缓控释制剂的开发详解

1、林巧平 缓控释给药系统处方开发 Formulation development of oral extended- release drug delivery system 口服缓控释制剂简介 ? 缓控释制剂的概念缓控释制剂的概念 缓释：一级速率，非恒速释放。 按释药速率的差异分 控释：以零级或接近零级释放。 ? 按释药部位分：胃溶型和肠溶型。 口服缓控释制剂简介 ? 定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固 体分散体 ? 定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药； ? 定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾 病易发病的时间而释放。 ?口服缓控释制剂的释药类型口服缓控释

2、制剂的释药类型 口服缓控释制剂简介 ?口服缓控释释放曲线口服缓控释释放曲线 口服缓控释制剂简介 一、片剂 1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、 生物粘附片、多层片、结肠定位片等。 2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。 3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。 4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高 级醇或蜡增加浮力。 5.多层片：速释+缓释或复方成分。 二、胶囊剂 主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。 三、液体制剂 缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。 ?口服缓控释制剂的类型 6CPU ?缓控释辅料缓控释辅料 骨

3、架型阻滞材料 包衣阻滞材料 增稠剂 水溶性高分子材料 不溶性高分子材料 肠溶性高分子材料 溶蚀性骨架材料 亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 明胶、PVP、CMC、PVA CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS EC、 CA、Eudragit NE30D EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan 其它 增塑剂、致孔剂 口服缓控释制剂简介 口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料 ? 稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或 仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因

4、此以阿司匹林、茶碱 、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。 ? 蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖 症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。 ? 淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17m，小麦淀粉的 平均粒径为23m。 ? 微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料 相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓， 不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。 ?丸芯常用辅料 口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料 ? 成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅 酮弹性体、肠溶材料如

5、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲 纤维素酞酸酯等。 ? 增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂 溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二 丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。 ? 致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及 其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。 ? 抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。 ? 其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、 消泡剂如二甲基硅油。 ?衣膜常用辅料 口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂 ? 骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材 料混合后通过挤出-滚圆滚圆等工艺制备的颗粒或小 丸状制剂。 ? 根据颗粒组成结构

6、及释药机制的不同，可分为 骨骨 架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而 成的骨架-膜控微丸两种类型。 主要内容 1 2 3 4 基于药物结构的处方设计与开发概述基于药物结构的处方设计与开发概述 口服缓释制剂释放度研究 案例分享 总结与展望 基于药物结构的处方设计与开发概述 ? 药物结构决定：药物结构决定： ? 药理活性药理活性 ? 物理化学性质 ? 水溶性 ? 脂溶性 ? 分配性 ? 晶型 ? 化学稳定性 ? ? 药代动力学性质药代动力学性质 ? 渗透性 ? 酶稳定性 ? 血浆蛋白结合 ? 组织分布 ? 排泄 ? ? 毒理学性质毒理学性质 ? 药理药效学性质 缓释制剂处方设计开发的药物因素

7、 缓释制剂处方设计开发的药物因素 1. 溶解性与渗透性 ?热力学溶解度 ?动力学溶解度 ?亲水性/亲酯性 ?BCS分类 2. 转运机制：被动扩散与载体介导 3. 熔点 4. 固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径 5. 盐效应 ?活性物质成盐类别 ?易与水形成溶剂化物的离子成盐 ?形成晶格能不同的盐 ?形成pH值不同的盐 ?释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、pH 6. 稳定性 ?化学稳定性 ?与辅料的相互作用 ?原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基 ?辅料杂质含量与种类 ?水解：酯类、酰胺类等 ?氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等 ?生物稳定性 ?物理稳定性

8、缓释制剂处方设计开发的药物因素 ? 缓释制剂处方设计开发的药物因素 缓释制剂处方设计开发的药物因素 ? 适宜制备缓释制剂的药物适宜制备缓释制剂的药物 ? 35个已上市缓释制剂 活性成分BCS分类统计。 ? 结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较 容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂. 口服释药系统处方工艺开发流程 ? 处方前研究处方前研究 ?原料药特性的研究 物理和化学性质 生物药剂学特性 ?辅料选择：相容性试验 ? 分析方法的建立分析方法的建立 ? 辅料种类辅料种类 用量筛选 ? 工艺研究 ? 包装材料选择与包装材料选择与 相容性试验相容

