抗高血压药物和利尿药(1)

1、 肾上腺素受体肾上腺素受体 受体受体受体受体受体受体 亚型受体亚型受体12123 主要分布主要分布心脏效应细胞心脏效应细胞 、血管平滑肌、血管平滑肌 、扩瞳肌、毛、扩瞳肌、毛 发运动平滑肌发运动平滑肌 突触前膜和后突触前膜和后 膜、血小板、膜、血小板、 血管平滑肌、血管平滑肌、 脂肪细胞脂肪细胞 心脏、肾脏、心脏、肾脏、 脑干脑干 子宫肌、气子宫肌、气 管、胃肠道管、胃肠道 、血管壁、血管壁、 肝脏效应细肝脏效应细 胞胞 脂肪组织脂肪组织 激动后效应激动后效应收缩平滑肌，收缩平滑肌， 增加心收缩力增加心收缩力 ，升压升压，缩瞳，缩瞳 ，毛发竖立。，毛发竖立。 临床上用于：临床上用于： 升高血压

2、、抗升高血压、抗 休克。休克。 抑制去甲肾上抑制去甲肾上 腺素释放，腺素释放， 降压降压，血小，血小 板凝集，抑制板凝集，抑制 脂肪分解。脂肪分解。临临 床上用于：降床上用于：降 低血压低血压。 增强心脏功能增强心脏功能 ，升压升压。临临 床上用于：强床上用于：强 心、抗休克、心、抗休克、 升压。升压。 舒张支气管舒张支气管 、子宫和血、子宫和血 管平滑肌，管平滑肌， 平喘，加强平喘，加强 糖原分解。糖原分解。 临床上用于临床上用于 ：平喘、改：平喘、改 善微循环。善微循环。 分解脂肪，分解脂肪， 增加氧耗。增加氧耗。 临床上用于临床上用于 ：治疗肥胖：治疗肥胖 症、糖尿病症、糖尿病 。 激动

3、剂激动剂去氧肾上腺素去氧肾上腺素可乐定可乐定多巴酚丁胺多巴酚丁胺特布他林特布他林BRL 37344 阻断剂阻断剂哌唑嗪哌唑嗪育亨宾育亨宾美托洛尔美托洛尔ICI 118551LGP 20712A 亚型亚型分布分布生理功能生理功能激动剂作用激动剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用 M M1 神经节、神经节、 分泌腺体分泌腺体 调节大脑各种功能，调调节大脑各种功能，调 节汗腺、消化腺的分泌节汗腺、消化腺的分泌 治疗早老性治疗早老性 痴呆症痴呆症 治疗消化道治疗消化道 溃疡溃疡 M2 心肌、平心肌、平 滑肌滑肌 引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、 心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢 治疗冠心病治疗冠心病

4、 和心动过速和心动过速 治疗心动徐缓治疗心动徐缓 性心率失常性心率失常 M3 分泌腺体分泌腺体 和平滑肌和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠 道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、 括约肌松弛、瞳孔缩小括约肌松弛、瞳孔缩小 、腺体分泌增加、腺体分泌增加 治疗痉孪性治疗痉孪性 血管病、手血管病、手 术后腹气胀术后腹气胀 、尿潴留、尿潴留 治疗慢性阻治疗慢性阻 塞性呼吸道塞性呼吸道 疾病、尿失疾病、尿失 禁等禁等 M4 分泌腺体分泌腺体 和平滑肌和平滑肌 抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基 M5 大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基 N N1

5、神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性治疗早老性 痴呆症药物痴呆症药物 的开发的开发 治疗高血压治疗高血压 N2 神经骨骼神经骨骼 肌接头肌接头 松弛骨骼肌松弛骨骼肌 各种抗高血压药的作用部位各种抗高血压药的作用部位 N N H N H Cl Cl N N H N N N H Cl O CH3 CH3 C H2 OH OHCOOH CH3 NH2 N N H NH2 NH Cl Cl N H NH2 ONH Cl Cl N O N H C 盐盐酸酸可可乐乐定定 莫莫索索尼尼定定 甲甲基基多多巴巴胍胍那那苄苄 胍胍法法辛辛利利美美尼尼定定 中枢肾上腺素神经元可以调节血压，激活肾上中枢肾上

6、腺素神经元可以调节血压，激活肾上 腺素腺素2受体，抑制去甲肾上腺素释放，降压。上受体，抑制去甲肾上腺素释放，降压。上 章章P207，并介绍了以下药物：，并介绍了以下药物： 发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍 平等具有降压的作用：平等具有降压的作用： N H CH3O OH H H HOOC N N H N + N H N + OCH3 利利血血平平酸酸 3,4- -二二去去氢氢利利血血平平 3,4,5,6- -四四去去氢氢利利血血平平 (2) (3) N H N O O H O H H H3CO2CO O O O H3C CH3 CH3 CH3

