从2型糖尿病治疗指南调整看二甲双胍定位

1、从从2型糖尿病治疗指南的调整型糖尿病治疗指南的调整 看二甲双胍的定位看二甲双胍的定位 v占DM患病人数的90%-95%左右。 v定义不明确。 v胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能异常是T2DM发病基本 环节，贯穿疾病始终，为病程进展主要促动因素。 v多有家族史，遗传因素复杂，尚待深入研究。 v多成年起病，起病缓慢。 v半数以上无任何症状。 v无自发酮症倾向，诱因下可发生。 2 2型糖尿病概况型糖尿病概况 2型糖尿病自然病程 0 50 100 150 200 250 -10-5 0510152025 30 血糖血糖 (mg/dL) 相对功能相对功能 (%) 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素水平胰岛素水平 -

2、细胞衰竭细胞衰竭 *IFG = impaired fasting glucose 50 100 150 200 250 300 350 空腹血糖空腹血糖 餐后血糖餐后血糖 Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖 胰岛素分泌胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 Over diabetes 微血管并发症微血管并发症 大血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过

3、程中各种病理生理异常的演变型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生糖尿病发生 NGT Diabetic Retinopathy Leading cause of blindness in adults1,2 Diabetic Nephropathy Leading cause of end-stage renal disease3,4 Cardiovascular Disease Stroke 2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5 Diabetic Neuropathy Leading ca

4、use of non-traumatic lower extremity amputations7,8 8/10 individuals with diabetes die from CV events6 Type 2 diabetes is associated with serious complications 1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertensi

5、on in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病的流行病学资料 危害巨大危害巨大 糖尿病死亡率增加的速度是最快的。糖尿病死亡率增加的速度是最快的。 糖尿病可能是仅次于心血管疾病和癌糖尿病可能是仅次于心血管疾病和癌 症的第三位死亡原因。症的第三位死

6、亡原因。 每年有每年有300万人死于糖尿病。每万人死于糖尿病。每10秒秒 钟有钟有2人死于糖尿病。人死于糖尿病。 型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标 2型糖尿病防治的核心问题：预防和 减少的发生和发展， 降低其致残和致死率。 早期全面控制心血管危险因素。 心血管疾病预防学。 多种代谢异常控制的重要性多种代谢异常控制的重要性 微血管病变微血管病变: 高血糖是必要条件, 但不是充分条件 血压*, 血脂#, 炎症# 大血管病变大血管病变: 高血糖不是必要条件, 但可能促进因素# *: 流行病学证据流行病学证据; #: 临床试验证据临床试验证据 血糖控制血糖控制 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 并发

7、症和糖化血红蛋白 发生率 每增加1 HbA1c 10 20 30 40 50 0 所有糖尿 病相关性 终点事件 心肌梗死卒中微血管并发症 +21% +37% +12% +14% 正常人血糖的波动 Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686 300 200 100 0 血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200180024000600 时间 (小时) 餐时血糖峰值 空腹 2 型糖尿病高血糖的构成 Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686 300 200 100 0 血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 0600120018

8、0024000600 时间 (小时) 餐时血糖峰值 空腹高血糖 （肝糖输出） 正常 降糖药分类降糖药分类 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 磺酰脲类磺酰脲类 格列奈类格列奈类 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 双胍类双胍类 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛素胰岛素 Sites of Action by Therapeutic Options Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555. GLUCOSE ABSORPTION MUSCLE PANCREAS ADIPOSE TISSUE LIVER

9、 INTESTINE HYPERGLYCEMIA DECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE INCREASED GLUCOSE PRODUCTION DECREASED INSULIN SECRETION Therapy: Thiazolidinediones (Biguanides) Therapy: Insulin Sulfonylureas Metiglinides Therapy: Biguanides Thiazolidinediones Therapy: Alpha-glucosidase inhibitors OHA 增加胰岛素分泌增加胰岛素分泌 磺

10、脲类磺脲类(+-+); 格列奈类格列奈类(+-+) 减少胰岛素抵抗减少胰岛素抵抗 二甲双胍二甲双胍(+); 格列酮类格列酮类(+) 减少肝脏内源性葡萄糖输出减少肝脏内源性葡萄糖输出 二甲双胍二甲双胍(+); 格列酮类格列酮类(+) 减少肠道外源性葡萄糖的吸收速度减少肠道外源性葡萄糖的吸收速度 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 降糖药的选择: 有效性 = 水平降低= 水平升高= 无明显作用 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍TZDs* FPG/HbA1 1 血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平1,2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗3 胰岛素分泌胰岛素分泌4 有效性有效性 胰岛素胰岛素 降糖药降糖药 -糖苷酶抑制剂

