原料药生产记录按新版GMP

1、XXXXX有 限公司 XXXXX批生产记录 产品名称： 批 号： 生产日期： 车间主任： 生产技术部： 质量保证部： 上海迪冉郸城制药有限公司生产指令单 编号 生产指令号 第号 指令下达时 间 年 月 日 时 限定指令完 成时间 年 月 日时 产品名称 替比培南酯 批号 批量 代码 生产车间 合成车间 发放部门 生产技术部 制表人 审核人 批准人 物料配料单 代码 物料名称 进厂批 号 装格 包规 生产厂家 含量 理论用 量 批准 用量 6 MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 10%钯炭 正丁醇 异丙醇 丙酮 乙酸乙酯 DMAP 特戊酸碘甲酯 碳酸钾 DMF（水分V 0.2%） 活性炭 标签 热

2、封塑料袋 备料核料单 编号 生产指 令号 产品名 称 替比陪南 批号 批量 代码 物料名称 进厂批 号 生产厂家 理论 用量 实际领 料量 操作人 复核人 6 MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 10%钯炭 乙酸乙酯 DMAP 特戊酸碘甲酯 碳酸钾 DMF（水分V 0.2%） 活性炭 标签 药用低密度聚乙 烯袋 操作方法：1、检查物料的包装情况，包装完好口包装不完好口 2、 核对物料的品名、规格、批号、数量及检验合格证情况 3、按原辅料预处理标准操作规程中有关操作执行，将领料单附本记录上。 4、在“净皮室”去皮的物料，须在“备注”栏注明皮重 工序负责人：QA检查员: 开工前现场检查表 原生产产品

3、 批号 待生产产品 批号 检查项目 检查情况（打） 合格 不合格 门窗清洁、明亮 天花板清洁、无剥落物 墙面清洁、无剥落物 地面清洁、无剥落物 台面清洁 物料外包装清洁 清洁状态标志 清洁场合格证 设备清洁、光亮 操作工人着装符合要求 按净化程序进行净化 无上次生产遗留物 年 月曰 检查日期: 经检查符合生产要求，同意开工。口 检查结果 不符合生产要求，请按“检查项目”要求重新整理。口 工序负责人：QA检查员: 下载可编辑 产品名称 批号 规格 生产日期 替比培南酯中间体1的制备生产记录 本工序开始时间：年月日 时 分 备 料 1、 复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证”，设备挂有“完好清洁

4、”标识，检查衡 器按置零键置零；是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备料人：年 月日 复核人：年 月日 称 量 物料名称 批号 标准量 投料量 操作人 复核人 6- MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 异丙醇 纯化水 计算人：复核人： 车间审核：年 月日 QA审核：年 月日 备注： 工序负责人：QA检查员: 产品名编辑. 批号 规格 生产日期 替比培南酯中间体1的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 _日_时-分结果： 检查反应罐 洁净完好 日时 分结果： 设备编号. 向100L反应罐加 入乙腈、MAP

5、侧 链 乙腈 35L、 MAP3.5kg、 侧链1.36kg 日时分加入乙 腈 L 日时一分加入 MAP kg 日时分加入侧 链 kg 启动搅拌 降温 降温w -10 C 日时分启动搅拌 日时分降温 日时分温度_c 日时分温度_c 滴加二异丙基乙 胺 二异丙基乙胺 2.28kg，温度w -10 C 日时分温度_c开 始滴加二异丙基乙胺 日时分温度 C滴 加完毕 保温反应1h, TLC 检测反应（展开 剂：氯仿：甲醇 =5:1） w -10 C 日时 分温度 c 日时 分温度 c 日时分温度_c TLC检测反应。 升温 升温至0 C 日时 分温度 c 日时分温度_c 滴加纯化水 纯化水13.6L

6、 日时分温度 c开始 滴加纯化水。 日时分温度_c滴 加完毕 保温搅拌30min 保温05C _日_时_分温度_c 日时分温度 c 过滤 用乙腈和水混合 液打浆1h 乙腈 1.4L/水 1.4L 日时分开始过滤 日时分过滤完毕 日时分开始打浆 日时分打浆结束 生产管理员：QA检查员: 批号 规格 生产日期 替比培南酯中间体1的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 过滤 用异丙醇打浆 30mi n 异丙醇1.6L 日时-分开始抽滤 日时分滤毕 日时分开始打浆 日时分打浆结束 过滤 日时分开始抽滤 日时分滤毕 真空干燥34h 温度3540C PW -0.85MPa 日时分收集