9、性试验 ? 质量研究质量研究 ?质量标准研究 ?稳定性研究 ? 临床前药代、药 效及安全性评价 ? 人体试验 ?含量、有关物质、释放 度、稳定性等分析方法 研究。 ? 途径、剂型设计 主要内容 1 2 3 4 基于药物结构的处方设计与开发概述 口服缓释制剂释放度研究口服缓释制剂释放度研究 案例分享 总结与展望 口服缓释制剂释放度研究 ? 释放度研究的目的 ? 指导处方工艺开发: 核心关键 ? 评价工艺稳定性和产品稳定性 ? 控制产品质量：制定质量标准 ? 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素 1. 与药物理化性质和生物药剂学相关的因素 ? 剂量 ? 溶解性 ? pH溶解度关系 ?

10、物理化学稳定性 ? 晶型（多晶型现象） ? 润湿性 ? 溶剂化作用 ? 粒径分布 ? 药物在消化道的吸收部位 ? 生物药剂学性质 口服缓释制剂释放度研究 ?释放度研究需要考虑的因素 2. 与剂型相关的因素 ? 微丸、胶囊、片剂、混悬剂 ? 复方缓控释制剂 3. 与释药技术相关的因素 ?膜控系统 ?水溶性药物 ?渗透泵释药系统：零级释药 ?扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药 有孔或无孔薄膜包衣 ?骨架系统 ?不溶性骨架 ?溶蚀或溶胀骨架 ?混合系统 ?速释核心 +缓释包衣 ?溶蚀或溶胀核心 +缓释包衣 ?一单元或多单元系统 ?离子交换系统 ?释药速度与扩散面积、

11、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关 ?树脂+药物-+ X-树脂+X-+药物- ?树脂-药物+ X+树脂-X+药物+ 口服缓释制剂释放度研究 ? 释放度研究需要考虑的因素 4. 与释放度测定条件相关的因素：与释放度测定条件相关的因素： ?溶出装置 ?温度 ?转速 ?溶出介质 水性介质、加入表面活性剂或有机溶剂 体积（漏槽条件） 缓冲盐浓度和离子强度 介质的pH梯度 与生理相关的溶出介质 ?流体动力学 ?测定方法 口服缓释制剂释放度研究 ? 释放度研究需要考虑的因素 5. 缓释制剂释放轮廓 ?第一点：0.52h，考察药物突释； ?第二点：累计释放量约为50左右，考察释药特性及释药平稳性； ?第三

12、点：累计释放量至少达80，考察药物释放是否完全 。 ?控释制剂除上述取样点外，还应增加 2个取样时间点，此5点可用于表征体外 控释制剂药物释放度。 口服缓释制剂释放度研究 ? 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素 6. 多介质考察 ?充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释放度测定条件提供依 据。 ?仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制 剂药学等同性，减少体内不等效的风险。 7. 释药模型研究 ?通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。 ?对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。 口服缓释制剂释放度研究 ? 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考

13、虑的因素 8. 限度的确定 ?释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。 ? 一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过 20（即10），如具有充分的理由，偏 差浮动可适当放宽至 25以内；如超过25的限度，可能影响到产品的体内行为，建议 进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。 9. 法规符合性 ? FDA溶出度数据库：http:/www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm ? SFDA溶出度数据库： 药品体外溶出试验信息库 ? 指导原则 口服缓释制剂释放度研究 10. 体内外相关性体内外相关性 ? IVI

14、VC目的 ? 体外释放度预测生物利用度 ? 制定质量标准 ? 替代或豁免生物等效实验 （BCS，A水平相关） ? 临床研究阶段体内外相关性研 究，为进一步改进处方工艺、 优化体外释放度测定条件、预 测体内吸收行为提供依据。 ? 药品生产过程 (处方、工艺、 场地)变更评价 ? 开发过程的IVIVC 研究 ? 体内外相关性评价体内外相关性评价（线、点或参数相关） 体外累积释放率-时间 的释放曲线 体内吸收率-时间 的吸收曲线 相关 预测 体内血药浓度-时间 曲线 线性最小二乘法回归Release % A b s o r p t i o n % 口服缓释制剂释放度研究 口服缓释制剂释放度研究 ?