11、糖苷酶抑制剂 1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA 2001; 109 (Suppl. 2):S265S287. *TZDs =噻唑烷二酮 = 单一治疗中不常见 选用安全且耐受性好的降糖药 = 治疗相关的不良事件 安全性和耐受性安全性和耐受性 低血糖的危险性低血糖的危险性1,2 体重增加

12、体重增加1,2 胃肠道副作用胃肠道副作用1 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1 水肿水肿3 降糖药降糖药 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂TZDs*胰岛素胰岛素 1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948. *TZDs =噻唑烷二酮 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍 OHA益处益处 降低血糖降低血糖, ,减少微血管病变减少微血管病变 所有所有 减少大血管病变减少大血管病变 二甲双胍二甲双胍

13、(+); (+); 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂( (); ); 格列酮类格列酮类( ();); 保护保护- -细胞功能细胞功能, ,减慢疾病发展速度减慢疾病发展速度 格列酮类格列酮类(+);(+); 二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰岛素胰岛素 二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰岛素胰岛素 二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰岛素胰岛素 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 速效胰岛素速效胰岛素 格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 速效胰岛素速效胰岛素 格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 速效胰岛素速效胰岛素 格列奈类格列

14、奈类 降糖药物改善总体血糖控制水平降糖药物改善总体血糖控制水平(HbA1c)的途径的途径 二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰岛素胰岛素 口服药物单药治疗的疗效比较口服药物单药治疗的疗效比较 Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935 Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351 Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497 Fchtenbusch M et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 200

15、0; 108: 151-163 二甲双胍 瑞格列酮 纳格列酮 阿卡波糖 罗格列酮/ 吡格列酮磺脲类 1.52.0 5978 0.50.8 921 0.51.0 2030 糖化血红蛋白 (%)* 空腹血糖 (mg/dL)* 0.81.0 3848 1.52.0 6070 下降值 * 与对照组比较的下降值与对照组比较的下降值 理性治疗：针对 2型糖尿病自然病程中 不同时期的病理生理变化特点选择用药 早期联合治疗方案 如果如果3个月后个月后 HbA1 6.5%* 饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应 用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素 如果诊断时如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时

16、应 用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素 0123456 如果诊断时如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应 用单一药物治疗用单一药物治疗 诊断后的月数诊断后的月数 6个月内达到个月内达到 HbA1 6.5% 的标准的标准* * 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） 联合治疗应选用作用机制互补的药物 Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355. Type 2 diabetes: Practical targets and treatments 1st

17、 Ed: 1996 2nd Ed: 1999 3rd Ed: 2002 4th Ed: 2005 Guidelines were developed in recognition of important differences in Asia compared to Europe and North America, together with rapid lifestyle changes and urbanisation IDFWPR指南（指南（2002）；肥胖和超重）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序 饮食饮食 运动运动 体重控制体重控制 加双胍类、格列酮类或加

18、双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 合用或加用磺脲类、合用或加用磺脲类、格列奈类格列奈类 加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素 失败失败 失败失败 失败失败 *在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗 Overweight or obese person with diabetes Where possible, define obesity using regional or national criteria IDFIDFWPRWPR指南（指南（20022002）: :非肥胖非肥胖2 2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿

19、病患者的治疗程序 饮食饮食 运动运动 体重控体重控 制制 加磺脲类加磺脲类/ /格列奈类、双胍类、格列奈类、双胍类、糖苷酶抑制剂或糖苷酶抑制剂或 (磺脲类磺脲类/格列奈类格列奈类)(双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/格列酮类格列酮类) 加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素 失败失败 失败失败 失败失败 *在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗 Non-obese person with diabetes 2型糖尿病口服降糖药药物的定位趋势型糖尿病口服降糖药药物的定位趋势 细胞细胞 保护保护 大血管大血管 保护保护 低血

20、糖低血糖 体重体重 增加增加 早期，全程用药 阶段性用药 二甲双胍 Stumvoll et al. Lancet 2005 葡萄糖合成葡萄糖合成 胰岛素胰岛素 糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解 脂肪酸脂肪酸血糖血糖 二甲双胍二甲双胍 作用部位： 作用弱 主要作用 作用弱 AMP激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲双胍的分子靶点二甲双胍的分子靶点? DG Hardie. Endocrinology 2003 葡萄糖转运体1 (GLUT1) 葡萄糖转运体4 (GLUT4) 胰岛素受体底物1 （IRS1） 磷酸烯醇丙酮酸 （PEPCK） 葡萄糖-6-磷酸酶 （G6Pase） 固醇调节元件结合