7、滤毕 日时分放入真空干燥 箱 日时分T=_C, P=_MPa 日时分T=_C, P=_MPa 日时分T=_C, P=_MPa 收料送检 日时分T=_C, P= MPa收料称重kg _日_时_分 送检 本工序结束时间：年月日 时 分 异常事件： 偏差情况： 收率范围： 93.4%96.7% 收率核算： 替比培南酯中间体2的制备生产记录 批号 生产日期 产品名称 规格 本工序开始时间：年月日 时 分 备 料 1、 复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证”，设备挂有“完好清洁”标识，检查衡 器按置零键置零；是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备料人：

8、年 月日 复核人：年 月日 称 量 物料名称 批号 标准量 投料量 操作人 复核人 TPZ-1 纯化水 10%巴碳 正丁醇 DMAP 丙酮 计算人：复核人： 车间审核：年 月日 QA审核：年 月日 备注： 替比培南酯中间体2的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 日_时_分结果： 检查反应罐 洁净完好 日时分结果： 设备编号. 向50L高压反应罐 加入正丁醇、 TPZ-1、DMAP 将 10%钯碳加入到水 中，并转移至咼压 反应罐中 正丁醇14L、 TPZ-1 1.4kg、 DMAP 70g、10% 钯碳70g、纯化

9、水 11.2L 日一时分加入止醇 L 日一时一分加入 TPZ-1 kg 日时一分加入 DMAP g 日时分将10%钯碳 g加入到L纯化水中 日时分将钯碳的水 溶液加入到高压反应罐中 减压排空气，通氮 气 通氢气置换氮气 通5次氢气置换 日时分减压排空气通 氮气 日时分第一次通氢气 置换氮气 日时分第二次通氢气 置换氮气 一日一时一分第三次通氢气 置换氮气 日时分第四次通氢气 置换氮气 一日一时一分第五次通氢气 置换氮气 通氢气加压反应 反应1.53h （以 15min内压力不下 降为准） 反应温度室温 反应压力 0.41.2MPa 日时分T=_C, P=_MPa启动搅拌。 日时分T= _C ,

10、 P=_MPa 日时分T= _C , P=_MPa 日时分T= _C , P= MPa压力15min不下降，结 束反应。 用氮气置换氢气 日时分结束反应，用 氮气置换氢气 替比培南酯中间体2的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 过滤 日时分过滤 分出水层 将水层加入到 200L反应罐中，加 入一部分丙酮，搅 拌降温。 丙酮22.4L 降温至05C 日时分分出水层 日时分将水层加入到 200L反应罐中 日一时一分力口入_L丙酮 日时分T=_C 日时分T=_C 滴加丙酮 丙酮56L 日时 分T= C滴加丙 酮 日时分T= C滴加丙 酮 日时分

11、T= C滴加丙 酮完毕 降温析晶 05 C析晶2h 日时分T=_C 日时分T=_C 日时分T=_C 日时分T=_ C结束析 晶 过滤 日一时一分抽滤 日时分滤毕 烘料 收料 压力 P -0.85MPa T=3540 C 日时分烘料 日时分 T=_ C P=_MPa 日时分 T=_ C P=_MPa 收料称重_kg 送检 本工序结束时间：年月日 时 分 异常事件： 偏差情况： 收率范围： 71.5%79.7% 收率核算： 生产管理员：QA检查员： 替比培南酯中间体2的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 本工序开始时间：年月日 时 分 备 料 1、 复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证

12、”，设备挂有“完好清洁”标识，检查衡 器按置零键置零；是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备料人：年 月日 复核人：年 月日 称 量 物料名称 批号 标准量 投料量 操作人 复核人 TPZ-1 纯化水 10%巴碳 正丁醇 DMAP 丙酮 计算人：复核人： 车间审核：年 月日 QA审核：年 月日 备注： 生产管理员：QA检查员: 替比培南酯中间体2的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 日时 分结果： 检查反应罐 洁净完好 日时 分结果： 设备编号. 向50L高压反应罐