15、小结小结 ? 用于评价批间质量的一致性。 ? 指导制剂的开发。 ? 产品质量标准的制定。 ? 产品发生某些变更后如处方、工艺、生产场所及生产工艺放大后，确保 质量和疗效的一致性。 ? 用于稳定性研究。 ? 建立IVIVC，可用于体内释药行为的预测、评价药品生产过程变更 主要内容 1 2 3 4 基于药物结构的处方设计与开发概述 口服缓释制剂释放度研究 案例分享 总结与展望 案例分享 ?氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响 ?盐酸曲马多缓释片（）：骨架与膜控混合释药系统 释放度影响因素 ?美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发 ?阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发 案例1氨茶碱缓释片 氨茶碱结构

16、与性质 ? 理化性质理化性质 ? 结构式： ? 特点： ?乙二胺盐 ?溶解性好 ?水不稳定，与pH有关，易分解：析出茶碱（难溶性）、释放 乙二胺 ?温度不稳定 ?金属离子：氧化变色（黄到棕） ?治疗窗狭窄：520ug/ml ? BCS分类：BCS 案例1氨茶碱缓释片 ? 国外上市信息国外上市信息 ? 活性成分：Aminophylline ? 商品名：Phyllocontin? Continus? and Phyllocontin? Forte Continus? ? 上市规格：225mg/片 ? 国内注册信息国内注册信息 ? 1985年上市 ? 国内首个缓控释制剂 ? 规格：100mg/片 ?

17、 上市9家 案例1氨茶碱缓释片 骨架系统：处方工艺（一）骨架系统：处方工艺（一） ? Phyllocontin? 处方 ? 片芯：羟乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇 ? 包衣处方：羟丙甲纤维素、PEG 400、Opaspray M-1-3058 ? Phyllocontin? 制备工艺：压片包衣 ? 释药技术：凝胶骨架和蜡质（溶蚀型）骨架混合型 ? 释药机制：扩散释药机理 案例1氨茶碱缓释片 骨架膜控系统：处方工艺（二）骨架膜控系统：处方工艺（二） ? 制备处方与工艺制备处方与工艺 案例1氨茶碱缓释片 骨架膜控系统：处方工艺（二） ? 释放度测定条件 ? 注册标准 ? 药典标准 时

18、间（hours ）溶出介质pH转速(rpm)限度 011.250 转篮法 122.5 234.54060% 347.05070% 487.57090% 时间（hours ）溶出介质转速(rpm)限度 2稀盐酸溶液 （24 至1000） 50 转篮法 2545% 43555% 650%以上 ? 体外释放影响因素体外释放影响因素 ? 注册标准 ? 药典标准 时间（ h） 时间（ h） 骨架膜控系统：处方工艺（二） 案例1氨茶碱缓释片 332 案例1氨茶碱缓释片 亲水凝胶骨架：处方工艺（三） ? 制备处方与工艺 ? 提高规模化制备工艺适应性 ? 提高药物稳定性 ? 亲水凝胶骨架，降低工艺成本，提高产

19、品质量 ?释放度影响因素释放度影响因素 亲水凝胶骨架：处方工艺（三）亲水凝胶骨架：处方工艺（三） 案例1氨茶碱缓释片 34 案例1氨茶碱缓释片 小结 ? 不溶性骨架膜控 ? 释放度影响关键因素： ? 压片压力 ? 功能性包衣处方，包衣增重量 ? 主要问题 ? 工艺技术：规模生产适应性 ? 理化稳定性：温度（工艺温度不超过45 ）、湿度（水分含量控制） ? 货架期稳定性（ 12个月）：释放度，含量与有关物质 ? 亲水凝胶骨架 ? 释放度影响关键因素 ? HPMC用量 ? HPMC规格 ? 优势 ? 释放度影响因素少 ? 生产规模适应性强 ? 质量可控性强、稳定 ? 生产成本低 案例2盐酸曲马多缓

20、释片()（24h） ? 理化性质 结构式： pKa：9.41 logP ：1.35（pH=7） 溶解性：盐酸曲马多易溶于水和乙醇 ? BCS分类：BCS ? 药理学性质：药理学性质： ?t1/2：6h ?Tmax：23h ? 曲马多口服易吸收，首过效应，绝对生物利用度为68%左右。 ? 曲马多主要在肝脏经过葡萄苷酸化、硫酸盐化和由细胞色素P450同功酶 CYP3A4和CYP2D6N- 和O-去甲基化代谢。代谢产物 O-去甲基曲马多具有药理 活性，原药和代谢产物主要经肾脏排除体外。 ? 曲马多体内分布广，并能透过血脑和胎盘屏障，乳汁中含有少量活性成分，血 浆蛋白结合率低 H 3CO OH H C