21、蛋白1 （SREBP1） -脂肪酸合酶（FAS） -乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪 酶 （HSL） 脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖 二甲双胍二甲双胍 AMPKAMPK活性活性 甘油三酯甘油三酯 二甲双胍抗高血糖效应二甲双胍抗高血糖效应 二甲双胍二甲双胍 在在500mg-3000mg500mg-3000mg的剂量范围内有效的剂量范围内有效 最小有效量：约最小有效量：约500mg 500mg 最佳控制血糖效果：最佳控制血糖效果：2000mg2000mg 对一些病例有额外益处：对一些病例有额外益处：3000mg 3000mg 体重正常和超重患者均有效体重正常和超重患者均有效 二甲双胍剂量和糖

22、尿病二甲双胍剂量和糖尿病 严重性的关系严重性的关系 Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960 高血糖基础水平的影响高血糖基础水平的影响 1000mg 2000mg 轻度糖尿病轻度糖尿病 空腹血糖空腹血糖 (mmol/L) 0 周数周数 12 160 140 120 100 (mg/dl) 1000mg 2000mg 3000mg 严重糖尿病严重糖尿病 空腹血糖空腹血糖 (mmol/L) 0 周数周数 12 220 200 180 160 (mg/dl) 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍 6 7 8 9 10 9 10 11 12 13 胰岛素基础

23、上加用二甲双胍治疗糖尿病胰岛素基础上加用二甲双胍治疗糖尿病 患者获益：患者获益： 胰岛素用量胰岛素用量 (15100%) 高血糖高血糖 (达达 30%) 脂质异常脂质异常 (10%) 体重体重 英国糖尿病前瞻性研究英国糖尿病前瞻性研究 0 6 7 8 9 246810 HbA1c (%) 随机分组后年数 正常上限 = 6.2% 传统治疗传统治疗 格列本脲格列本脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 二甲双胍二甲双胍 胰岛素胰岛素 0 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865. UKPDS: 临床结果临床结果 12%

24、16% 25% 21% P=0.029 P=0.052 P=0.0099 P=0.015 NS 心血管和全因死亡率 任一糖尿病终点事件 心肌梗死 微血管并发症 12年时视网膜病 强化策略 7.0% HbA1c 传统策略 7.9% HbA1c vs UKPDS 34:二甲双胍和终点事件二甲双胍和终点事件 (超重患者超重患者) 传统治疗(C) 强化治疗(I) 二甲双胍(M) 年数 终点事件患者百分比 UKPDS Group Lancet 1998 UKPDS 34:二甲双胍和终点事件二甲双胍和终点事件 (超重患者超重患者) UKPDS Group Lancet 1998 糖尿病相关终点事件32%0

25、.00237%NS 糖尿病相关死亡 42%0.01720%NS 全因死亡 36%0.0118%NS 心肌梗死 39%0.0121%NS 中风41%NS14%NS 微血管疾病 29%NS16%NS 二甲双胍磺脲类/胰岛素 危险变化 p值 危险变化 p值 UKPDS 34:二甲双胍和心肌梗死二甲双胍和心肌梗死 (超重患者超重患者) a UKPDS 34 1998; b Stratton 352: 854-865. 血浆胰岛素血浆胰岛素 0 2 4 6 8 10 磺脲类磺脲类 胰岛素胰岛素 饮食饮食 二甲双胍二甲双胍 糖化血红蛋白糖化血红蛋白 (HbA1C) 二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类 饮食饮食

26、 胰岛素胰岛素 6 7 8 9 0246810 随机分组后时间随机分组后时间 ( (年年) ) 中位中位 % HbA1C -50 -25 0 25 50 随机分组后时间随机分组后时间 ( ( (年年) ) 中位变化中位变化 (pmol/L) 二甲双胍对血脂的影响二甲双胍对血脂的影响 总胆固醇低密度脂蛋白 胆固醇 高密度脂蛋白 胆固醇 甘油三酯 平均变化值% P0.05 P0.05 P0.05 10 5 -5 -10 -15 -20 0 DeFronzo et al. NEJM 1995 二甲双胍对二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)

