鲁继荣－－新抗生素的应用

1、抗菌药物的合理应用,吉林大学第一医院 鲁继荣,细菌耐药已成为一个全球性的问题，越来越多的细菌出现耐药，其耐药水平也越来越高 肺炎链球菌的耐药几乎使治疗此菌引起的呼吸道和中枢神经感染的第一线药物疗效尽失。由于多重耐药的发生，往往对付耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗生素几乎只有万古霉素一种有效,我国细菌耐药趋势,我国金黄色葡萄球菌耐药变迁图,我国细菌耐药趋势,我国大肠埃希菌耐药变迁图,革兰阴性杆菌排在首位,在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高 前5位为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、 阴沟肠杆菌 耐药率由高至低依次为阴沟肠杆菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃

2、希菌 致病性较强，常成为直接致死原因,抗菌药物使用率,卫生部50%，WHO 30% 实际使用率： 三级医院：70% 二级医院：80% 一级医院：90% 英国：22% 美国：20%,国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40死于抗生素滥用,一、抗菌药物合理应用遵循的管理原则,（一）抗菌药物的分级管理,抗菌药物的分级管理,非限制使用: 疗效确切； 使用安全，不良反应较少； 对细菌耐药性影响较小； 价格相对较低； 医师可根据病情需要处方,抗菌药物的分级管理,限制类抗菌药 较易引起耐药菌产生 价格较贵 有某种安全性原因 临床应用时可采取不同的限制措施 主治医师以上职称同意并签名,抗菌药物的分级管理

3、,特殊使用类抗菌药 新上市药 不良反应明显，不宜随意使用 临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药导致严重后果的抗菌药物 其疗效或安全性任何一方面的临床资料较少 药品价格昂贵 应有严格临床用药指征或确凿证据,经抗感染有关专家会诊同意,处方需高级职称医师签名,（二）抗菌药物合理应用的基本原则,尽早确立感染性疾病的病原学诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者,抗菌药物的临床应用基本原则,二、常用

4、抗菌药物的抗菌谱及特点,常用抗菌药物的特点-青霉素类,PG： 对 G+ 活性强，对酶不稳定 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。 广谱青霉素：（羟）氨苄西林、对G-杆菌活性， 对酶不稳定。 抗假单孢菌青酶素：哌拉西林，替卡西林。对绿脓杆菌及其它G+杆菌活性 ，不耐酶。,第一代 头孢唑林；头孢拉定； 头孢羟氨苄,对革兰氏阳性球菌活性最强，对需氧革兰阴性杆菌如大肠杆菌，肺炎杆菌和奇异变形杆菌有一定作用 肠球菌耐药,第二代头孢呋辛组 头霉素组,头孢呋辛、头孢尼西、头孢克 洛、卡巴噻吩、头孢呋辛酯、 头孢丙烯 对革兰阳性球菌的作用与一代头孢菌素相仿，对大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌的

5、活性更强 对产b内酰胺酶的流感杆菌、卡他莫拉菌及低度耐药的肺炎球菌(MIC2g/ml)具有抗菌作用,头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦 对革兰阳性厌氧菌的作用不如第一代头孢菌素，对脆弱类杆菌活性强 抗菌谱 = 二代头孢 抗厌氧菌 对大多数超广b 内酰胺酶稳定,第三代,头孢噻肟；头孢唑肟；头孢曲松；头孢克肟；头孢布烯；拉氧头孢； 对革兰阳性球菌的作用不如一代头孢菌素 对大肠杆菌、克雷白杆菌和变形杆菌的活性最强 对沙雷菌属、肠杆菌、不动杆菌和假单胞菌属的作用不稳定 对厌氧菌有一定作用，其中头孢克肟最强,头孢他啶；头孢哌酮 对需氧革兰阳性球菌的作用不如一代头孢菌素 对需氧革兰阴性杆菌的作用与其他三代头孢菌

6、素相似 对假单胞菌活性最强,对需氧革兰阴性杆菌活性增强,对假单胞菌作用增强,第四代头孢菌素的特征:,抗菌谱更广（与第三代头孢比较） 对G+球菌（葡萄球菌，链球菌，耐青霉素肺炎链球菌）杀菌活性增强 对ESBL G - 杆菌作用增强（大肠杆菌、克雷伯氏菌） 对绿脓杆菌作用类似头孢他定,单环内酰胺类： 氨曲南、卡芦莫南： 对G需氧菌作用强：大肠杆、克雷伯、沙雷、 奇异变形杆、绿脓及其它假单胞菌属 对需氧G菌和厌氧菌无抗菌活性 体内分布广：脓液、心包液、胸水、胆汁、肺、肾 耐一般的b内酰胺酶，但可被ESBL水解 免疫原性弱，交叉过敏少，费用低,碳青霉烯类,广谱：对多数G-杆菌活性强；对b内酰胺酶高度稳

7、定 用于多重耐药但对本类药物敏感的需氧G杆菌所致严重感染；严重需氧菌和厌氧菌的混合感染；病因未查明的感染；免疫缺陷者感染的经验治疗 对厌氧菌有效； 对G+球菌有效 耐药：肠球菌、嗜麦芽假单胞、洋葱假单胞、MRSA及部分假单孢菌无效,喹诺酮类,四代：为超广谱，抗金葡、链球菌环丙沙星16-32倍 莫西沙星 ： 对肺炎链司帕 28倍；但莫西对绿脓是 环丙1/4 ；各组链球菌、粪肠球菌、幽门杆、结肠弯曲菌、支原体、 衣原体、分支杆菌、厌氧、嗜麦芽 加替沙星 gatifloxacin 对肠杆科环丙，对MSSA，粪肠球、厌氧好,氨基糖苷类静止期杀菌药,（1）链霉素、卡那霉素、核糖霉素： 对结核分枝杆菌有强

