常用的六类结直肠癌化疗药物

1、常用的六类结直肠癌化疗药物详解全网发布： 2012-09-17 12:44:23 发表者：邓艳红 ( 访问人次： 6163)2008 年全球约有结直肠癌新发病例 120 万，约占所有新发癌症的 10%，其相关 死亡人数超过 60 万1 。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常 见，粗发病率达 40/10 万 -66/10 万，占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的 发展中国家如中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重， 但是近二十年在其治 疗领域取得了较大进展， 5 年生存率由过去的 50%提高到了 63%，患者的

2、生活质量也得到了 显著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规 范化用药。20 世纪 50 年代以来，氟尿嘧啶( fluorouracil,5-FU )一直作为结直肠癌治 疗的基本化疗药物广泛应用于临床。 90 年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立 替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市， 使得结直肠癌 在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、 卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用 法及相关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用

3、药提供指导和参考。1.1 5-FU5-FU 是尿嘧啶 5 位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶(FdUMP ,后者可抑制胸苷酸合成酶 (TS)的活性，进而阻止脱氧尿苷酸 (dUMP 转变为脱氧胸苷酸(dTMp干扰脱氧核糖核酸(deoxyribo nucleic acid，DNA的合成，起 到抑制肿瘤细胞生长的作用。Buyse 等对 25 项随机对照研究将近 1000 例结直肠癌患者进行回顾性分析， 发 现含5-FU的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势 2。INT0035随机对照研究入组了 1200 例II期或III期的患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑( LEV组和5-

4、FU/LEV组。结果 显示：5-FU/LEV较单纯手术可减少 40%的复发风险(P 0.0001 )和33%的死亡风险(P =0.0007 ) 3。因此，5-FU/LEV 一度曾作为标准的辅助化疗方案。NSABP C-04研究对接受5-FU联合亚叶酸钙(LV)和5-FU/LEV辅助化疗1年的患者进行分析发现，5-FU/LV组 的5年DFS优于5-FU/LEV组(65% vs 60%, P =0.04 )。基于此研究结果，5-FU/LV方案取代 5-FU/LEV 作为标准的辅助化疗方案。此外， INT0089 研究显示： 5-FU 联合高剂量 LV 相比低剂量 LV， 9-12 个月相比 6-8

5、 个月的辅助化疗均未显示出优势 5 。美国国家综合癌症 网络( National Comprehensive Cancer Network ， NCCN 临床实践指南推荐 6 个月的 5-FU/LV 为低危 II 期的的标准辅助化疗方案。5-FU 用于晚期结直肠癌的治疗已经超过 40 余年。其单药方案疗效有限，有效 率仅为10%-15% 项纳入18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示，5-FU联合LV的有效率可从 11%提高至 21%( P 0.0001 )6 。此外，多项研究探讨了 5-FU 不同给药方法和剂 量对疗效和毒性的影响。 相关荟萃分析显示 5-FU 静脉滴注有效率显著高于静脉推

6、注 ( 22%vs 14% P 0.0002 )，消化道毒副反应发生率也更低7-8。因此，NCCNt荐5-FU联合LV静脉持续滴注作为 5-FU 的标准给药方法。表 1 列举了一些常用的 5-FU 给药剂量和方法。表1常用5-FU给药方案方案名称给药方法(所有药物均采用静脉给药方式)Roswell Park 5LV 500mg/m2静脉滴注2小时，每周1次X65-FU 500mg/m2在LV滴注开始1小时候静脉推注，每周 1次X6 每8周重复AIO 9LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，随后5-FU 2600mg/m2持续静脉滴注24小时，每1周重复de Gramont 10LV 200

7、mg/m2静脉滴注2小时，第1和2天 随后5-FU 400 mg/m 2静脉推注，第1和2天 然后5-FU 600 mg/m 2持续静脉滴注22小时，第1和2天 每2周重复SLV5FU2 11LV 400 mg/m2静脉滴注2小时，第1天随后5-FU 400 mg/m 2静脉推注，然后5-FU 1200 mg/m 2/天X2天持续静脉滴注46-48小时每2周重复1.2 卡培他滨卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶(TP)转变为5-FU。利用肿瘤组织中TP的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤内激 活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损