13、加入正丁醇、 TPZ-1、DMAP 将 10%钯碳加入到水 中，并转移至咼压 反应罐中 正丁醇14L、 TPZ-1 1.4kg、 DMAP 70g、10% 钯碳70g、纯化 水 11.2L 日时分加入正丁醇 L 日一时一分加入 TPZ-1 kg 日时一分加入 DMAP g 日时分将10%钯碳 g加入到L纯化水中 日时分将钯碳的水 溶液加入到高压反应罐中 减压排空气，通氮 气 通氢气置换氮气 通5次氢气置换 日时分减压排空气通 氮气 日时分第一次通氢气 置换氮气 日时分第二次通氢气 置换氮气 一日一时一分第三次通氢气 置换氮气 日时分第四次通氢气 置换氮气 一日一时一分第五次通氢气 置换氮气 通

14、氢气加压反应 反应1.53H （以 15min内压力不下 降为准） 反应温度室温 反应压力 0.41.2MPa 日时分T=_C, P=_MPa启动搅拌。 日时分T= _C , P=_MPa 日时分T= _C , P=_MPa 日时分T= _C , P=_MPa压力15min不下降，结 束反应。 用氮气置换氢气 日时分结束反应，用 氮气置换氢气 生产管理员：QA检查员: 替比培南酯中间体2的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 过滤 日时分过滤 分出水层 将水层加入到 200L反应罐中，加 入丙酮，搅拌降 温。 丙酮22.4L 降温至05C

15、日时分分出水层 日时分将水层加入到 200L反应罐中 日一时一分力口入_L丙酮 日时分T=_C 日时分T=_C 滴加丙酮 丙酮56L 日时分T= C滴加丙 酮 日时分T= C滴加丙 酮 日时分T= C滴加丙 酮完毕 降温析晶 05C析晶2h 日时分T=_C 日时分T=_C 日时分T=_C 日时分T=_ C结束析 晶 过滤 日一时一分抽滤 日时分滤毕 烘料 收料 压力 P -0.85MPa T=3540 C 日时分烘料 日时分 T=_ C P=_MPa 时分 T=_ C P=_MPa 收料称重_kg 送检 本工序结束时间：年月日 时 分 异常事件： 偏差情况： 收率范围： 71.5%79.7 收

16、率核算： 生产管理员：QA检查员: 替比培南酯的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 本工序开始时间：年 月 日 时 分 备 料 1、 复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证”，设备挂有“完好清洁”标识，检查衡 器按置零键置零；是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备料人：年 月日 复核人：年 月日 称 量 物料名称 批号 标准量 投料量 操作人 复核人 特戊酸碘甲酯（未处理） 二氯甲烷 25%硫代硫酸钠 纯化水 DMAP 无水硫酸钠 TPZ-2 特戊酸碘甲酯（处理后） 碳酸钾 DMF（无水） 乙酸乙酯 2%硫代硫酸钠 1M柠檬酸 饱和碳

17、酸氢钾 饱和食盐水 无水硫酸钠 活性炭 计算人： 复核人： 车间审核：年 月日 QA审核：年 月日 生产管理员：QA检查员: 替比培南酯的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 日时 分结果： 检查反应罐 洁净完好 日时分结果： 设备编号. 向50L反应罐中加 入二氯甲烷、特戊 酸碘甲酯（未处 理） 二氯甲烷6.8L 特戊酸碘甲酯 1.8kg 日一时分加入二氯甲 烷 L 日时分加入特戊酸 碘甲酯kg 先用水洗，然后用 25%硫代硫酸钠 洗，再用水洗，取 后用无水硫酸钠 干燥有机相30min 水 6.8L+6.8L 25%