27、水平的影响水平的影响 Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care. 1993;16:621-629. 基础对照组二甲双胍 PAI-1 活性 (U/mL) 12周结果 35 30 25 20 15 10 5 0 HbA1C = 1.3% 空腹血糖= 55 mg/dL * * P0.001 与安慰剂比较. 二甲双胍治疗二甲双胍治疗: 体重组成的改变体重组成的改变 Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5). 数据为治疗6个月的平均值 体重体重(kg) 体重指数体重指数 (Kg/m2) 总脂

28、肪总脂肪 (L) 总皮下脂肪总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪 (L) 内脏脂肪内脏脂肪 (L) 瘦体重瘦体重 与基础比较与基础比较 的改变值的改变值 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6 0 % 下降值下降值 4% 4% 9% 7% 11% 15% 无变化无变化 P 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS 大于1000mg/天时胃肠道副作用 无剂量依赖性关系 二甲双胍剂量二甲双胍剂量 (mg/day) % 患者患者 频率频率 停药停药 Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7 二甲

29、双胍安全性与非降糖药比较二甲双胍安全性与非降糖药比较 药物药物 二甲双胍二甲双胍-乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 青霉素青霉素- 过敏反应过敏反应 口服避孕药口服避孕药 - 血栓形成血栓形成 氯霉素氯霉素-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 异烟肼异烟肼- 致死性肝炎致死性肝炎 死亡危险死亡危险 每每 1000 人年人年 0.015 0.02 0.01 - 0.03 0.025 0.45 - 0.9 二甲双胍禁忌症二甲双胍禁忌症 肾功能不全肾功能不全 严重肝病严重肝病 使用静脉造影剂使用静脉造影剂 外科大手术外科大手术 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 急性心肌梗死急性心肌梗死 乳酸性酸中毒病史乳酸性酸中毒病

30、史 酗酒病史酗酒病史 二甲双胍二甲双胍 不良反应发生率不良反应发生率 作者作者/时期时期患者数目患者数目国家国家全部禁全部禁 忌症和忌症和 风险的风险的 频率频率(%) 肾功能肾功能 损害频损害频 率率(%) 肝脏疾肝脏疾 病频率病频率 (%) 心衰频心衰频 率率(%) CHD频频 率包括率包括 心肌梗心肌梗 死死(%) 乳酸酸乳酸酸 中毒病中毒病 例数例数 Sulkin et al. 103个个 月月 89英格兰南英格兰南 安普敦安普敦 54222220 Holstein et al. 113.5 年年 308德国利帕德国利帕 74191.32.5510 Emslie- Smith et a

31、l.123年年 1847苏格兰泰苏格兰泰 赛德区赛德区 24.54.82.825.23.51 Horlen et al. 139个个 月月 100美国北卡美国北卡 罗莱纳州罗莱纳州 225未指出未指出14未指出未指出0 Calabrese et al. 146 个月个月 204美国匹兹美国匹兹 堡堡 6212未指出未指出未指出未指出未指出未指出0 Kennedy and Herman36 4838美国美国未指出未指出4.5未指出未指出未指出未指出未指出未指出未指出未指出 Rakovac et al 375年年 4401奥地利奥地利18.93.1未指出未指出13.6未指出未指出未指出未指出 Ho

32、lstein and Stumvoll, Diabetologia 2005 “我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁禁 忌症忌症” 的糖尿病患者而言，使用的糖尿病患者而言，使用二甲双胍二甲双胍的益处远远大于潜在的危险性。的益处远远大于潜在的危险性。”。 糖尿病预防项目糖尿病预防项目(DPP) 糖尿病累计发病率糖尿病累计发病率 (%) 研究年份研究年份 相对危险性相对危险性 58% 安慰剂安慰剂 二甲双胍二甲双胍 生活方式生活方式 40 30 20 10 0 00.51.01.52.02.53.03.54.0 相对危

33、险性相对危险性 31% N Engl J Med 2002; 346: 393-403 不同治疗不同治疗3年疗效比较年疗效比较 Yang Wenying et al. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17: 131-136 对照组对照组 饮食饮食 + 运动运动 阿卡波糖阿卡波糖 50mg tid 二甲双胍二甲双胍 250mg tid 糖耐量正常、异常、糖尿病采用糖耐量正常、异常、糖尿病采用1985 WHO诊断标准（诊断标准（ 75g OGGT） 病例数病例数 85 60 88 88 糖耐量糖耐量 正常正常 % 27.7 28.1 71.1 44,4 糖耐量糖耐量 异