21、H 2N CH 3 CH 3 .HCl 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） ?上市基本信息上市基本信息 ?商品名：ULTRAM ER ?上市规格：100、200、300mg ?上市公司：VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SRL ?FDA批准时间：2005/09/08 ?国内注册信息 ?上市11家，10家12小时缓释，1家24小时缓释 ?上市规格：50、100、150mg ?盐酸曲马多缓释片()SFDA批准上市时间：2002 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 处方工艺处方工艺 ? 制备路线及工艺流程 第一步：制备缓释骨架片芯第一步：制备缓释骨架片芯 第二步：制备

22、薄膜包衣片第二步：制备薄膜包衣片 过 筛混 合压 片缓释片芯 包 衣配制包衣料 产品 质量检验 ? 处方: 片芯-包衣- 原辅料名称质量标准 盐酸曲马多 羟丙基甲基纤维素 (Methocel K15M ） 预胶化淀粉预胶化淀粉 硬脂酸镁 滑石粉 WS USP-NF USP-NF Chp2000 Chp2000 原辅料名称质量标准 Eudragit RS100 PVP K30 邻苯二甲酸二丁酯(DBP) 滑石粉 二氧化钛 95% 乙醇 USP-NF USP-NF USP-NF ChP2000 ChP2000 ChP2000 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 释放度影响因素研究- HPMC规格

23、、用量 结果： K4M、K15M、 K100M三种 粘度规 格的HPMC制备的盐酸曲马多缓释片（片 芯）释放曲线无显著差异。 采用HPMCK15M作为骨架控释材料。 图图4.12 不同粘度不同粘度HPMCHPMC制备的缓释片制备的缓释片( (片芯片芯) )释释 放曲线放曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345678 时间（h） 累 积 释 放 百 分 率 （ % ） 主药：HPMCk4M 1:2 主药：HPMCk15M 1:2 主药：HPMCk100M 1:2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345678 累

24、积 释 放 百 分 率 ( % ) 时间(h) 图4.13 不同 HPMC k15m 用量的缓释片片芯释放曲线 主药:HPMCk15m =1:0.50 主药:HPMCk15m =1:1.00 主药:HPMCk15m =1:1.33 主药:HPMCk15m =1:1.67 主药:HPMCk15m =1:2.00 主药:HPMCk15m =1:2.67 结果结果： 缓释片（片芯）释药速率随HPMC 15M用量增加而降低。 ?当主药与 HPMC k15M用量比例达到1：0.5 时， HPMC具有明显的缓释效果,但释放速率仍较快； ?当主药与HPMC用量 比例超过1：1.67时，释放速率 降低趋势减缓

25、,达到临界阻滞用量。 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 释放度影响因素研究-稀释剂用量稀释剂用量 结论： 预胶化淀粉（Starch 1500）对缓释片释放行为具有明显的影响 ?在一定的比例范围内,缓释片释放度随预胶化淀粉（Starch 1500）用量增加而降低： 主药:HPMC k15M:Starch1500=1.5:1:12、 主药:HPMC k15M:Starch1500=1:1:0.51.5 主药:HPMC k15M:Starch1500=1.5:2:0.51 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 释放度影响因素研究- 压片压力、主药粒径 结果：结果： 在相同的处方、不同压片压力下压

26、制的 硬度分别为411kg范 围的盐酸曲马多 缓释片（片芯）释药速率基本相同。 根据生产实践和包衣操作对片芯硬度要 求，选择5-8kg硬度作为硬度控制范围。 图4.14 不同硬度的缓释片（片芯）释放曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345678910 时间（h） 累 积 释 放 百 分 率 （ % ） 硬度：4-5kg 硬度：6-7kg 硬度：8-9kg 硬度：10-11kg 结果： 在考察范围内的粒径大小，对缓释片 （片芯）释放速率基本无影响。可能与 HPMC用量、盐酸曲马多良好的水溶 性有关。 ? 4.15 ? ? ? ? ? ? ? o ? ?

