞沙泛亚洲研究） 吉非替尼治疗egfr 突变阴性 患者是无效的 ipass揭示egfr突变是最好的标记物 吉非替尼应该只用 于egfr突变的 nsclc患者 egfr突变nsclc的iii期研究也获得成功 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 orr 74% 31% 中位pfs 10.8 m 5.4 m hr (95%ci) 0.30 (0.22-0.41) p值* 3度) 更少见(41%

3、vs 72%). 考虑到大量获益，egfr突变的nsclc强烈推荐 一线吉非替尼。 晚期nsclc (非肿瘤急诊) 应首先检测egfr突变 突变阳性 突变阴性 突变未知 应选择吉非替尼 或化疗 ps 0-2 应当考虑 吉非替尼 ps 3-4 不推荐吉非替尼 部分患者可考虑吉非替尼 然而，强烈推荐进行突变检测 根据目前的日本指南 2011 nccn指南推荐所有nsclc患者进行检测 中国版nccn指南与美国版nccn指南的区别： 除了腺癌、大细胞癌和未分类的nsclc患者，中国版nccn 指南要求鳞癌也要进行egfr突变检测 egfr-tki的风险-获益平衡相当重要！ mitsudomi, ca

4、ncer sci, 2007 为了改善平衡，必须进行egfr突变检测 poor ps 由一些公司检测，周期为1-2周 几乎100%的样本能得到“敏感”突变(外显子19缺失， g719s/c/a，l858r)与“耐药”突变(t790m)的结果 国家健康保险承担检测费用 (200美元/1次) (患者只负担费用 的0-30%). 在日本，egfr突变检测已被公认为是常规实践 data source: az japan internal survey 2007 2011 所有nsclc中， egfr检测的比例 通常，我们选择什么方法并没有关系 理想状态下，egfr突变检测最好选择细胞学样本 goto,

5、 esmo2010, #382 satouchi, esmo2010, #385 突变检测的验证研究 细胞学样本 每种方法都 达到 100% 成功率！ 不同方法间观察到 很小的差异 组织学样本 能避免假阴性结果的理想egfr检测步骤 诊断性样本 (如支气管冲洗， 胸腔积液，痰液等) 细胞学阴性 再次检查 分为两种样本 细胞学诊断egfr检测 (保留几天直至 完成细胞学诊断) 细胞学阳性 （nsclc） 样本送至实验室 因样本质量差而 无法评估 (1%) “egfr未知”患者使用标准化疗 (强烈推荐再次进行egfr检测) egfr 突变阴性 egfr 突变阳性 已诊断的样本 (如手术标本、活检标

6、本等) 标准化疗吉非替尼 egfr 突突变检变检 测测 标本 质量 检测 方法 便捷 性 费用 肿瘤组织目前最可靠的标本 - 外科手术标本 - 小活检标本 其它样本： 外周血（血浆、血清、循环肿瘤细胞） 细胞学 （胸水、痰液细胞学） 支气管刷检物 仍需进一步研究 确定这些样本在 临床实践及诊断 中的应用 用于用于egfr突变检测的标本突变检测的标本 对检测方法有对检测方法有相应相应要求要求，组织标本及，组织标本及dnadna质控尤其重要质控尤其重要 冰冻新鲜组织冰冻新鲜组织 固定包埋组织固定包埋组织 -外科手术标本完整，量多广泛 -小活检标本完整，量少受限 -外科手术标本片段化，量多受限 -小

7、活检标本片段化，量少极度受限 dna质与量质与量适用方法适用方法 标本因素标本因素对对egfr突变检测的影响突变检测的影响 -组织标本种类组织标本种类- nature review 2007, 7:169 nsclc中中egfr酪氨酸激酶区突变酪氨酸激酶区突变种类种类 标本采集及病理评估标本采集及病理评估 dna 抽提及质控抽提及质控 检测报告检测报告 egfr突变检测突变检测 arms测序法测序法其它方法其它方法 egfr突变检测流程突变检测流程 正常细胞混杂正常细胞混杂遗传异质性遗传异质性 l对检测方法敏感对检测方法敏感度度有较高要求有较高要求 标本因素标本因素对对egfr突变检测的影响突

8、变检测的影响 -肿瘤组织特点肿瘤组织特点- me-pcr/ sequencing o = transfer product /add reagent/ open tube pcr: real-time detection pcr clean-up sequencing rxn capillary sequencing pcr pcr clean-up sequencing rxn capillary sequencing pcr hetero- duplex capillary electro- phoresis arms & pna-lna clamp pcr/ sequencing nes

9、ted pcr/ sequencing pcr/ hrma/ dhplc pcr/ rflp pcr rflp electro- phoresis sizing pcr pcr clean-up sequencing rxn capillary sequencing rflp o o o o o o o o o o o o taqman clean-up o clean-up o clean-up o o o o pcr surveyor cleavage dhplc sizing o confirmation by sequencing pcr/ surveyor pcr clean-up pyro- sequencing rxn pyro sequencing o o 1 2 3 4 5 6 steps 7 突变检测的各种方法：流程与敏感度突变检测的各种方法：流程与敏感度 confirmation by sequencing o confirmation by sequencing o o o 1% 10% 3-10%10%3-12% 2030% 2030% ffpe组织 - 手术标本小活检标本 选择合适的方法选择合适的方法 - arms法是目前较敏感快速方法，且容易开展