8、害。同时2次/日的给药模式可模拟持续灌注的5-FU，以在药物作用部位提供稳态的血药浓度。X-ACT研究纳入了 1987例术后的III期患者，随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组，结果显示，卡培他滨组的无疾病生存期(Disease-free survival ，DFS至少与5-FU/LV组相当，且毒副反应更低(P 0.001 ) 12。因此，卡培他滨单药方案也可作为术后辅助治疗 的标准方案之一。NCCNt荐卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重复， 共24周作为术后辅助治疗方案。Van Cutsem等综合分析了两项比较卡培他滨单药与5-FU/LV静脉推注方案用于晚期结直

9、肠癌的III期临床研究，发现卡培他滨单药具有更高的有效率(25.7% vs 16.7%,P 0.0002 )，在疾病进展时间和总生存时间方面，两组差异无统计学意义冋。卡培他滨单药用于晚期或转移性结直肠癌剂量为2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，随后休息7天，每3周重复。1.3 奥沙利铂奥沙利铂为新型第 3代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以DNA为作用 部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA复制和转录。奥沙利铂和DNA结合较 快，对RNA亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药， 此外其轻微，因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。欧洲的

10、国际多中心 MOSAICS究第一次证明了奥沙利铂联合5-FU化疗即FOLFOX方案6个月辅助化疗优于 5-FU/LV方案。该研究共入组2246例II期或III期患者。 结果显示FOLFOXfi的III期患者其5年DFS绝对值提高了 7.5%( P =0.005 )14。NSABP-C07 研究进一步肯定了奥沙利铂在辅助治疗中的作用。2047例II期、III期患者术后随机接受FOLX或 5-FU/LV方案辅助化疗，两组 4年DFS分别为73.2%和 67.0% ( P 0.004 )问。目前NCCNf荐奥沙利铂联合 5-FU/LV的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期(无高危因素)以外 的根

11、治术后的 II 或 III 期结直肠癌的辅助治疗。N9741随机III期研究比较了 FOLFOX4伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV (IFL )方案及奥沙利铂联合伊立替康(IROX)方案一线治疗晚期转移性结直肠癌。FOLFOXT案在有效率、PFS和总生存时间(overall survival ，OS方面均优于后两种方案16。NCCNt荐 FOLFOX作为晚期或转移性结直肠癌一线标准化疗方案。目前广泛使用的mFOLFOX方案，奥沙利铂采用85mg/m?第一天静脉滴注 2小时，每2周重复的给药方法。NO16966AII期研 究对2034例转移性结直肠癌患者中比较了奥沙利铂联合卡培他滨的Cape

12、OX方案和FOLFOX方案的疗效，结果发现两组患者的中位PFS相似(8.0个月vs 8.5 个月)，表明在晚期结直肠癌的一线治疗中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案17。1.4 伊立替康伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物， 通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。其能选择地作用于拓扑异构酶I,对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂，从而诱导癌细胞凋亡。CALGB 89803研究比较了伊立替康联合静脉推注5-FU/LV (IFL )方案和单用5-FU/LV 治疗 III 期的疗效。结果显示 IFL 组的 OS( P =0.74 )或

13、DFS(P =0.84)均没有 提高,并且 IFL 组发生中性粒细胞减少,性中性粒细胞减少和死亡的风险更大18 。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究发现伊立替康联合静脉滴注的5-FU/LV (FOLFIRI)方案用于辅助化疗并不优于 5-FU/LV 方案19-20 。因此, 含伊立替康的方案不适用于结直肠癌的辅助化 疗。FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌疗效与FOLFOXf对的证据来自 GERCO交叉研究。在这项研究中，患者开始治疗时用FOLFIRI或FOLFOXT案，当病情进展时换用另一方案。结果显示这两种方案作为一线治疗时其缓解率(56% vs 54%)和疾病进展时间(pr