34、常异常 % 37.4 47.4 22.9 43.2 糖尿病糖尿病 % 34.9 24.6 6.0 12.4 年糖尿病年糖尿病 发生率发生率 11.6 8.2 2 4.1 剔除剔除 2 3 5 7 二甲双胍二甲双胍 有效的抗糖尿病药物有效的抗糖尿病药物 与降低血糖无关的额外益处与降低血糖无关的额外益处 降低心血管病的发病率和死亡率降低心血管病的发病率和死亡率 安全性和耐受性好安全性和耐受性好 主要禁忌症主要禁忌症: : 肾功能不全肾功能不全 降低血糖的主要作用部位：肝脏降低血糖的主要作用部位：肝脏 分子靶标分子靶标: AMP: AMP激活的蛋白激酶（激活的蛋白激酶（AMPK AMPK ） 有效预

35、防糖尿病有效预防糖尿病 山姆士山姆士 盐酸二甲双胍缓释胶囊盐酸二甲双胍缓释胶囊 倡导降糖人性化倡导降糖人性化 造就药物与剂型的完美结合造就药物与剂型的完美结合 制备盐酸二甲双胍缓释胶囊的原因制备盐酸二甲双胍缓释胶囊的原因 提高患者顺应性提高患者顺应性 保证血药浓度符合本品治疗学要求保证血药浓度符合本品治疗学要求 提高生物利用度，保证吸收均一与稳定性提高生物利用度，保证吸收均一与稳定性 降低本品消化道不良反应降低本品消化道不良反应 剂量剂量生物效应生物效应 剂量+剂型因素=生物效应 口服制剂生物效应上四大要求口服制剂生物效应上四大要求 在同等剂量下应达到四最 最大疗效：高效、速效 最低不良反应：

36、副反应轻，毒性低 最长作用时间：长效 最高依从性：保证治疗顺利进行 口服药物制剂发展历程口服药物制剂发展历程 第一代：常规制剂 第二代：一般长效制剂或肠溶制剂 第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送系统 第四代：靶向药物制剂 为什麽制成缓释或控释制剂？ 多次重复给药的问题 短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度 血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗 效？ 长期每日频繁给药, 顺应性差，对慢性病疗效有不良影响 缓释制剂的药时曲线 非缓释制剂非缓释制剂 时间 (小时) 血药浓度 缓释制剂缓释制剂 0 24 68 10 12 14 16 18 20 22 24 毒作用 阈值 治疗作

37、用阈值 山姆士的制剂特点山姆士的制剂特点 由多元缓释单元组成由多元缓释单元组成,在胃内崩解释放多元缓释微丸在胃内崩解释放多元缓释微丸 增加与胃肠道表面的接触面积增加与胃肠道表面的接触面积,生物利用度更高生物利用度更高 相同剂量多元化微丸降低了局部药物浓度相同剂量多元化微丸降低了局部药物浓度,减轻对胃的刺激减轻对胃的刺激,副副 作用更小作用更小 微丸密度小于胃液密度微丸密度小于胃液密度,在胃中保持漂浮状态在胃中保持漂浮状态,不致在胃排空时不致在胃排空时 与胃内食物一同被排出与胃内食物一同被排出.口服定位给药效果好口服定位给药效果好,吸收更完全吸收更完全 盐酸二甲双胍口服吸收特点（一）盐酸二甲双胍

38、口服吸收特点（一） 常规速释制剂常规速释制剂 生物利用度仅为生物利用度仅为50-60%，Tmax1-3小时，且剂量增加吸收减少，小时，且剂量增加吸收减少， 剂量与血浓无线性关系，临床难以掌握剂量与效应剂量与血浓无线性关系，临床难以掌握剂量与效应 进食降低吸收量与推迟达峰时间，血清峰浓度降低进食降低吸收量与推迟达峰时间，血清峰浓度降低40%，必须空腹，必须空腹 服用服用 峰浓变化较大峰浓变化较大 肾功正常肾功正常II型糖尿病者与肾功异常可相差型糖尿病者与肾功异常可相差1倍，前者倍，前者2ug/ml，后者，后者 可达可达4ug/ml 以以850mg/次，次，3次次/日，与食物同服连续给药日，与食物同服连续给药5天血药浓度变化大，天血药浓度变化大， 首剂后首剂后0.212ug/ml，第，