前药设计的主要思想[行业知识]

1、前药(Prodrug)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物”。前药目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化等。随着科技的不断发展，前药设计在新药研究中越来越受到人们的重视，它在现有药物的基础上进行结构修饰，相对风险性较小，投资少，见效快，非常适合我国药品研发的实际。1 改善药代动力学性质1.1抗肿瘤药物依托泊苷 其水溶性磷酸酯前药在体内经内源性磷酸酶作用转化为原药，生物利用度可由原药的0.04提高到50。1.2安瑞那韦的磷酸酯前药夫沙那韦，该药具有高水溶性和固态稳定性。将该前药制成钙盐片剂溶解度显著提高(10

2、0 mgmL)，口服后,提高了生物利用度，降低用药量，减轻了患者的用药负担。1.3蛋白酶抑制剂如沙奎那韦，印地那韦，分别制成前药。在体内通过细胞内酶的水解作用在细胞内释放出原药，从而提高了蛋白酶抑制剂对血脑屏障的渗透率和生物利用度。2改善溶解性2.1考布他汀的甘氨酸氨基甲酸酯前药，溶解度提高到50mgmL。2.2左旋多巴的乙酯的水溶性得到很大提高，临床实验表明口服左旋多巴乙酯的溶液起效快。2.3喜树碱的水溶性前药伊立替康。伊立替康本身没有抗癌活性，主要在肝脏经酯键断裂代谢成7一乙基一10一羟基喜树碱而起作用，具有水溶性好，抗癌谱广等特点。3消除不适宜的制剂性质3.1药物不适宜的制剂性质常常影响

3、患者的口服用药。将克林霉素制成克林霉素磷酸酯(clindamycin phosphate)，可增加其水溶性，通过静脉注射或肌内注射途径给药。在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素，避免了口服用药引起的味道不适和胃肠道反应。3.2甘油酯前药有利于减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激4延长药物作用时间4.1前药也能用来延长药物作用时间，例如，氟奋乃静的癸酸酯前药注射24h一72h后开始起作用，可持续作用l一8周，平均作用时间34周。4.2平喘药叔丁基去甲肾上腺素前体药物双甲苯喘啶口服后，主要贮存于肺部并缓慢水解为母体药物，作用持久，平喘强度为异丙肾上腺素的2倍，对心率、血压的影响仅为其113。5降低

4、药物的毒副作用5.1非甾体抗炎药布洛芬前药的抗炎活性最好且优于布洛芬。5.2降压药ACE酶抑制剂琉甲丙脯酸(卡托普利)，设计得前药阿拉普利，其副作用基本消失，而降压作用10倍于卡托普利，成为一长效抗高血压药物。5.3常用抗癌药氟尿嘧啶，做成前药呋氟尿嘧啶后，可口服给药，tl2达5小时，毒性仅为原药的1417。6提高作用部位的特异性6.1 氟尿嘧啶前药中，卡培他滨极易溶于水，吸收入肠后由胸苷磷酸化酶转化为活性药物氟尿嘧啶，使全身毒性降低。对于直肠癌患者来说，服用前药，活性原药在癌组织与血浆中的含量比为214，在正常组织与血浆中的含量比为889。6.2酶类前药是利用组织中特异的或高表达的酶来活化前药实现靶向的一类前药。7高分子作为药物载体7.1 与传统小分子载体前药相比，高分子载体前药是指将小分子药物与高分子载体共价连接，使共价键在体液水解、酶解等作用下逐步断裂，释放出具有治疗作用的原药，从而改变药物原有的药代动力学特征。7.2高分子聚合物聚乙二醇在负载抗癌有机小分子药物方面也有所研究。紫杉醇前药提高紫杉醇水溶性。8其他从前药概念产生到现在的前药临床试验已有近50