人类基因组计划(1)

1、.1 人类基因组计划人类基因组计划 human genome project, HGP .2 全新的合成物种全新的合成物种？ .3 人类科学史上的三大工程 人类基因组计划 曼哈顿原子弹计划 阿波罗登月计划 .4 研究背景研究背景 基因是DNA分子上具有遗传效应的片段， 或者说是遗传信息的结构与功能的单位，基因组 指的则是一个物种遗传信息的总和。如果将人体 细胞中30亿个碱基的序列全部弄清楚并印成书， 以每页3000个印刷符号计，会有100万页。就是这 样一本“天书”，蕴藏着人的生、老、病、死的 丰富信息，也是科学家们进一步探索生命奥秘的 “地图”，其价值难以估量 。 .5 .6 诺贝尔奖获得者

2、Renato Dulbecco是最早提出HGP设想的科学 家，他于1986年在Science上发表的有关肿瘤研究的文章 “Aturning poin tincancer research: secquencing the Aturning poin tincancer research: secquencing the human genomehuman genome”，第一次提出基因测序的概念。 杜尔贝科（杜尔贝科（19142012 ) Renato Dulbecco 美国病毒学家 伦敦帝国癌症研究基金实验室 .7 1986年，美国能源部(DOE)，正式提出实施测定人 类基因组全序列的计划

3、1987年初，美国能源部和国立卫生研究院为HGP 下拨了启动经费约550万美元（全年1.66亿美元） 1990 年年 10 月美国确定把当年的月美国确定把当年的 10 月月 1 日作为官日作为官 方实施方实施 HGP 的起始日期，被誉为生命科学的起始日期，被誉为生命科学“阿波阿波 罗登月计划罗登月计划”的国际人类基因组计划启动。的国际人类基因组计划启动。 1993年美国人类基因组研究中心(CHGR)修订了新 五年HGP计划 .8 研究目标研究目标 完成对人的基因组的所有碱基序列的测定，阐明 人体中全部基因的位置、结构、功能、表达、调 控方式及致病突变的全部信息。 具体内容包括： 人类基因组作图

4、及序列分析； 基因的鉴定； 基因组研究技术的建立、创新与改进； 模式生物(主要包括大肠杆菌、酵母、果蝇、 线虫、小鼠、水稻、拟南芥等)基因组的作图 和测序等 .9 .10 我国于我国于1999年加入年加入HGP，得到完成人类，得到完成人类3号染色号染色 体短臂上一个约体短臂上一个约30Mb区域的测序任务，该区域区域的测序任务，该区域 约占人类整个基因组的约占人类整个基因组的1% 各国所承担工作比例约为：各国所承担工作比例约为： 美国美国 英国英国 日本日本 法国法国 . 德国德国 . 中国中国 1% .11 Initial sequencing and analysis of the huma

5、n genome 2001.2.15 IHSC The Sequence of the Human Genome 2001.2.16 Celera Genomics 2000年年6月月26日，由美、英、日，由美、英、 日、德、法、中日、德、法、中6个国家个国家16个研个研 究组究组3000多位科学工作者组成多位科学工作者组成 的国际人类基因组测序联合体的国际人类基因组测序联合体 和塞莱拉基因组公司，同时分和塞莱拉基因组公司，同时分 别宣布完成了别宣布完成了人类基因组的草人类基因组的草 图图，并于次年发表了，并于次年发表了“工作框工作框 架图架图”。 2003年年4月月15日，美、英、德、日，美

6、、英、德、 日、法、中日、法、中6个国家共同宣布个国家共同宣布人人 类基因组序列图完成类基因组序列图完成，人类基，人类基 因组计划的所有目标全部实现，因组计划的所有目标全部实现， 提前提前2年实现了目标。年实现了目标。 国际人类基因组合作组织测定国际人类基因组合作组织测定 的碱基数为的碱基数为290Gb、覆盖率、覆盖率 为为988，数据精度高于，数据精度高于 9999。 .12 1999年12月，22号染色体测序完成； 2000年5月，21号染色体测序完成； 2001年12月，20号染色体测序完成； 2003年2月，14号染色体测序完成； 2003年6月，男性特有的Y染色体测序完成； 2003