14、ogression-free survival,PFS )(8.5 个月 vs 8.0 个月, P =0.26 )相似21 。 Colucci 等的III期临床研究进一步支持了这个结论，该研究比较了FOLFOX和 FOLFIRI方案治疗初治的转移性结直肠癌的疗效和毒性。两组患者在缓解率、PFS和OS方面均没有显著差异22。基于上述证据，NCCNt荐FOLFIRI方案(伊立替康180mg/m2静脉滴注，第一天；LV 400 mg/mf 静脉滴注2小时，第1天，随后5-FU 400 mg/m 2静脉推注，然后 5-FU 1200 mg/m 2/天X 2 天持续静脉滴注 46-48 小时；每 2 周

15、重复)用于晚期或转移性结直肠癌的姑息化疗。1.5 西妥昔单抗西妥昔单抗是一种以人EGFF作为靶点的IgG1型人鼠嵌合型单克隆抗体。可以竞争性抑制EGFR与其配体的结合，通过抑制与受体相关的酪氨酸激酶的活化而抑制细胞周 期进程、诱导凋亡, 减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor , VEGF) 的产生,降低肿瘤血管生成、细胞的迁移和侵袭。其次,西妥昔单抗还具有 激发补体介导的细胞杀伤效应和抗体依赖的细胞杀伤效应发挥间接抗肿瘤作用。大量文献报道KRAS基因的第12或13密码子突变的肿瘤对 EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感23、

16、24。因此，对于已知有 KRAS基因第12或13密码子突变的患者，不管是单药还是与其他抗肿瘤 药物联合,均不应使用西妥昔单抗。CRYSTALS验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患者随机接受FOLFIRI加或不加西妥昔单抗。结果显示,对于KRAS野生型的患者， 西妥昔单抗的加入使得PFS得到了显著改善（9.9个月vs 8.7个月，P =0.02） 25。对随机II期试验OPUS数据进行回顾性分析发现，对于KRAS予生型的患者， 与单用FOLFOX目比，西妥昔单抗联合FOLFOXE使客观缓解率提高（57%vs 34% P =0.0027）和 PFS（8.3 个月 vs 7.2 个

17、月， P =0.0064）显著提高 26 。值得 注意的是，近期一些临床试验结果显示西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗一线治 疗KRAS予生型转移性结直肠癌并未带来任何的额外获益。III期研究NORDIC-VII 显示，西妥昔单抗加入FLOX方案并未带来PFS或 OS的获益27。此外，COIN研 究也发现，西妥昔单抗联合FOLFOX或 CapeOX-线治疗KRAS野生型的转移性结 直肠癌，与单纯化疗目比， 联合西妥昔单抗并未延长患者 OS（17.0 个月 vs 17.9 个月，P =0.67）或 PFS（8.6 个月 vs 8.6 个月，P =0.60） 28。目前 NCCN旨 南推荐FOLFIR

18、I联合西妥昔单抗（首次400mg/rh，之后500mg/ni,每2周重复） 用于晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。1.6 贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对 VEGF-A的149-KD的重组人类单克隆lgG1抗体。其可 以选择性结合循环血中 VEGF避免VEGF与细胞膜上的受体结合，抑制微血管生成，限制肿 瘤细胞的血供， 降低组织间隙压，增加血管通透性，加速化疗药物的运输， 促进肿瘤内皮细 胞的凋亡。AVF2107 研究是一项比较单用 IFL 方案和 IFL 加用贝伐珠单抗一线治疗转移性 结直肠癌的 III 期临床研究。 结果显示： IFL 联合贝伐珠单抗比单用 IFL 方案有效率 （44.8% vs 34.8%，P =0.004 ）、PFS（ 10.6 个月 vs 6.2 个月，P 0.001 ）和 OS（ 20.3 个月 vs 15.6 个月，P 0.001 ）均有显著提高29。基于此研究结果 2004年美国食品与药品管理局（FDA） 批准了贝伐珠单抗用于一线治疗转移性结直肠癌。2005年欧洲药品管理局（EMA批准贝伐珠单抗联合伊立替康一线治疗