8、大作用 （2）庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星: 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者。,大环内酯类,抗菌谱：G+球菌、军团菌、支原体、衣原体、包特菌属、短棒菌属、厌氧菌。 新大环内酯类的特点： 吸收好，半衰期，细胞内浓度，抗菌谱增大，耐受性。 常用：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。,磺胺和 TMP,广谱、易耐药、过敏率高、有肾毒性 用于呼吸系统、泌尿系统感染 特别应用指征：卡氏肺囊虫、奴卡菌属、李斯特杆菌,利福霉素类,抗菌谱：G+球菌，结核菌等 常用药：利福平，利福定，利福喷丁 易耐药：宜联合用药 适应

9、证：结核、非典型分枝杆菌、MRSA。,糖肽类（万古霉素、璧霉素）,抗菌谱：G+球菌 适应症：MRSA /MRSE，伪膜性肠炎 不良反应：过敏、耳肾毒性、静脉炎、红人 综合征等。,氯霉素,广谱：对G-杆菌活性较强，对厌氧菌有一定的作用。 指征：颅脑感染、恙虫病、伤寒、眼科。 不良反应：骨髓抑制、再障、灰婴综合征、肝损害、神经炎、胃肠症状。,三、临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择,大肠埃希菌,头孢吡肟,亚安培南,头孢噻肟,哌拉西林 他唑巴坦,头孢他啶,吉大一院抗生素对大肠埃希菌ESBL（-）的敏感率（S，n=58）,阿米卡星,舒巴坦 头孢哌酮,美罗培南,头孢吡肟,亚安培南,头孢噻肟,哌拉西林

10、 他唑巴坦,头孢他啶,吉大一院抗生素对大肠埃希菌ESBL（+）的敏感率（S，n=76）,阿米卡星,舒巴坦 头孢哌酮,美罗培南,氨曲南,阿莫西林 克拉维酸,头孢吡肟,亚安培南,头孢噻肟,哌拉西林 他唑巴坦,头孢他啶,05年我院临床分离大肠埃希菌的总耐药率（R，n=285）,阿米卡星,舒巴坦 头孢哌酮,美罗培南,肺炎克雷伯菌,吉大一院常用抗生素对肺炎克雷伯菌ESBL（-） 的敏感率（S，n=46）,亚安培南,美罗培南,头孢哌酮 舒巴坦,头孢吡肟,哌拉西林 他唑巴坦,头孢他定,吉大一院常用抗生素对肺炎克雷伯菌ESBL（+） 的敏感率（S，n=63）,亚安培南,美罗培南,头孢哌酮 舒巴坦,头孢吡肟,哌

11、拉西林 他唑巴坦,头孢他定,常用抗生素对肺炎克雷伯菌总的耐药率 （R，n=230）,不动杆菌医院感染的药物选择,左氧氟沙星,头孢吡肟,亚安培南,哌拉西林 他唑巴坦,头孢他啶,吉大一院常用抗生素对分离不动杆菌属的敏感率（S,n=60）,阿米卡星,舒巴坦 头孢哌酮,美罗培南,左氧氟沙星,阿莫西林 克拉维酸,头孢吡肟,亚安培南,哌拉西林 他唑巴坦,头孢他啶,我院2005年常用抗生素对分离不动杆菌属的耐药率（R,n=88）,阿米卡星,舒巴坦 头孢哌酮,美罗培南,四环素,嗜麦芽窄食单胞菌,头孢他啶,亚胺培南,吉大一院常用抗生素对分离的嗜麦芽单胞菌的敏感率（S,n=10）,左氧氟沙星,美罗培南,阿米卡星,

12、头孢吡肟,头孢他啶,哌拉西林 他唑巴坦,亚胺培南,环丙沙星,我院2005年常用抗生素对分离的嗜麦芽单胞菌的耐药率（R,n=54）,氯霉素,舒巴坦 头孢哌酮,左氧氟沙星,美罗培南,MRSA,复方新诺明,头孢吡肟,左氧氟沙星,哌拉西林 他唑巴坦,头孢西丁,头孢唑啉,吉大一院常用抗生素对分离的MSSA的敏感率（S,n=15）,万古霉素,替考拉宁,利福平,头孢噻肟,复方新诺明,头孢吡肟,左氧氟沙星,哌拉西林 他唑巴坦,头孢西丁,头孢唑啉,吉大一院常用抗生素对分离的MRSA的敏感率（S,n=41）,万古霉素,替考拉宁,利福平,头孢噻肟,MRSA感染的治疗对策,万古霉素，替考拉宁 利奈唑胺,PK/PD优化

13、抗生素抗感染治疗,评价抗菌药物治疗作用的主要参数,PD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效学:研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。即研究药物对致病菌的作用 PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理过程,根据抗菌药物PK，PD特点 抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial ag

14、ents,浓度依赖性抗菌药物,即其杀菌效能随浓度增加而提高 代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素），喹诺酮类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑等 评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC,时间依赖性抗菌药物,即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高 代表药物： -内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TimeMIC,PK/PD从理论到临床,PK/PD导向的抗菌药物应用 提高临床有效性,3“D”原则,A. 增加给药剂

15、量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,时间（小时）,通过增加每次给药量可增加%TMIC 效果费用比-不是首先推荐的方法 -内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高 但%TMIC增加有限,MIC,B. 增加每天给药次数,以PK/PD理论为指导的美平的最佳给药方案，即以获得较大Time above MIC比值为目标，推荐分3次进行给药,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,100.0 10.0 1.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,C. 延长点滴时间或持续给药,浓度,Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8):