7、年5月和7月，7号染色体测序完成； 2003年10月，6号染色体测序完成； 2004年4月，13号和19号染色体测序完成； 2004年5月，9号和10号染色体测序完成； 2004年9月，5号染色体测序完成； 2004年12月，16号染色体测序完成； 2005年3月，X染色体测序完成； 2005年4月，2号和4号染色体测序完成； 2005年9月，18号染色体测序完成； 2006年1月，8号染色体测序完成； 2006年3月，11号,12号和15号染色体测序完成； 2006年4月，17号和3号染色体测序完成； 2006年5月，1号染色体测序完成； 人类各条染色体测序完成时间人类各条染色体测序完成时间

8、 .13 2000年年6月公共领域测序计划工作框架图月公共领域测序计划工作框架图 .14 （一）遗传图谱（一）遗传图谱（genetic map） 通过计算连锁的遗传标记之间重组频率而确定它们相对距离的遗传图，一般用厘摩 （cM）来表示，遗传图谱确定了DNA标志在染色体上的相对位置与遗传距离,它显示所 知的遗传标记在染色体上的相对位置，而不是特殊的物理位置。 （二）物理图谱（二）物理图谱（physical map ） 描绘DNA上可以识别的标记的位置和相互之间的距离(以碱基对的数目为衡量单位)， 这些可以识别的标记包括限制性内切酶的酶切位点，基因等。物理图谱不考虑两个标 记共同遗传的概率等信息。

9、 HGP具体内容具体内容 .15 （三）序列图谱（三）序列图谱 人类基因组30亿碱基对的全序列图。 以遗传图谱和物理图谱为基础建立。 DNA序列分析包括了制备DNA片段、碱基分析和DNA信息翻译等过程。 （四）基因图谱（四）基因图谱（gene map） 通过测定基因的表达产物mRNA并且反追踪到DNA链上，从而得到包含 蛋白质编码序列（外显子）的片段在染色体上的位置并结合有关基因序列、 位置及表达模式等信息绘制的图谱。 .16 .17 .18 .19 基因分析的初步结果基因分析的初步结果 目前发现基因数量少得惊人 ，基因总数在2.6383万到3.9114 万个之间，不超过40,000 ，只有原

10、先预期的一半不到。 人与人之间99.99%的基因密码是相同的。 男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病 是在Y染色体上进行的。 人类基因组中大约有200多个基因是来自于插入人类祖先基因 组的细菌基因 。 人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）比无脊椎动物编 码的蛋白质组更复杂。 .20 人类元基因组计划：对人体内所用共生菌群的基因组进行人类元基因组计划：对人体内所用共生菌群的基因组进行 序列测定，并研究与人体发育和健康相关基因的功能。序列测定，并研究与人体发育和健康相关基因的功能。 国际人类基因组单体型图计划（简称国际人类基因组单体型图计划（简称HapMap计划计划2002- 2

11、005）：目标是构建人类）：目标是构建人类DNA序列中多态位点的常见模式。序列中多态位点的常见模式。 由于每个个体（除了孪生子和克隆动物）的基因组都有独特由于每个个体（除了孪生子和克隆动物）的基因组都有独特 之处，因此有必要对个体之间的差异在基因组上进行定位。之处，因此有必要对个体之间的差异在基因组上进行定位。 其完成将为研究人员确定对人类健康和疾病以及对药物和环其完成将为研究人员确定对人类健康和疾病以及对药物和环 境反应有影响的相关基因提供关键信息。境反应有影响的相关基因提供关键信息。 后基因组时代（延伸计划）后基因组时代（延伸计划） .21 人类基因组多样性研究计划人类基因组多样性研究计划