27、 ? ? D ? ? 2 ? ? ? ? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345678910 ? ? (h) ? ? y 2 ? 2 ? ? ( % ) ? ? 60 ? ? ? ? 80 ? ? ? ? 100 ? ? 处方主药：HPMC K15M=1：2 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 释放度影响因素研究-压片工艺 ? 4.1 ? ? ? ? ? ? ? o ? ? ? ? D ? ? ? ? ? 2 ? ? ? ? ? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 012345678 ? ? (D ? ) ? ? ? y 2 ?

28、2 ? ? ( % ) a 2 ? ? ? 1 ? ? 2 ? ? ? 1 ? ? 2 过 筛混 合湿 法 制 粒 干燥 整粒 压片 包衣 配制包衣料 产品 4.2 ? ? ? ? ? ? ? o ? ? ? 2 ? ? ? ? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0123456789101112 ? ? h? ? ? ? y 2 ? 2 ? ? % ? 20000601 20000602 20000603 结果：直接压片与湿法制粒压片工艺对 缓释片药物释放无显著影响。 过 筛混 合压片包 衣 产品 配制包衣液 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 释放度影响因素

29、研究-致孔剂种类致孔剂种类 结果：结果： 在相同用量比例和相近增重量的情况下， PEG6000、PVP K30和Eudragit RL100均有 致孔形成药物释放通道，提高药物溶出的作 用。Eudragit RL100属快渗透性丙烯酸聚合 物，与慢渗透性的Eudragit RS100混合使用 可控制药物释放时间。 选择水溶性高分子聚合物PVP K30和 PEG6000作为致孔剂 ? 4.21 ? ? ? ? ? ? ? o ? ? ? ? D ? 2 ? ? ? ? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345678910 11 12 ? ? (h) ? ?

30、y 2 ? 2 ? ? ( % )? ? D ? EudragitRS100:EurdragitR L100=1:0.25( ? ? ? ? 3.06%) EudragitRS100:PEG6000 =1:0.25( ? ? ? ? 2.88%) EudragitRS100:PVPk30 =1:0.25 ? ? ? ? 3.18%? EudragitRS100( ? T ? ? ? 3 ? ? ? ? ? ? 2.31%) ? 4.22 ? ? ? ? ? ? ? o ? ? 2 ? ? ? ? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0123456789101112

31、 ? ? (h) ? ? y 2 ? 2 ? ? ( % ) EudragitRS100:PVPk30=1:0 EudragitRS100:PVPk30=1:0 .1 EudragitRS100:PVPk30=1:0 .25 EudragitRS100:PVPk30=1:0 .375 EudragitRS100:PVPk30=1:0 .50 ? ? D ? EudragitRS100:PVPk30=1:0 .20 结果： 选择Eudragit RS100:PVP K30=1:0.20.50作为缓释片 微孔薄膜包衣致孔剂用量范 围 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 释放度影响因素研究-包衣增

32、重量包衣增重量 结结 果：果： 相同包衣配方和片芯配方时，缓释片释放速率随包衣增重量的增加而降低。这与衣膜上微孔的形成有关。喷雾包衣时， 雾粒在片芯表面逐渐堆积或致孔剂溶解形成孔隙，雾粒在片芯表面堆积越多，造成有效孔径减少或有效通道曲折变长， 使药物释放速率减慢。根据缓释片释放度要求，选择包衣增重范围为37%（中控46）。 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 中试规模制备样品体外释药曲线中试规模制备样品体外释药曲线 ?4.25 y ? ? o ? ? ? ?o ? 2 ? ? ? ? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0123456789101112 ? ?

33、h ? ? ? y 2 ? 2 ? ? % ? ? o ?1 ? o ?2 ? o ?3 ? 4.24 y ? ? o ? ? ? ? D ? ? ? 2 2 ? ? ? ? 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 012345678 ? ? h? ? ? y 2 ? 2 ? ? % ? ? ? ? t ? y ? 方程类型方程式相关系数（r）备 注 零级方程Q=6.949t+7.54690.9502线性关系较差 一级方程Ln(100-Q)=4.7392-0.1646t0.9926相关性较好 Higuchi方程Q=6.9445t1/2+7.82690.9476相关性较

34、差 二次多项式Q=-0.6841t2+16.526t-16.3960.9996相关性很好 释药动力学 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 50万片生产规模制备样品及24月留样样品释药曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 024681012 释 放 量 ( % ) 时间(小时 ) 盐酸曲马多缓释片释放曲线 66040005 批 66040006 批 66040007 批 66040008 批 ?室温留样考察试验结论：在室温条件下长期留样， 1、3、6、12、18、24个月取样检测，各项指标符 合规定，表明研究样品在2年内质量稳定。 至24小时片子外形： 30分