18、硫代硫酸钠 溶液6.8L 无水硫酸钠 720g 日一时分 加水_L洗 有机相 _日_时_分分出水相 日时分加25%硫代 硫酸钠_L洗有机相 _日_时_分分出水相 日一时分 加水_L洗 有机相 _日_时_分分出水相 日时分加入_g无水 碳酸钠干燥有机相 日时分干燥完毕 过滤 常压蒸出二氯甲 烷，然后减压蒸馏 得主馏分特戊酸 碘甲酯 常压蒸馏温度 39 C。 减压蒸馏压力 PW -0.85MPa 日时分过滤 日时分滤毕 日时分开始常压蒸馏 二氯甲烷 日时 分T= C 日时分T= C无馏 分开始减压蒸馏 日时分 T=_ C P=_MPa 时分 T=_ C P=_MPa 时分 T=_ C P=_MPa

19、结束蒸馏，称重 m= kg 向100L反应罐中 加入 TPZ-2、DMF 设备编号. TPZ-2 1.8kg MDF 18L 日时分 加入 TPZ-2 _kg 日时分加入DMF_kg 生产管理员：QA检查员: 替比培南酯的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 搅拌降温 -15 C -10 C 日时分启动搅拌降温 日时分T=_ C 加入碳酸钾，保温 搅拌30min 碳酸钾764.4g 日时分T= C 日时分=_ C 保温滴加特戊酸 碘甲酯 保温-15 C -10 C 特戊酸碘甲酯 1.53kg 日时 分T= C开始 滴加特戊酸碘甲酯 日时分T

20、=C持续 滴加特戊酸碘甲酯 日时分T=C滴加 特戊酸碘甲酯完毕 保温搅拌反应 2.5h4.0h， TLC 检测反应（展开 剂：氯仿：甲醇 =1:2） 日时分T=_ C 日时分T= c 日时分T=_ C 日时分T=_ C 日时 分T= C 日时分 T=_ C TLC 检测反应。 日时分 T=_ C TLC 检测反应完全，结束反应 加入乙酸乙酯，搅 拌 15mi n 过滤 乙酸乙酯18L 日时 分加入乙酸乙酯 _L,搅拌 日时分过滤 收集滤液，滤液加 水洗涤，分层，水 层用乙酸乙酯萃 取3次，合并乙酸 乙酯层 水18L 乙酸乙酯 4.5L*3 日时分收集滤液，加 入_L水洗涤 _日_时_分分层，分

21、出乙 酸乙酯层和水层 日时分用_L乙酸乙 酯第一次萃取水层 日时分用_L乙酸乙 酯第二次萃取水层 日时分用_L乙酸乙 酯第三次萃取水层 日 时 分合并有机相 生产管理员：QA检查员: 替比培南酯的制备生产记录 产品名称 批号 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 乙酸乙酯层加水， 搅拌降温，用1M 柠檬酸调pH 水9L,降温至 05C，调 PH=4.04.1 日时分乙酸乙酯相加 入_水，搅拌降温 日时分T=_ C 日时分T=_ C,用 1M柠檬酸调pH=_ 分层，水层用乙酸 乙酯洗涤2次 乙酸乙酯 4.5L*2 日时 分分层 日时分水层用L 乙酸乙酯洗涤第一次- 日时分

22、水层用L 乙酸乙酯洗涤第二次 水层加入乙酸乙 酯，搅拌降温，用 饱和碳酸氢钾调 pH. 乙酸乙酯18L, 降温至05C, 调 pH=7.47.5 日时分水层加入乙酸 乙酯_L，搅拌降温。 日时分T=_ C 日时分T=_ C用饱 和碳酸氢钾调pH=_ 静置分层，乙酸乙 酯层用饱和食盐 水洗涤2次 饱和食盐水 4.5L*2 日时分分层，收集乙 酸乙酯相 日时分用饱和食盐水 _L第一次洗涤乙酸乙酯相 日时分用饱和食盐水 _L第二次洗涤乙酸乙酯相 乙酸乙酯层用无 水硫酸钠和活性 炭搅拌干燥脱色 1h. 无水硫酸钠 1.8kg 活性炭180g 日时分乙酸乙酯相中 加入无水硫酸钠kg 日时分 加入活性炭 _g 搅拌干燥脱色 过滤，滤液转入洁 净区 浓缩乙酸乙酯相 浓缩至4.5L左 右 日时分过滤，滤液转 入洁净区 日时分浓缩乙酸乙酯 相 日时分浓缩完毕 生产管理员：QA检查员: 替比培南酯的制备生产记录 产品名称 批号