12、（Human Genome Diversity Project）：对不同人种、民族、人群的基因组进行研究和比 较。这一计划将为疾病监测、人类的进化研究和人类学研究 提供重要信息。 国际千人基因组计划：国际千人基因组计划：2008年1月，由英国桑格研究所、中 国华大基因和美国国立人类基因组研究所联合启动，拟测定 世界各地包括所有人种至少1000个人类个体的全基因组序列， 绘制迄今为止最详尽、最有医学应用价值的人类基因组遗传 多态性图谱，以期更快地锁定与疾病相关的基因变异位点， 更快地开发常见疾病的预防、诊断和治疗新策略 后基因组时代（延伸计划）后基因组时代（延伸计划） .22 .23 科学家仅用

13、了个月时间、不到万美科学家仅用了个月时间、不到万美 元在元在20072007完成了有完成了有“之父之父”之称的美之称的美 国科学家詹姆斯国科学家詹姆斯沃森的个人基因组图谱沃森的个人基因组图谱 .24 HGPHGP带来的深远影响带来的深远影响 1）推动医学和生物技术的飞跃发展 2）开拓新学科领域 3）商机和知识产权问题 4）对社会伦理的冲击 .25 1）推动医学和生物技术的飞跃发展 新药开发 药物靶基因 个性化给药 药物遗传学 儿童急性淋巴细胞白血病 6-巯基嘌呤 Right drug-right dose-right person 司法审判 DNA测试被用在罪犯管制 .26 在法庭上可用 RF

14、LP 于谋杀案取证 .27 2）推动新学科兴起 生物信息学 Bioinformatics 基因组学 Genomics 蛋白质组学 Proteomics .28 蛋白质组学内容 （1）发现新蛋白，寻找约3万多个编码基因 （2）按照氨基酸序列、空间结构把蛋白质归纳为若 干家族 （3）研究蛋白质结构与功能 （4）研究蛋白质组与细胞/个体生理状态的联系 .29 3）商机 世界级大公司正投入生物技术领域 Ciba-Geigy和Sandoz两大公司联合组成 NovartisNovartis 成为世界上最大的联合体 资产超过1000亿美元 开发新药 基因玉米 .30 知识产权问题 2000.6.26 美、英

15、、日、法、德各国官员纷纷表 示，希望全世界能共享人类基因组研究成果 但是，商业公司的参与带来了两个后果 （1 1）推动推动HGPHGP进展进展 （2 2）寻求利润寻求利润 红血球生成素（EP） Amgen公司（安进 世界500强） 1998 13.613.6亿美元 2000年 3434亿美元 .31 4）对社会伦理的冲击 随着HGP的进展，在不久的将来 技术上有可能 为每个人提供基因档为每个人提供基因档 案案 .32 优点： （1）疾病治疗 （2）生涯规划 缺点： 隐私问题和公正问题 遗传上有缺陷的人被打成新的下等公 民 .33 2002 中国杨焕明等在Science发表 了水稻全基因组框架序

16、列图 基因总数：4602255615，约为人类的2倍 ； 其中10,000个基因的功能已确定； 水稻的“垃圾”序列多位于基因外，人类 的“垃圾”序列多位于基因内； .34 杨焕明博士 .35 2002年，英、美、德等国的上百位 科学家12月5日在英国Nature 杂志上联合宣布他们成功破译了小 鼠的基因组。 .36 水稻第四号染色体测序专 家工作组组长、中科院国 家基因研究中心韩斌博士 .37 中、美、日、法等中、美、日、法等1010个国家和地区个国家和地区的科学家于 2005年8月11日在（ Nature ）杂志发表了水稻基水稻基 因组因组“精细图精细图”，覆盖率达95.3，我国对国际 水稻基因组计划的贡献率达20。共定位了 37,500个基因，还率先在动植物中完成了对着丝 粒的测序 。 .38 中国家蚕基因组