35、钟依次为30min,1h,2h,3,4h,8h,12h,18h,20h,24h 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h） 单次、多次给药人体药代 药动学参数： AUC 0? 7622 ng/ml ； Tmax68h； Cmax350ng/ml t0.59.86 h； MRT 17.29 h ；F(%)102 体内外相关性检验： f=3.076+1.260 x ， r=0.996(p0.01) 盐酸曲马多缓释片 ()体外释放与体内吸收相关性显著 案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) ? 理化性质理化性质 ? 结构式： ? BCS分类：BCS ?溶解度：0.84 g/L at 20C ?logP ：1

36、.2 ? 药理学性质： ?t1/2：40min ?4050%血浆蛋白结合率 ?在结肠部位的吸收程度取决于口服制剂在结肠中滞留的时间长短 ?普通制剂，急性期34次/天，24片/次；维持期34次/天，12片/次 案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) ? 上市基本信息上市基本信息 ? 活性成分： mesalamine ? 商品名：Lialda ? 上市规格：1.2g/片 ? 适应症：溃疡性结肠炎 急性期 1次/天，24片/次； 维持期 1次/天，12片/次 ? 上市公司：SHIRE ? 国内注册信息国内注册信息 ? 批准临床研究 案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) ? 上市处方信息 ? 处方：羧甲

37、纤维素钠,巴西棕榈蜡，硬脂酸, 二氧化硅 (水和胶态), 羧甲淀 粉钠 (type A),滑石粉,硬脂酸镁,甲基丙烯酸共聚物copolymer types A and B, 柠檬酸三乙酯,二氧化钛，三氧化铁和聚乙二醇6000 ? 上市产品制备工艺 ? 上市片Lialda采用亲脂性基质和水溶性基质混合基质的骨架片（MMX ?专 利技术）,包衣材料主要为甲基丙烯酸共聚物 ? MMX ? 技术的特点 ? 亲水性和脂溶性材料混合的缓释载体 ? 结肠靶向 （一）骨架系统 ： MMX ? 技术 案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) ? 处方处方 ? 亲水凝胶骨架片，包衣材料为甲基丙烯酸共聚物。 ? 片芯：

38、美沙拉嗪、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁 ? 包衣处方：甲基丙烯酸共聚物、氧化铁红、二氧化钛、滑石 粉、柠檬酸三乙酯 ? 制备工艺制备工艺 ? 采用普通湿法制粒工艺制备凝胶骨架片 ? 采用高效包衣锅进行结肠靶向包衣 骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片 案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) ? 工艺流程图工艺流程图 骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片 案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向) ? 上市产品与自制产品体外释放行为对比 ? 采用“FDA homepage provides information about dissolution methods ofappr

39、oved drug products” 公布的释放度方法进行释放度测定 ? 采用紫外分光光度法测定样品的释放度 ? 结果见下图： ? 结论：体外释放行为一致结论：体外释放行为一致 骨架系统（二）：亲水凝胶骨架片 释药影响因素总结 ? 水溶性药物：释放以扩散为主。骨架水化速率，容易形 成凝胶层，则药物释放； ? 难溶性药物：释放以骨架溶蚀为主。骨架水化速率 ，但 难溶性药物阻碍凝胶骨架水化后粘连，导致骨架溶蚀加快 ，释药 。 ?亲水凝胶骨架片的释药动力学的释药动力学 释药影响因素总结 1、根据药物性质选择骨架材料：如前所述。 2、骨架材料用量：HPMC，大于片重的30%。 3、粘度：HPMC粘度

40、增加，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性药物 溶出变慢。 4、粒径：HPMC粒径减小，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性药物 溶出变慢。 5、其他辅料：稀释剂的溶解性可调节药物在HPMC中的释放速率，但只有 在用量较大(50）时，其溶解性对释药速率的影响才有意义。而且 应注意，大量不溶性稀释剂 的存在可能破坏凝胶骨架的结构，使其失 去缓释能力。 6、工艺因素：释药速度，一般湿法制粒压片粉末直接压片。 7、溶出条件：篮法or桨法，转速，介质pH值（阴离子型的黄原胶、卡波 姆、CMC-Na、海藻酸钠），离子强度（离子可与骨架材料竞争水分子 ，影响其水化速度） ?影响药物在亲水凝胶骨架片中释放的