7、 CH3 AB D E C-C形形成成 酯酯化化 H3C CH3 AB D E O CH3N H N O O O H H H3CO2CO 内内酰酰胺胺化化 亚亚胺胺化化 CH3 D E CH3 O O O H H H3CO2CO O O H3C O O + + CO2CH3 H H O O H3CO2C H Diels-Alder反反应应 吲哚环吲哚环十氢萘十氢萘 N N H NH2 NH 机制：机制：将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来， 使其耗尽。作用较强，使其耗尽。作用较强， 用于中度和重度舒张压高的高血压。用于中度和重度舒张压高的高血压。 CH3 CH3 NH

8、CH3 . HCl CH3 N CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 美卡拉明美卡拉明 潘必啶潘必啶 N N NH-N=C N N NHNH2 CH3 CH=C CH3 CH3 N N NHNH2 NHNH2 N N NHNHCOOC2H5 肼肼屈屈嗪嗪 布布屈屈嗪嗪 双双肼肼屈屈嗪嗪托托屈屈嗪嗪 N N NHNH2 N N NHNHCOCH3 N N NHNH2 OH + N-葡萄糖醛酸苷结合物葡萄糖醛酸苷结合物 O-葡萄糖醛酸苷结合物葡萄糖醛酸苷结合物 N NNNH2 NH2 O SO3 N NNNH2 NH2 O N NNNH2 NH2 O O HO HO OH COO 无无活活性性

9、米米诺诺地地尔尔 活活性性 N-O- -硫硫酸酸酯酯 米米诺诺地地尔尔N-O- -葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷结结合合物物 无无活活性性 米米诺诺地地尔尔 N N H N H N CN CH3 CH3 CH3 CH3 * . H2O N H N H N N CN CH3 CH3 CH3 CH3 HN H NS SN H N H N S CH3 CH3 CH3 CH3 H2N CH3 CH3CH3 CH3 H2NCN(氨氨氰氰) -H2S 二二环环己己基基碳碳二二亚亚胺胺( (D DC CC C) ) 4 4- -吡吡啶啶胺胺基基荒荒酸酸 Fe CNCN CN CN ON CN Na2 . H2O

10、2- 2- 硝硝普普钠钠 血管紧张素原血管紧张素原存在于血浆，存在于血浆， 由肝脏合成和分泌。肾素由肝脏合成和分泌。肾素 可以催化将可以催化将Leu10-Val11 肽键断开，生成非活性的肽键断开，生成非活性的 血管紧张素血管紧张素I，然后，然后， ACE催化血管紧张素催化血管紧张素I的的 Phe8-His9肽键断开，生肽键断开，生 成活性的血管紧张素成活性的血管紧张素， 氨肽酶能够通过去掉氨肽酶能够通过去掉N- 端的天冬氨酸残基，进一端的天冬氨酸残基，进一 步使血管紧张素步使血管紧张素转化成转化成 血管紧张素血管紧张素，最后，通，最后，通 过羧肽酶、氨肽酶以及肽过羧肽酶、氨肽酶以及肽 链内切

11、酶的进一步作用，链内切酶的进一步作用， 导致非活性肽片段的生成。导致非活性肽片段的生成。 肾素对血管紧张素肾素对血管紧张素的生成速率起决定作用，其的生成速率起决定作用，其 主要功能是切断血管紧张素酶原中的主要功能是切断血管紧张素酶原中的Leu10-Val11肽键肽键, 肾素的释放受血液动力学信号、神经元信号以及体肾素的释放受血液动力学信号、神经元信号以及体 液信号精确地控制。液信号精确地控制。 血管紧张素血管紧张素转化酶（转化酶（ACE）是一种锌蛋白酶，可以）是一种锌蛋白酶，可以催催 化化血管紧张素血管紧张素生成。生成。ACE对缓激肽通道也显其作用，缓对缓激肽通道也显其作用，缓 激肽是一种非肽

12、，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增 加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，的作用下， 缓激肽被降解，生成非活性肽，因此缓激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶也称为激肽酶， 它不仅可产生血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质它不仅可产生血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质 失活。失活。 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 激肽原 胰激肽 失去活性的激肽 血管扩张 疼痛 前列腺素合成 增加血管通透性 + + + + + ACE 缓激肽, 此类药物有三类：此类药物有三类： 含硫基