41、因素 释药影响因素总结 主要是处方因素。 1.药物溶解性：脂溶性药物自骨架内释出的速度过缓，因而 一般只有水溶性药物适于制备此种骨架制剂。 2.骨架材料的性质：如低粘度EC中的药物释放速度较高粘度 EC快。 3.致孔剂的类型与用量：常用的致孔剂主要包括电解质类（ 如氯化钠、氯化钾等，最大加入量可达到片重的30）、 糖类（如乳糖、蔗糖、果糖或甘露醇等）和亲水性凝胶材 料（如HPMC、CMC-Na等）。 ?影响药物在影响药物在不溶性骨架片不溶性骨架片释放的因素释放的因素 案例4阿莫西林脉冲释放片 ? 理化性质理化性质 ? 分子式：C16H19N3O5S3H2O ? 分子量：419.45 ? 结构式

42、： ? BCS分类：BCS ?阿莫西林在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。 ? 药理学性质 ?阿莫西林可以耐受胃酸，相比氨苄西林更快和更完全吸收，给予 250mg阿莫西林后，12h血药浓度的峰值为5g/mL，8h后血液中仍 可以检测到阿莫西林 。 ?阿莫西林口服和肌肉注射可以达到相似的血药浓度。 ?大约20%的阿莫西林与血浆蛋白结合，半衰期为11.5h 。 ?用法用量：250mg/次，一日4次。 案例4阿莫西林脉冲释放片 ?上市基本信息上市基本信息 ?活性成分英文名：amoxicillin ?商品名：MOXATAG ?上市规格：775mg/片 ?上市公司：MiddleBrook开发，2008.1.2

43、3 FDA批准上市 ?首个、唯一的一个一日一次给药的阿莫西林制剂； 用于化脓性链球菌 扁桃体炎和/或咽炎的治疗；一天一次，775mg/次 ?采用脉冲系统专利技术制备，每片中含有3种 不同释药速率的小丸，服药后68小时内以脉冲方式 释药35次。 ?在临床前研究中发现，一些抗生素脉冲给药 不仅可杀灭更多的细菌和更好地预防耐药菌株的出 现，而且可显著降低药物剂量。 ?国内注册信息国内注册信息 ?未上市 案例4阿莫西林脉冲释放片 ? 有三种不同释药速率小丸，一种速释小丸，两种 迟释小丸。 ? 处方组成：阿莫西林、交联聚维酮、羟丙甲纤维 素、HPMCAS, 硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、 微晶纤维素、PE

44、G 400、聚氧乙烯蓖麻油、虫胶 、二氧化硅、SLS、滑石粉、柠檬酸三乙酯 ?上市处方上市处方 案例4阿莫西林脉冲释放片 ?上市产品制备工艺简略图：上市产品制备工艺简略图： 压片、外观包衣 pH敏感包衣 速释颗粒 案例4阿莫西林脉冲释放片 ?释药机理： ?多单元释药系统（包衣微丸压片） ?膜控型延迟释放微丸（采用pulse一日一次脉冲施药技术） ?三相释放 ?Pulse1：胃 ?Pulse2：小肠上段 ?Pulse3：小肠下段 Pulse 1 Pulse 2 Pulse 3 Total c 案例4阿莫西林脉冲释放片 ?释药模式选择的依据（脉冲释药的优势）释药模式选择的依据（脉冲释药的优势） ?一日一次给药，提高患者用药的顺应性。 ?降低抗生素的用药量 ?每一个微丸作为独立的释药单元，释放有效成分至整个胃肠道。 ?降低耐药性的产生 ?缩短治疗周期 案例4阿莫西林脉冲释放片 ?仿制产品对释放行为需要考虑的因素仿制产品对释放行为需要考虑的因素 ?药物因素： ?原料药粒径对释放的影响？ ?阿莫西林三水合物晶型对微丸成形和释放的影响？ ?药物的粉体学性质（如休止角、密度等）是否会对微丸成形和释 放有影响？ ?处方工艺因素： ?主药含量较大，需要考虑微丸载药量、肠溶包衣膜的完整性和衣 膜厚度的均匀性，保证药物释放的均匀性？ ?涉及包衣微丸压片，需要尽可能减小压