13、的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril) 含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂 依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril Maleate 含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利(Fosinpril) NH NN N N N H N H O O O N H N H N H OH O N H NH NH2 O O O NH2O CH3 OO O CH3 替普罗肽替普罗肽 NHSCH2CHCOCOOH CH3 NSH COOH O CH3 NS COOH O CH3 SOH NH2 O NNS COOH O CH3 S O HOOC CH3

14、O O Cys Captopril 二硫聚合物二硫聚合物 卡托普利-半胱氨酸二硫化物卡托普利-半胱氨酸二硫化物 CH3COSH CH2=C-COOH CH3 CH3COSCH2CHCOOH CH3 SOCl2 CH3COSCH2CHCOCl CH3 N H NaOH CH3COSCH2CHCO H N NCOOH CH3COSCH2CHCO CH3 N COOH NH3 CH3 NCOOHHSCH2CHCO CH3 CH3OH COOH S,S-体体 R,S-体体 S,S-体体+ 加成 ( (分分离离剂剂) ) NCH2CH2CH-NHCHCOCOOH COOCH2CH3 CH3 CHCOOH

15、 CHCOOH . (CH2)n结合基团 Zn2+ N-环 X O Zn2+结合基团 C H2 HS A N H COOH B P OH O C (CH2)n结合基团 Zn2+ N-环 X O Zn2+结合基团 C H2 HS A N H COOH B P OH O C ACEI作用无选择性使其产生咳嗽及神经作用无选择性使其产生咳嗽及神经 血管性水肿等副作用。血管性水肿等副作用。 氯沙坦氯沙坦作为第一个作为第一个AII受体拮抗剂具有口受体拮抗剂具有口 服、高效、选择性好等特点，且没有服、高效、选择性好等特点，且没有ACEI抑抑 制剂的副作用。制剂的副作用。 近年来，该类药物的研究取得了很大的发

16、近年来，该类药物的研究取得了很大的发 展，目前已有展，目前已有7个新药应用于临床个新药应用于临床。 N O2N N CH3CH2CH2CH2 Cl CH2CO2H N N Cl N CH3CH2CH2CH2 CH2OH NH NN N N S CO2H CO2H CH3CH2CH2CH2 伊伊普普沙沙坦坦 S-8308 氯氯沙沙坦坦 具具抗抗高高血血压压作作用用, ,但但脂脂溶溶性性 不不好好, ,与与受受体体结结合合力力不不强强 N N Cl N CH3CH2CH2CH2 CH2OH NH NN N N Cl N CH3CH2CH2CH2 CH2OH NH NN N N NH N N Cl

17、CH3CH2CH2CH2COOH N EXP-3174 （活活性性代代谢谢物物) )? ? 代代谢谢 氯沙坦 氯沙坦的合成氯沙坦的合成 CH2Br CN N H N n-C4H9 Cl CH2OH N N n-C4H9 Cl CH2OH CN (CH3)3SnCl NaH / DMF NaN3 + N N N N N N n-C4H9 Cl CH2OH (CH3)3Sn N N N N N N n-C4H9 Cl CH2OH NH N N N N N n-C4H9 Cl CH2OH NaOH Ph3CCl (1) (2) H3O+ Ph3C -HBr 叠氮钠 联苯联苯 咪唑咪唑 四氮唑四氮唑

18、N N Cl N CH3CH2CH2CH2 CH2OH NH NN 2 1 3 4 5 2 1 N N Cl N CH3CH2CH2CH2 CH2OH NH NN 2 1 3 4 5 2 1 N N Cl N CH3CH2CH2CH2 CH2OH NH NN 2 1 3 4 5 2 1 N H RR RR X 12 34 N H CH3CH3 O CH3 O O H3C O NO2 N H RR RR X 12 34 N H CH3CH3 CH3OOCCOOCH2CH2NCH2 NO2 尼尼卡卡地地平平 CH3 N H CH3CH3 O CH3 O O H3C O NO2 硝硝苯苯地地平平 N

19、 H CH3CH3 O CH3 O O H3C O NO2 硝硝苯苯地地平平 N H CH3OOC NO2 CH3 CH3 COOCH3 CHO NO2 CH3COCH2COOCH3 NH3 NHCH3 NO2 H3COOC NH2 H CH3 COOCH3 NH2NH2 CH3CH3 NO2 COOCH3H3COOC N H CH3CH3 COOCH3H3COOC NO2 -NH3 H3CO H3CO N CH3CN H3CCH3 OCH3 OCH3 ,HCl 维拉帕米维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择）具有明显立体选择 性，其性，其S异构体异构体的平滑肌松弛和降压作用比的平滑肌松弛和降压作用比 R异构体强。异构体强。 H3CO H3CO N CH3CN H3CCH3 CH